王　瓊　王怡茹　齊曉鳳　梁倩倩

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海，200032； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)脊柱病研究所，上海，200032； 3 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華臨床醫(yī)學(xué)院)

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隨機(jī)對(duì)照研究中的中藥湯劑的安慰劑

王瓊1,2,3王怡茹1,2齊曉鳳1,2梁倩倩1,2

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海，200032； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)脊柱病研究所，上海，200032； 3 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華臨床醫(yī)學(xué)院)

安慰劑的恰當(dāng)使用是臨床隨機(jī)對(duì)照研究中的重要環(huán)節(jié)之一。由于中藥湯劑具有特殊的氣味、色澤和口感，在其安慰劑的制作上存在極大的困難。本文從安慰劑重要性、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中使用狀況出發(fā)，從安慰劑制備、安全性、合格性檢測(cè)及倫理性四個(gè)方面進(jìn)行論述，以期為醫(yī)學(xué)研究人員在臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中合理選擇中藥湯劑安慰劑提供理論依據(jù)。

中藥湯劑；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；安慰劑

相傳明代名醫(yī)傅青主曾讓患者丈夫?qū)⑹^煮軟當(dāng)做藥引子來(lái)治療妻子的疾病，石頭沒(méi)有煮軟，但妻子卻被丈夫誠(chéng)心所感動(dòng)進(jìn)而病愈的故事。在這里起治療作用的是患者強(qiáng)大的心理暗示，或許這是中醫(yī)藥歷史上安慰劑使用的最原始理念。其實(shí)中醫(yī)藥歷史上并不存在所謂安慰劑概念，古代醫(yī)家一般將療效歸功于藥物本身的治療效果。

目前臨床試驗(yàn)中，循證醫(yī)學(xué)占主導(dǎo)地位，中醫(yī)藥若想得到更廣泛的認(rèn)可，必須遵從循證醫(yī)學(xué)的基本原則：隨機(jī)、對(duì)照、雙盲及重復(fù)[1-3]。在這四大基本原則中，雙盲實(shí)施的重要環(huán)節(jié)之一是安慰劑制備和使用[4]。安慰劑的英文單詞為Placebo，來(lái)自拉丁文Placere，翻譯為“To Please”，意為“會(huì)令我喜悅”。臨床研究中，安慰劑通常指各種無(wú)活性制劑，用來(lái)緩解患者病情或滿(mǎn)足患者的治療要求[5]，于是在醫(yī)療實(shí)踐中便產(chǎn)生了安慰劑效應(yīng)(Placebo Effect)。通常所講的安慰劑效應(yīng)指的是安慰劑的正面效應(yīng)即治療效應(yīng)，其產(chǎn)生可能來(lái)自患者對(duì)結(jié)果樂(lè)觀的期望或疾病的自身規(guī)律(有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)的自身規(guī)律)。不過(guò)研究還表明，安慰劑不僅具有一定的治療作用，還具有一定的不良反應(yīng)，即反安慰劑效應(yīng)(Nocebo Effect)[6]。反安慰劑效應(yīng)(Nocebo)指安慰劑所產(chǎn)生的負(fù)面效應(yīng)，包括嗜睡、頭昏、乏力、惡心及蕁麻疹等，其機(jī)制可能為患者對(duì)結(jié)果的錯(cuò)誤期望進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生的一些自發(fā)性變化[7-8]。因此，在臨床醫(yī)學(xué)研究中，如何采用恰當(dāng)?shù)姆绞絹?lái)排除藥物的安慰劑效應(yīng)及反安慰劑效應(yīng)，對(duì)我們認(rèn)識(shí)所要研究的藥物本身對(duì)機(jī)體的治療效應(yīng)及不良反應(yīng)具有重要意義[9]。

1　中藥湯劑隨機(jī)對(duì)照研究中為什么要使用安慰劑

早在1970年，F(xiàn)DA就認(rèn)同了再評(píng)價(jià)新藥療效時(shí)的安慰劑對(duì)照研究。在中醫(yī)藥II、III臨床試驗(yàn)中，通常需要采用安慰劑做對(duì)照。這是因?yàn)榘参縿┚哂幸欢ǖ摹爸委熥饔谩?，研究表明，大約35%的患者可以從安慰劑治療中獲益，尤其是能緩解生理性及心理性疾病帶來(lái)的疼痛感，反安慰劑的發(fā)生率與安慰劑效應(yīng)相近[10-11]。在臨床隨機(jī)對(duì)照研究中安慰劑使用具有非常重要意義，主要表現(xiàn)在如下3個(gè)方面。

