吳嘉瑞　金燕萍　藺夢(mèng)娟　紀(jì)　凱　周　唯

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100102； 2 北京灸道堂中醫(yī)研究院，北京，100024)

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思路與方法

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則與熵聚類的解毒類中成藥組方規(guī)律研究

吳嘉瑞1金燕萍1藺夢(mèng)娟1紀(jì)凱2周唯1

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100102； 2 北京灸道堂中醫(yī)研究院，北京，100024)

目的：探討常用解毒類中成藥組方規(guī)律。方法：以收集解毒類中成藥處方為基礎(chǔ)，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等算法，挖掘處方中各藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。結(jié)果：在解毒類中成藥處方中，高頻次藥物有甘草、冰片、金銀花、黃芩、連翹等；高頻次藥物組合包括“連翹、金銀花”“連翹、黃芩”等；置信度大于等于0.75的關(guān)聯(lián)規(guī)則包括“人工麝香->冰片”“珍珠->冰片”“牛黃->冰片”；并挖掘出40個(gè)核心組合以及20首新處方。結(jié)論：處方用藥中除常見的清熱解毒類中藥外，還包括具有涼血祛瘀、醒神開竅類中藥。

解毒；組方規(guī)律；關(guān)聯(lián)規(guī)則；熵聚類

中醫(yī)之“毒”既有別于六淫外邪之致病因素，又是機(jī)體陰陽失調(diào)的病理產(chǎn)物，也指藥物的偏性以及其對(duì)人體的毒性，還作為病名治法等出現(xiàn)[1]。而解毒，則是泛指解除體表或體內(nèi)的“毒”[2]，是治療因“毒”致病的基本手段，也是中醫(yī)最為常用的治療大法，常用的解毒法包括清熱解毒、活血解毒、祛瘀解毒、涼血解毒、祛濕解毒、益氣解毒等[3-6]。本研究在收集《新編國(guó)家中成藥》(第2版)[7]解毒類中成藥處方并構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法及熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法[8]，分析處方中各藥物的使用頻次以及藥物之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系、組方規(guī)律，挖掘解毒類中成藥處方的用藥規(guī)律。

1　資料與方法

1.1處方來源與篩選本研究以《新編國(guó)家中成藥》中的解毒類中成藥為數(shù)據(jù)來源，篩選出中藥處方共751首。

1.2分析軟件“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)(V2.0)”軟件[9],由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。該系統(tǒng)圍繞中醫(yī)藥繼承、發(fā)展、傳播和創(chuàng)新4個(gè)核心問題，集數(shù)據(jù)收集、管理、分析等為一體，有效實(shí)現(xiàn)了病-證-方-藥及其相關(guān)信息的管理、檢索、分析等功能，在中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)傳承與學(xué)習(xí)、新藥研發(fā)等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價(jià)值[10]。

1.3方劑的錄入與數(shù)據(jù)分析將篩選后的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)(V2.0)”數(shù)據(jù)管理模塊中的“方劑管理”，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，建立關(guān)于解毒類中成藥的方劑數(shù)據(jù)庫(kù)。然后通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)中的統(tǒng)計(jì)報(bào)表模塊和數(shù)據(jù)分析模塊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括藥物四氣、五味、歸經(jīng)分布以及方劑關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、熵層次聚類分析。

由于中藥炮制方法多樣、習(xí)用名別名普遍存在等原因，藥物名稱不統(tǒng)一的情況較多，如甘草在《新編國(guó)家中成藥》中就有甘草、生甘草、炙甘草、制甘草、蜜炙甘草多種不同名稱。為避免藥物出現(xiàn)頻次降低從而影響關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析的結(jié)果，中藥名稱參照《中國(guó)藥典》(2010版)規(guī)范統(tǒng)一后錄入系統(tǒng)[11-12]。如生、熟大黃均規(guī)范化為大黃；但是炮制前后性味歸經(jīng)、功能主治變化較大者，仍然區(qū)別炮制名稱分別錄入。如地黃分為生地黃和熟地黃。

2　結(jié)果

2.1統(tǒng)計(jì)報(bào)表將藥物按使用頻次高低進(jìn)行排序，前3位分別是甘草、冰片及黃芩，藥物使用頻次前30位的藥物情況見表1，處方中藥物的四氣分布中，以寒性為最。見圖1；五味分布中，以苦味最多。見圖2；歸經(jīng)分布中，以肝肺為主。見圖3。

表1　處方中使用頻次前30位的藥物情況表

2.2方劑關(guān)聯(lián)規(guī)則分析以藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，前3位分別是“連翹、金銀花”“連翹、黃芩”“金銀花、黃芩”，出現(xiàn)頻次40次以上的藥物組合見表2。在支持度個(gè)數(shù)≥40，置信度≥0.35條件下，分析所得藥對(duì)的用藥規(guī)則，結(jié)果見表3，關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見圖4。

