馬 潔，張四喜，宋燕青

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注射用烏司他丁致遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)及顏面部腫脹一例

馬 潔，張四喜，宋燕青*

1 病例資料

患者，女，32歲。因“左側(cè)頜面部腫脹9 d”，于2016年2月8日收住入院。入院查體：T 36.7 ℃，P 80次/min，R 20次/min，BP 96/64 mmHg。神清語(yǔ)明，咽部無(wú)充血。左側(cè)面部可見(jiàn)一大小6 cm左右包塊，表面紅腫，流黃色膿液，可見(jiàn)膿頭。淺表淋巴結(jié)未觸及，胸廓對(duì)稱(chēng)，氣管居中，觸覺(jué)語(yǔ)顫正常，叩診清音，雙肺呼吸音清，未及明顯干濕啰音。心肺腹未查及明顯異常，全身皮膚黏膜無(wú)黃染、皮疹及皮下出血點(diǎn)，脊柱四肢無(wú)畸形，雙下肢無(wú)水腫。自帶外院血常規(guī)檢查示：白細(xì)胞 15.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分比79.9%。根據(jù)患者臨床癥狀及相關(guān)檢查，初步診斷為：皮膚感染。既往體健，否認(rèn)“高血壓、糖尿病”等慢性病史，自訴青霉素試敏陽(yáng)性史，否認(rèn)食物過(guò)敏史。入院后血常規(guī)示：白細(xì)胞14.46×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.86。風(fēng)濕三項(xiàng)：抗鏈球菌溶血素O 367.00 IU/mL，超敏C反應(yīng)蛋白測(cè)定40.10 mg/L。肝腎功、離子、類(lèi)風(fēng)濕因子、腹部彩超、心電圖檢查未見(jiàn)明顯異常。入院后給予局部清創(chuàng)、紅光照射治療。治療藥物給予注射用替考拉寧0.4 g ivgtt qd；注射用美羅培南1 g ivgtt q8h；喜炎平注射液10 mg ivgtt qd抗感染治療。于2月13日加用注射用核糖核酸Ⅱ200 mg ivgtt qd調(diào)節(jié)免疫力，以及注射用烏司他丁10萬(wàn)IU+0.9% NaCl 100 mL ivgtt q12h改善循環(huán)，同時(shí)停用喜炎平注射液。經(jīng)治療，患者左側(cè)頜面部腫脹較前好轉(zhuǎn)，表面大部分結(jié)痂，無(wú)明顯流膿、滲出。2月19日8∶00，患者在靜滴烏司他丁20 min后，左手背注射部位出現(xiàn)少量散狀丘疹，未予以重視。2月19日20∶00，患者在靜滴烏司他丁過(guò)程中，左手背注射部位、頸部和前胸出現(xiàn)大量散在米粒樣紅色丘疹，伴瘙癢，且伴隨著靜滴進(jìn)程患者出現(xiàn)顏面部輕度腫脹，伴顏面部發(fā)熱、發(fā)癢。立即停藥。給予復(fù)方甘草酸單胺60 mL ivgtt qd以及葡萄糖酸鈣、維生素C口服抗過(guò)敏治療。2月20日，患者顏面部腫脹、發(fā)熱明顯減輕，左手背注射部位、頸部和前胸皮疹逐漸消退。復(fù)查血常規(guī)、肝腎功未見(jiàn)異常?；颊呶丛傥闯霈F(xiàn)不適癥狀，于2月25日好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

該患者在入院后接受藥物治療11 d (2月8-18日)過(guò)程中未出現(xiàn)任何不適，包括應(yīng)用烏司他丁治療6 d (2月13-18日)。2月19日患者在2次靜滴烏司他丁的過(guò)程中均出現(xiàn)不適癥狀，且癥狀逐次加重。此患者在2月19日前后所用其他治療藥物并無(wú)變化，且出現(xiàn)不適癥狀后立即做停藥處理，并積極給予抗過(guò)敏治療，患者癥狀逐漸消失，在繼續(xù)使用烏司他丁外的藥物治療時(shí)，患者未再出現(xiàn)任何不適。本次不良反應(yīng)的發(fā)生與注射用烏司他丁的使用具有時(shí)間相關(guān)性，為注射用烏司他丁引發(fā)的遲發(fā)型不良反應(yīng)。

