李　瓊　劉永忠　蔣賢寶　袁　虹

（江西中醫(yī)藥大學(xué)　南昌　330004）

?

樹莓藥理作用綜述

李瓊劉永忠蔣賢寶袁虹#

（江西中醫(yī)藥大學(xué)南昌330004）

關(guān)鍵詞：樹莓；藥理作用；機制；綜述

樹莓為薔薇科懸鉤子屬植物華東樹莓（Rubus chingii Hu）的果實，因葉裂如掌也稱掌葉樹莓，在古書中多有記載。據(jù)《本草綱目》記載：樹莓其補益與桑椹同功?！侗静萁?jīng)疏》記載：樹莓，其主益氣者，言益精氣也。腎藏精、腎納氣，精氣充足，則身自輕，發(fā)不白也。蘇恭主補虛續(xù)絕，強陰建陽，悅澤肌膚，安和臟腑。甄權(quán)主男子腎精虛竭，陰痿，女子食之有子。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其具有防癌抗癌、抗氧化、減肥、治療泌尿道感染、天然“阿斯匹林”、皮膚增白及防止心血管疾病等功效。本文就樹莓現(xiàn)代藥理學(xué)研究進行了綜述。

1　化學(xué)防癌作用

1.1防癌機制細胞核因子κB（NF-κB）是一個在多種水平上被嚴密調(diào)控的細胞核轉(zhuǎn)錄因子，是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的匯聚點。在某些腫瘤中NF-κB能上調(diào)與腫瘤發(fā)生及進展階段相關(guān)癌基因，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生?；罨鞍?1（AP-1）作為一種細胞增殖相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中起關(guān)健的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤的發(fā)生過程中伴隨著NF-κB與AP-1的高度表達。Huang等［1］使用甲醇提取黑樹莓，色譜分離得四個組分RU-F003、RU-F004、RU-DM與RU-ME，用四種黑樹莓組分分別預(yù)處理小鼠表皮Cl 41細胞，發(fā)現(xiàn)可以抑制苯并芘-二醇-環(huán)氧化物（BPDE）誘導(dǎo)的NF-κB與AP-1活力，其中組分RU-ME為主要的活性物質(zhì)。結(jié)果提示：黑樹莓可能是通過損害NF-κB與AP-1活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用，組分RU-ME可能是黑樹莓中主要的活性成分。通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，冷凍干燥黑樹莓組分RU-F003與RU-ME對BPDE誘導(dǎo)的NF-κB與AP-1的表達的抑制作用可能是通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶PI-3K/Akt/AP-1/VEGF信號通路引起的。結(jié)果提示，黑樹莓的化學(xué)防癌作用的機制可能是抑制PI-3K/Akt/AP-1/VEGF信號通路。

1.2預(yù)防肝癌作用Liu等［2］使用紅樹莓醇提物（0.75、1.50、3.00 g/kg）灌胃對二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的肝損傷大鼠20周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅樹莓醇提物可以呈劑量依賴性的抑制DEN誘導(dǎo)的大鼠肝結(jié)節(jié)狀再生性增生，陽性對照組、低劑量組、中劑量組及高劑量組分別對應(yīng)的發(fā)生率為45.0%、40.0%、25.0%、5.0%（P＜0.01、P＜0.05），并且發(fā)現(xiàn)隨著劑量的增加，發(fā)生肝癌的比率呈下降的趨勢。結(jié)果提示：紅樹莓提取物不但可以緩解DEN誘導(dǎo)的肝損傷，也可以降低肝癌的發(fā)生率。

1.3預(yù)防結(jié)腸癌作用食用水果和蔬菜可以降低癌癥的風(fēng)險，尤其的消化道癌癥。這種抗癌效果可能部分歸因于食物中的抗氧化活性物質(zhì)，樹莓中富含抗氧化物質(zhì)如石榴籽多酚、花青苷及逆沒食子酸鞣質(zhì)等。潰瘍性結(jié)腸炎是結(jié)腸黏膜層的一種慢性炎癥性疾病，可以顯著的增加發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險。Montrose等［3］利用冷凍干燥的黑樹莓粉（BRB）喂養(yǎng)潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠7～14 d，研究發(fā)現(xiàn)飲食BRB可以顯著的降低3%葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的急性結(jié)腸上皮損傷，可以減少結(jié)腸的縮短以及潰瘍形成。通過蛋白印跡分析檢測炎癥應(yīng)答，發(fā)現(xiàn)BRB喂養(yǎng)7 d，可以降低結(jié)腸組織中P-lκBα水平，而且可以顯著的抑制結(jié)腸中COX-2水平，并伴有血漿PGE2的降低。結(jié)果提示：BRB具有有效的抗炎作用，對潰瘍性結(jié)腸炎以及結(jié)腸瘤有治療或預(yù)防作用。