1.1可得到試驗(yàn)藥物實(shí)際治療作用與不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)中干擾因素較多，研究者通常希望得到試驗(yàn)藥物單純的治療作用。普遍認(rèn)為，臨床試驗(yàn)中干預(yù)組實(shí)際治療作用等于單純藥物治療作用與安慰劑效應(yīng)之和。同理，藥物不良反應(yīng)也等于藥物實(shí)際不良反應(yīng)與反安慰劑效應(yīng)之和[12]。因此，若要排除安慰效應(yīng)或反安慰劑效應(yīng)，應(yīng)該在對(duì)照組中設(shè)置安慰劑，用以抵消安慰劑正、負(fù)面效應(yīng)[13]。

安慰劑對(duì)照具有更好內(nèi)在有效性及檢驗(yàn)靈敏性(是區(qū)別試驗(yàn)有效還是無(wú)效的能力)[20]，在中藥新藥臨床試驗(yàn)方法選擇上常常采用3組研究方法(Three-arm-study)，即陽(yáng)性藥、安慰劑和受試藥物3組，此種研究設(shè)計(jì)在鎮(zhèn)痛、抗抑郁等易于心里暗示影響的疾病中具有明顯優(yōu)越性[21]。

1.2安慰劑是盲法實(shí)施的關(guān)鍵環(huán)節(jié)安慰劑使用是盲法(Blinding)能夠成功實(shí)施的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。盲法主要目的是減少受試者和研究者在評(píng)估某種干預(yù)作用效果時(shí)產(chǎn)生的偏倚。一般而言，雙盲(研究者及受試對(duì)象均不知曉分組情況)由于排除了來(lái)自研究者及受試者的主觀偏倚，這樣的結(jié)果較單盲更接近事實(shí)的真相。但雙盲法實(shí)施比較復(fù)雜，若非經(jīng)過(guò)周密的設(shè)計(jì)，在實(shí)施過(guò)程中極易破盲，因此，安慰劑應(yīng)該從包裝、外觀、氣味甚至口感上應(yīng)完全與試驗(yàn)藥物相同，這樣試驗(yàn)者及受試者在試驗(yàn)過(guò)程中采用簡(jiǎn)單的視覺(jué)、觸覺(jué)和味覺(jué)不易簡(jiǎn)單區(qū)分試驗(yàn)藥品與安慰劑。此外，試驗(yàn)結(jié)束后，還應(yīng)該進(jìn)行一定的檢驗(yàn)，以確認(rèn)盲法是否得到有效實(shí)施[14]。

1.3中藥湯劑安慰劑制備勢(shì)在必行中藥傳統(tǒng)劑型為湯劑，目前中藥臨床應(yīng)用也普遍以湯劑為主[16]。但中藥湯劑具有特殊的顏色、氣味和口感，給安慰劑制作帶來(lái)了極大的困難[17]。此外，即使同一批次藥物由于煎煮過(guò)程中的浸泡、加水量及火候的不同而可呈現(xiàn)出不同的顏色和口感[18]。2004年，美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)在新藥研究中指出：隨機(jī)、雙盲、安慰劑研究得到臨床證據(jù)等級(jí)是最高的，若無(wú)及其充分的理由，植物藥研究中應(yīng)該使用安慰劑[15]。因此，中藥尤其新藥研發(fā)中使用安慰劑進(jìn)行臨床療效及不良反應(yīng)觀察不僅是一個(gè)規(guī)范的臨床隨機(jī)對(duì)照的要求，也是中醫(yī)藥向世界證明其科學(xué)內(nèi)涵的有效途徑之一[19]。

2　中藥湯劑隨機(jī)對(duì)照研究中安慰劑的使用狀況

筆者通過(guò)SinoMed檢索平臺(tái)采用“中草藥”及“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”的主題詞及自用詞“中藥湯劑”“湯”“中藥”“草藥”“隨機(jī)對(duì)照研究”等自由詞對(duì)《中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)》《中國(guó)醫(yī)學(xué)科普文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)》及《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博碩士學(xué)位論文庫(kù)》進(jìn)行檢索(檢索時(shí)間為2015年5月10日)，共獲得6796篇文獻(xiàn)，加入“安慰劑”作為主體詞語(yǔ)進(jìn)行二次檢索后共獲得文獻(xiàn)46篇，其中包括10篇綜述類(lèi)研究。此結(jié)果與付娟娟等研究相一致[22]，即中藥安慰劑臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)使用比例較低[28]。