圖1　處方中藥物四氣分布圖

圖2　處方中藥物五味分圖

圖3　處方中藥物歸經(jīng)分布圖表2　處方中高頻次藥物組合情況表(支持度個(gè)數(shù)≥40)

序號(hào)藥物組合頻次序號(hào)藥物組合頻次1連翹,金銀花7511冰片,人工麝香502連翹,黃芩6112甘草,黃芩473金銀花,黃芩5913冰片,黃連464甘草,金銀花5914黃芩,黃連465梔子,黃芩5815甘草,桔梗466大黃,黃芩5716朱砂,冰片447甘草,連翹5717板藍(lán)根,金銀花448冰片,雄黃5318甘草,冰片439牛黃,冰片5119連翹,板藍(lán)根4310冰片,珍珠5020冰片,黃芩41

2.3方劑熵層次聚類分析根據(jù)收集的處方數(shù)量、結(jié)合既往研究經(jīng)驗(yàn)[13-16]以及不同參數(shù)條件下的數(shù)據(jù)預(yù)提取結(jié)果，選擇系統(tǒng)默認(rèn)的相關(guān)系數(shù)為8，懲罰系數(shù)為2，通過軟件集成的熵層次聚類方法，挖掘得到潛在的組合，并且這些組合能夠配伍成其他潛在的新方。其中，潛在的組合有40個(gè)，見表4；可聚合成20個(gè)潛在的新方。見表5。

圖4　處方中常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

注：1)支持度個(gè)數(shù)≥40;2)支持度個(gè)數(shù)≥50;3)支持度個(gè)數(shù)≥60。

表3　處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(支持度個(gè)數(shù)≥40，

表4　基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

3　討論

本研究應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法系統(tǒng)分析了《新編國(guó)家中成藥》(第2版)中解毒類中成藥的用藥規(guī)律。經(jīng)過關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法對(duì)處方中高頻次藥物進(jìn)行分析。甘草作為單味中藥中出現(xiàn)頻次最高，其味甘性平，主入心肺脾胃經(jīng)，既具有補(bǔ)脾益氣，祛痰止咳，緩急止痛，又兼清熱解毒，還有調(diào)和諸藥之效。冰片出現(xiàn)頻次僅次于甘草，其辛苦，微寒，歸心脾肺經(jīng)，具開竅醒神，清熱止痛之功。黃芩苦寒，有清熱燥濕，瀉火解毒，止血安胎之效。金銀花甘寒，歸肺心胃經(jīng)，能清熱解毒，疏散風(fēng)熱。連翹苦微寒，歸肺心小腸經(jīng)，功能清熱解毒，疏散風(fēng)熱。大黃苦寒，有瀉下攻積，清熱瀉火，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)的功效。板藍(lán)根味苦性寒，歸心胃經(jīng)，清熱解毒，涼血利咽。黃連苦寒，歸心脾胃膽大腸經(jīng)，能清熱燥濕，瀉火解毒。梔子，苦寒，歸心肺三焦經(jīng)，瀉火除煩，清熱利濕，涼血解毒。黃柏，苦寒，歸腎膀胱大腸經(jīng)，清熱燥濕，瀉火解毒，除骨蒸。

表5　基于熵層次聚類的新處方

本研究所得的藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則有助于分析藥物間的關(guān)聯(lián)程度，如“人工麝香->冰片”(置信度為0.793 7)含義為，處方中有人工麝香時(shí)，有冰片的概率為79.37%；“珍珠->冰片”(置信度為0.757 6)含義為，處方中有珍珠時(shí)，有冰片的概率為75.76%；“牛黃->冰片”(置信度為0.75)含義為，處方中有牛黃時(shí)，有冰片的概率為75.0%。又如常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖顯示，當(dāng)支持度個(gè)數(shù)≥40時(shí)，其核心藥物包括金銀花、連翹、黃芩、黃連、梔子、大黃、冰片、牛黃、雄黃、珍珠、朱砂、人工麝香等14味中藥，其中金銀花、連翹、黃芩為雙黃連方的組成；牛黃、麝香、珍珠、朱砂、雄黃、黃連、黃芩、梔子、冰片等則為安宮牛黃方的主要組成；由此可見在支持度個(gè)數(shù)≥40條件下核心藥物組成與雙黃連方加安宮牛黃方類似，在清熱瀉火、涼血解毒的同時(shí)，又可鎮(zhèn)驚開竅，主要針對(duì)熱毒，采用清法和下法進(jìn)行解毒。當(dāng)支持度個(gè)數(shù)≥60時(shí)，其核心組合為黃芩、金銀花和連翹，此方為臨床常用中藥制劑雙黃連，功能辛涼解表，散熱解毒。由此可見中成藥處方中高關(guān)聯(lián)度藥物組合與中醫(yī)經(jīng)典名方的一致性，這也在一定程度上體現(xiàn)了中醫(yī)理論的傳承與延續(xù)。