烏司他丁屬蛋白酶抑制劑，是從新鮮男性尿液中分離提取的一種糖蛋白，具有抑制彈性蛋白酶、胰蛋白酶等多種酶活性的作用[1]。烏司他丁說(shuō)明書(shū)中提及的不良反應(yīng)包括：偶見(jiàn)白細(xì)胞減少或嗜酸粒細(xì)胞增多；偶見(jiàn)惡心、嘔吐、腹瀉，偶有AST、ALT上升；注射部位偶見(jiàn)血管痛、發(fā)紅、瘙癢感、皮疹等；偶見(jiàn)過(guò)敏。注射用烏司他丁說(shuō)明書(shū)中提及的不良反應(yīng)均屬偶見(jiàn)(≥0.1%，<1%)，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)[2-3]中有關(guān)烏司他丁的臨床研究均顯示烏司他丁的不良反應(yīng)輕微。本例患者使用注射用烏司他丁后出現(xiàn)皮疹僅在說(shuō)明書(shū)中簡(jiǎn)單描述，未在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中提及；顏面部腫脹的不良反應(yīng)在《新編藥物學(xué)》和《馬丁代爾藥物大典》等資料中均未提及，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)也未見(jiàn)報(bào)道，屬注射用烏司他丁的新發(fā)不良反應(yīng)。

本例患者不良反應(yīng)的發(fā)生可能與以下因素有關(guān)：①注射用烏司他丁的不合理使用。烏司他丁對(duì)胰蛋白酶等多種酶有抑制作用；此外，烏司他丁還具有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放、抑制心肌抑制因子產(chǎn)生、清除氧自由基及抑制炎癥介質(zhì)釋放等作用[4]。注射用烏司他丁說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)證為：⑴急性胰腺炎；⑵慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎；⑶急性循環(huán)衰竭的搶救輔助用藥。目前，烏司他丁在臨床中存在廣泛超說(shuō)明書(shū)應(yīng)用的現(xiàn)象[5]，且大多缺乏可靠的循證證據(jù)。本例患者的臨床診斷為皮膚感染，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)尚沒(méi)有烏司他丁用于皮膚局部感染的報(bào)道，因此，本例中烏司他丁屬于無(wú)指征用藥。②抗原抗體反應(yīng)。烏司他丁自身為大分子蛋白，分子量(40 000±3 000) Da，在局部注射可能產(chǎn)生免疫原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性IgE，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)，當(dāng)再次接觸烏司他丁后，便可誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。③藥物濃度。烏司他丁說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的用法用量為“每次10萬(wàn)U溶于500 mL 5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中靜脈滴注”。本例中烏司他丁的溶媒僅為100 mL生理鹽水，濃度為說(shuō)明書(shū)中建議濃度的5倍，注射液的濃度和黏度偏高很可能是本次不良反應(yīng)發(fā)生的原因之一。④患者的個(gè)人體質(zhì)?；颊呒韧星嗝顾仄ぴ囮?yáng)性史，本次入院又以皮膚感染收住，可見(jiàn)患者本身屬于過(guò)敏體質(zhì)。對(duì)于過(guò)敏體質(zhì)患者，烏司他丁說(shuō)明書(shū)中建議慎用該藥。該患者在應(yīng)用烏司他丁過(guò)程中首次出現(xiàn)輕微過(guò)敏反應(yīng)時(shí)，醫(yī)生和藥師并未給予足夠重視，未及時(shí)停藥并采取相應(yīng)措施。⑤患者的疾病狀態(tài)。本例患者為青年女性，病程短，起病急?；颊呷朐汉髾C(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)。應(yīng)激狀態(tài)可引起兒茶酚胺釋放增多[6]；也可引起吞噬細(xì)胞趨化和吞噬功能下降等變化致免疫功能下降、機(jī)體內(nèi)環(huán)境明顯失衡等，易于發(fā)生變態(tài)反應(yīng)[7]。因此，患者在疾病急性期所處的應(yīng)激狀態(tài)也可能是本次不良反應(yīng)發(fā)生的原因之一。

綜上所述，雖然烏司他丁在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)輕微且發(fā)生率較低，但是該藥在不合理應(yīng)用的情況下仍可能引發(fā)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在應(yīng)用烏司他丁時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)證及用法用量，關(guān)注說(shuō)明書(shū)的注意事項(xiàng)。對(duì)于有藥物過(guò)敏史的患者或因疾病或生理而處于應(yīng)激狀態(tài)的患者，醫(yī)生、護(hù)士、藥師應(yīng)相互協(xié)作，對(duì)其用藥過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，并對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥，必要時(shí)給予對(duì)癥治療，充分保障患者的用藥安全。

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2016-03-09

吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)春 130021

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201611035