綜上，中藥湯劑安慰劑使用遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到理想狀態(tài)，在今后研究中，要加大中藥湯劑安慰劑制備的投入力度以及形成專(zhuān)門(mén)針對(duì)中藥湯劑安慰劑制備、檢驗(yàn)及認(rèn)證的標(biāo)準(zhǔn)流程。

3　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中理想的中藥湯劑安慰劑特征

理想的安慰劑為不含有任何活性成分，同時(shí)與受試藥物在包裝、標(biāo)簽上完全相同，在制劑外觀上完全一致，即在滿(mǎn)足對(duì)受試者無(wú)健康危險(xiǎn)的同時(shí)，外觀、氣味、口感與受試湯藥接近，受試者及研究人員無(wú)法從外觀和氣味上辨別是受試藥物還是安慰劑。此外，受試藥物與安慰劑應(yīng)具備較易區(qū)分的化學(xué)特性，經(jīng)過(guò)化學(xué)成分檢測(cè)包括理化鑒別、光譜檢測(cè)或色譜檢測(cè)等能準(zhǔn)確區(qū)分安慰劑及受試藥物[23-27]。

4　安慰劑制備

4.1安慰劑原料選擇中藥湯藥安慰劑選擇以不對(duì)該臨床試驗(yàn)所治療起藥理活性的物質(zhì)。目前中藥湯劑安慰劑通常采用輔料、香精和色素相結(jié)合的方式進(jìn)行制備。其中，輔料常采用淀粉、乳糖及糊精等[29]；色素多采用食用色素焦糖色素、檸檬黃色素、日落黃色素、莧菜紅等[30]。香精多采用涼茶香精、香草香精等可使用香精。

4.2安慰劑制備方案

4.2.1加入一定比例受試藥物為更好的模擬試驗(yàn)藥物的特殊氣味、色澤和口感，可在安慰劑中加入一定比例的受試藥物，加入之后可進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)檢測(cè)安慰劑中加入的受試藥物對(duì)觀測(cè)結(jié)果無(wú)影響[31]。

4.2.2剔除有效成分在明確知曉受試湯藥活性物質(zhì)之后，采用多步溶劑提取方法提出湯劑中活性物質(zhì)，再輔以香精和色素對(duì)藥物的顏色、氣味和口感進(jìn)行校正[32]。由于中藥湯劑作用多為多靶點(diǎn)、具體機(jī)制不甚明了，因此，此種方法具有較大的局限性。此外，若明確知曉受試湯藥確切的活性物質(zhì)，一般采取提純的方法制備非湯藥劑型的新型劑型，如在青蒿中發(fā)現(xiàn)活性物質(zhì)青蒿素后，在抗瘧的過(guò)程中不再采用湯劑而直接使用青蒿素的針劑、粉劑或片劑。

4.2.3改變劑型將中藥湯劑進(jìn)行提取濃縮后制作成膠囊、片劑和丸劑后制作安慰劑。相對(duì)而言，膠囊、片劑和丸劑安慰劑制作工藝難度較湯劑小[33-34]。但由于湯劑一般使用的原藥材劑量較大，膠囊、片劑或丸劑若要達(dá)到與湯劑一樣的劑量，則受試者將要服下相當(dāng)大的藥物。以120 g的生藥材(中藥復(fù)方中12味左右的藥量，一個(gè)較小的處方)為例，最大提純比例為1∶10，即至少提取12 g活性物質(zhì)，壓制成片劑后，除去定型劑型的輔料，一片藥最多含有0.5 g活性物質(zhì)，12個(gè)的活性物質(zhì)最少壓制成24片藥。如此大的量很難保證受試者的依從性。

4.3安慰劑安全性檢測(cè)

4.3.1原材料安全性為保證受試者安全，在保證安慰劑外觀、色澤和氣味同時(shí)，其所使用的輔料、香精及色素需嚴(yán)格遵守國(guó)家頒布的《藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》和《食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》[29-34]，嚴(yán)格控制安慰劑的質(zhì)量。

4.3.2穩(wěn)定性試驗(yàn)將安慰劑放置在制定的溫度及濕度，對(duì)性狀、化學(xué)鑒別、粒度、硬度、水分含量、融化性即微生物限度進(jìn)行鑒別。穩(wěn)定性試驗(yàn)是安慰劑質(zhì)量重要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，是核定該安慰劑的穩(wěn)定性及使用期主要依據(jù)。主要采用方法有加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和常溫穩(wěn)定性試驗(yàn)。加速穩(wěn)定試驗(yàn)是將臨床試驗(yàn)條件下包裝的試劑置于溫度為37～40 ℃，相對(duì)濕度為75%±5%環(huán)境下，每月進(jìn)行1次檢查，連續(xù)進(jìn)行3個(gè)月，若一直保持穩(wěn)定，則試劑可在正常環(huán)境下保存2年[35]。目前，食品及藥品生產(chǎn)部門(mén)多采用加速穩(wěn)定試驗(yàn)對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性及使用周期進(jìn)行檢測(cè)。