再者，本研究提煉的核心組合和候選處方中的多數(shù)組方藥物多具有清熱涼血解毒之功，且藥物配伍恰當(dāng)，如“川芎、白芷、當(dāng)歸、細(xì)辛、防風(fēng)”的新處方，川芎上行頭顛，下走血海，內(nèi)行血?dú)?，外散風(fēng)寒。配伍當(dāng)歸如四物湯，可活血行氣止痛，治療血瘀氣滯有寒；與細(xì)辛、白芷、防風(fēng)等合用，能散風(fēng)止痛，治療頭風(fēng)頭痛日久不愈。5味藥物配伍，在活血化瘀的同時(shí)兼祛風(fēng)散寒。再如新處方“生地黃、金銀花、赤芍、天花粉、玄參”，生地黃甘寒質(zhì)潤(rùn)，苦寒清泄，既清熱涼血又滋陰生津，祛邪扶正兼顧，配伍金銀花、玄參等，如清營(yíng)湯，治溫?zé)岵崛霠I(yíng)分；與赤芍、玄參等合用，治熱入血分；天花粉清熱生津，可用于熱入營(yíng)血所致的內(nèi)熱消渴；故諸藥同用，主治溫?zé)岵崛霠I(yíng)血，清熱涼血的同時(shí)滋陰，祛邪兼扶正。又如新方“川芎、赤芍、桃仁、當(dāng)歸、紅花、香附”，該方為桃紅四物湯的加減，在養(yǎng)血活血的同時(shí)配伍香附，增強(qiáng)疏肝解郁，理氣止痛的功效。諸藥合用可達(dá)到疏肝健脾養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之效。

綜上所述，本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)開展對(duì)《新編國(guó)家中成藥》中的解毒類處方用藥規(guī)律進(jìn)行研究，利用多種數(shù)據(jù)挖掘方法將零散的數(shù)據(jù)整合分析，深入挖掘解毒類中成藥的組方規(guī)律，并在此基礎(chǔ)上運(yùn)用熵聚類的方法獲得了20個(gè)候選處方，為新藥研發(fā)與臨床研究提供了參考[17-19]。

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(2015-04-09收稿責(zé)任編輯：徐穎)

Analysis on Medicinal Combination Rules of Removing-toxin Chinese Patent Medicine Based on Associative Rules and Clustering Algorithm

Wu Jiarui1, Jin Yanping1, Lin Mengjuan1, Ji Kai2, Zhou Wei1

(1BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100102,China; 2BeijingAcademyoftraditionalChinesemedicineformoxibustion,Beijing100024,China)

Objective: To investigate medicinal combination rules of removing-toxin Chinese patent medicine. Methods: Removing-toxin Chinese patent medicines were collected to build a database. Then associative rules combined with complex system clustering algorithms were applied to explore the co-relation between the frequency of medicinal use and associative rules. Results: The data-mining results indicated that in removing-toxin Chinese patent medicine, the most frequently used drugs were Glycyrrhizae Radix et Rhizoma, Borneolum Syntheticum, Lonicerae Japonicae Flos, Scutellariae Radix, Forsythia Fructus etc. The most frequently-used drug combinations were “Forsythia Fructus, Lonicerae Japonicae Flos”, “Forsythia Fructus, Scutellariae Radix” etc. The drug associative rules that the confidence was greater than 0.75 were “Moschus->Borneolum Syntheticum”, “Margarita->Borneolum Syntheticum”, “Bovis Calculus->Borneolum Syntheticum”. 40 core medicinal combinations and 20 new formulas were explored. Conclusion: From the analysis above, it is found that, in addition to medicinal with the function of clearing away heat and toxins, medicinals with the function of cooling blood, removing blood stasis, restoring consciousness and opening the orifice are commonly applied in removing-toxin formulas.

Removing toxin; Medicinal combination rules; Associative rules; Clustering algorithm

北京市中醫(yī)藥科技發(fā)展基金課題(編號(hào)：JJ-2010-70)；北京中醫(yī)藥大學(xué)與北京灸道堂中醫(yī)研究院合作課題(編號(hào)：BUCM-JDT2014001)；北京市與中央在京高校共建項(xiàng)目(編號(hào)：BJGJ1420)

吳嘉瑞(1977.01—)，男，博士，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，從事臨床中藥學(xué)研究，Tel：(010)84738662，E-mail:exogamy@163.com

R289

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10.3969/j.issn.1673-7202.2016.08.056