5　安慰劑成功與否的評(píng)估

中藥湯劑是否成功制作主要通過(guò)招募健康志愿者，通過(guò)志愿者的視、觸、嗅、味覺(jué)對(duì)安慰劑與受試藥物對(duì)比進(jìn)行測(cè)試。志愿者在充分了解試驗(yàn)進(jìn)程的基礎(chǔ)上，簽署知情同意書(shū)后對(duì)安慰劑進(jìn)行測(cè)試。為保證測(cè)試結(jié)果不受個(gè)體差異影響，一般選擇10個(gè)以上志愿者進(jìn)行測(cè)試。由于中藥湯藥具有特殊的氣味、色澤和口感，因此，對(duì)安慰劑從這3個(gè)方面的檢測(cè)具有重要意義與價(jià)值[36]。

5.1對(duì)內(nèi)、外包裝、標(biāo)簽及說(shuō)明書(shū)測(cè)評(píng)志愿者拿到受試藥與安慰劑后對(duì)包裝、標(biāo)簽及說(shuō)明書(shū)進(jìn)行測(cè)評(píng)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)可參照王云飛等對(duì)大型雙盲安慰劑制備效果評(píng)估方法進(jìn)行[30]。每一項(xiàng)分為5個(gè)等級(jí)，每一項(xiàng)打分在0～10分之間，與樣品完全一樣為10分，完全不一樣為0分，比較相似7.5分，不確定為5.0分，具有較大差異為2.5分，介于2個(gè)等級(jí)之間可視情況酌情打分[30]。

5.2對(duì)安慰劑本身測(cè)評(píng)對(duì)安慰劑顏色、口感、氣味、透明度/渾濁程度同樣根據(jù)上述評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，10分為與受試藥物完全一致，0分為完全不一致。

5.3分辨度測(cè)評(píng)采用盲法對(duì)受試藥及安慰劑進(jìn)行判別。取各不少于10份的受試藥及安慰劑，隨機(jī)化分組后，按照志愿者座次將藥物分發(fā)給志愿者，每位志愿者一杯藥物(受試藥或安慰劑)，志愿者根據(jù)自己經(jīng)驗(yàn)對(duì)自己面前藥物氣味、色澤及口感進(jìn)行評(píng)定，評(píng)定結(jié)果為安慰劑或受試藥。結(jié)果匯總后與實(shí)際藥物屬性進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。一致性檢驗(yàn)采用二次加權(quán)Kappa檢驗(yàn)(Kw)，其中Kappa檢驗(yàn)<0.00，一致性較差(Poor)；0.00～0.20之間，一致性較小(Slight)；0.21～0.40之間，一致性一般；0.40～0.60，一致性中等(Moderate)；0.61～0.80之間，具有顯著一致性(Substantial)；0.81～1.00，具有高度一致性(Almost Perfect)[37]。

6　安慰劑倫理問(wèn)題

安慰劑使用過(guò)程需遵從倫理問(wèn)題，研究者必須向受試者詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)的目的、性質(zhì)以及受試者在試驗(yàn)過(guò)程中可能獲得的受益以及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，在受試者充分了解其可享有的權(quán)利和應(yīng)盡的義務(wù)之后，簽署知情同意書(shū)，方可進(jìn)行安慰劑的臨床試驗(yàn)[38-41]。

當(dāng)已明確存在可阻止疾病進(jìn)展的有效治療，倫理不允許對(duì)患者單純使用安慰劑治療。中醫(yī)藥臨床研究是否使用安慰劑目前普遍遵從劉建平教授的建議：1)研究疾病具有自限性，即使不經(jīng)過(guò)治療大多數(shù)情況也可以痊愈；2)研究疾病目前無(wú)特效治療，需探索新的治療手段；3)研究疾病屬于慢性病范疇，短期不進(jìn)行治療不至于明顯影響預(yù)后。滿(mǎn)足上述三個(gè)條件之一的情況方可使用安慰劑[42]。

在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)方面，可采用疊加設(shè)計(jì)(Add-on Design)方案以將損害降之最低，即試驗(yàn)組可在標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上疊加中藥湯劑，對(duì)照組采用安慰劑疊加標(biāo)準(zhǔn)療法。

7　討論

目前，中藥湯劑臨床研究屬于補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)范疇，其科學(xué)性及有效性毋庸置疑。目前我們要尋找適合切實(shí)有效的證據(jù)對(duì)藥物本身的治療效應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。而隨機(jī)、對(duì)照、安慰劑臨床試驗(yàn)是目前所公認(rèn)的最嚴(yán)格的檢驗(yàn)。因此，在中醫(yī)藥隨機(jī)對(duì)照研究中對(duì)安慰劑進(jìn)行研究是中醫(yī)藥向世界展示其療效的重要一步[43-44]。

當(dāng)中醫(yī)藥研究臨床研究得到令人信服的高等級(jí)質(zhì)量之后，中醫(yī)藥才能更廣泛的被主流醫(yī)學(xué)所接受，進(jìn)而可使更多的人受益于中藥湯劑，更多人關(guān)注中醫(yī)藥的發(fā)展，進(jìn)而更多的人投身于中醫(yī)藥的研究之中。其實(shí)在主流醫(yī)學(xué)在發(fā)展的過(guò)程中廣泛吸納了生物、化學(xué)、物理以及計(jì)算機(jī)等先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)手段，此外，主流醫(yī)學(xué)也選擇性的吸收了補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)的一些有效的治療方法。如主流醫(yī)學(xué)中的脫敏療法，采納的便是順勢(shì)療法的治療理念。

中醫(yī)藥湯藥臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中存在諸多問(wèn)題，其中如何準(zhǔn)確的制備安慰劑就是其重要難題之一。目前中醫(yī)藥湯劑有效性的研究中已經(jīng)取得了一定的可值得借鑒的經(jīng)驗(yàn)，如Edmund K.Li等采用靈芝和三妙散治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，將三妙散及靈芝按照一定的比例進(jìn)行浸泡、煎煮，取3次煎煮藥汁在660 mmHg，60 ℃條件下進(jìn)行蒸干處理，將所得到的粉末裝入膠囊中，而安慰劑的膠囊采用的是淀粉和色素進(jìn)行模擬[45]。這樣進(jìn)行臨床試驗(yàn)雖然存在一定的爭(zhēng)議，如不能進(jìn)行辨證論治，在蒸餾和過(guò)濾的過(guò)程中可能存在有效成分流失的現(xiàn)象等。但筆者認(rèn)為在中醫(yī)藥湯劑臨床研究的初始階段，不能做到面面俱到也在所難免，若因?yàn)椴荒茏龅矫婷婢愕蕉蝗ヅμ剿?，則非常不可取。我們目前所要做的就是盡快將中醫(yī)藥的有關(guān)概念融入主流醫(yī)學(xué)中，正如Angell[46]教授所指出那樣：醫(yī)學(xué)中本沒(méi)有主流醫(yī)學(xué)與補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)，只有被充分驗(yàn)證的醫(yī)學(xué)和尚未被充分驗(yàn)證的醫(yī)學(xué)。而目前中醫(yī)藥面臨的最大的問(wèn)題就是缺乏對(duì)其有效性的嚴(yán)格檢驗(yàn)。

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(2015-09-18收稿責(zé)任編輯：張文婷)

Placebo Study in the Randomized Clinical Trials of Chinese Decoction

Wang Qiong1,2,3, Wang Yiru1,2, Qi Xiaofeng1,2, Liang Qianqian1,2

(1LonghuaHospitalaffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China; 2InstituteofSpineDiseaseofShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China; 3LonghuaCollegeofClinicalMedicineofShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China)

The application of placebo is essential in Randomized Clinical Trials(RCT). It is very difficult to mimic the placebo in decotion which has special smell, color and taste. Therefore, it is tough to make placebo decoction. This paper discuss the importance of placebo, the application of placebo in decoction, and its preparation, safety, eligibility and ethnicity to provide reference for researchers who would use placebos in RCT.

Decoction; Randomized Clinical Trial; Placebo

教育部“創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃”(編號(hào)：IRT1270)；國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(編號(hào)：81330085)；國(guó)家自然科學(xué)基金重大國(guó)際合作項(xiàng)目(編號(hào)：81220108027)；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(編號(hào)：81173278)；全國(guó)優(yōu)秀博士學(xué)位論文作者專(zhuān)項(xiàng)資助(編號(hào)：201276)

梁倩倩，副研究員，研究方向：中醫(yī)藥防治慢性筋骨病，E-mail：liangqianqiantcm@126.com

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.08.064