1.4預(yù)防食道癌作用Zikri等［4］通過觀察冷凍干燥的黑樹莓（BRB）的醇提物及BRB中兩種花青苷：花青苷-3-O-葡糖苷與花青苷-3-O-蕓香糖苷對大鼠食道上皮細胞增殖、細胞凋亡及基因表達的作用，發(fā)現(xiàn)BRB醇提物與兩種花青苷均可以選擇性的引起高致瘤性細胞（RE-149DHD）的細胞生長抑制作用及誘導(dǎo)細胞凋亡，而對低致瘤性細胞（RE-149）沒有作用。醇提物不可以改變RE-149DHD細胞環(huán)氧化酶2（COX-2）與一氧化氮合酶（i-NOS）的表達，但是兩種花青苷可以降低這些基因的表達。結(jié)果提示：BRB醇提物可以抑制食管上皮腫瘤細胞的生長以及誘導(dǎo)其細胞凋亡，其作用可能與花青苷的優(yōu)先吸收有關(guān)。

1.5預(yù)防乳腺癌作用Wedge等［5］研究發(fā)現(xiàn)冷凍干燥草莓與藍莓醇提物可以強烈的抑制宮頸癌細胞CaSki與SiHa以及乳腺癌細胞MCF-7與T47-D，樹莓水提物具有抗誘變作用。

1.6預(yù)防皮膚癌作用中波紅斑效應(yīng)紫外線UVB （280～320 nm）可以誘導(dǎo)人體表皮與真皮的變化，引起強烈的炎癥應(yīng)答，甚至是皮膚癌。Duncan等［6］通過使SKH-1無毛小鼠暴露在UVB中25周（每周3次）構(gòu)建致癌模型，同時給予黑樹莓提取物。研究發(fā)現(xiàn)，從第19周開始，黑樹莓提取物飼養(yǎng)的小鼠腫瘤細胞數(shù)以及腫瘤大小顯著減少。另外，使小鼠暴露在UVB中48 h構(gòu)建急性紫外線損傷模型，發(fā)現(xiàn)黑樹莓提取物可以顯著減少水腫、p53蛋白質(zhì)水平以及DNA氧化損傷。結(jié)果提示：黑樹莓提取物可以降低UVB-誘導(dǎo)的急性炎癥，且在長期模型中可以減慢腫瘤的發(fā)展，為黑樹莓提取物在預(yù)防皮膚癌的臨床應(yīng)用提供了有力的證據(jù)。

1.7預(yù)防宮頸癌作用Saini等［7］研究發(fā)現(xiàn)黃喜馬拉雅樹莓的丙酮和甲醇提取物對人宮頸癌細胞具有強效的抗增殖活性，半數(shù)有效抑制濃度分別為5.04、4.90 mg/ml水果濃縮液，但對正常的外周血單核細胞沒有細胞毒性。結(jié)果提示：黃喜馬拉雅樹莓是一種超強的抗增值劑。

2　抗氧化作用

Sariburun等［8］使用ABTS、DPPH與CUPRAC檢測樹莓與黑莓的抗氧化活性，研究發(fā)現(xiàn)樹莓和黑莓甲醇提取物中含量最高的有總酚及總黃酮類，在其水提取物中含量最高的是花青素類。樹莓和黑莓的抗氧化的活性與其中檢測的酚類化合物的總含量直接相關(guān)。所有的抗氧化活性值與花青素的含量呈高度相關(guān)性（0.93≤r≤0.99，P=0.05）。另外，水提取物中總黃酮類含量和抗氧化活性也呈現(xiàn)高度的相關(guān)性（0.91≤r≤0.93，P=0.05）。ABST值與酚提取物中總黃酮類含量呈高度相關(guān)（r =0.90）。Wang等［9］探索了漆樹與樹莓的抗氧化作用以及他們對正常細胞和癌細胞生長的抑制作用。漆樹與樹莓提取物聯(lián)合應(yīng)用的抗氧化能力要比漆樹與樹莓單獨應(yīng)用抗氧化能力之和更高。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)與漆樹與樹莓單用相比，兩者連用可以最大限度的抑制老鼠結(jié)腸癌及人乳腺癌細胞，以及對正常細胞相對較低的細胞毒性。

3　降脂作用

樹莓酮（RK）是樹莓的一種天然的酚類化合物，Park［10］研究發(fā)現(xiàn)，雄性小鼠給予含樹莓酮的飲食后，可預(yù)防高脂飲食誘導(dǎo)的體重增長，并且可增加白脂肪細胞的脂解作用。10 μmol的樹莓酮即可顯著增加分化3T3-L1脂肪細胞的脂解作用，另外可以增加脂肪酸氧化作用，并且抑制3T3-L1脂肪細胞的脂質(zhì)積累。結(jié)果提示：樹莓酮的生物活性可以改變3T3-L1脂肪細胞的脂質(zhì)代謝，表明樹莓是一種很有前景的減肥中藥。Morimoto等［11］研究也發(fā)現(xiàn)，樹莓酮（RK）可以顯著的增加去甲腎上腺素誘導(dǎo)的脂解作用，并可以使激素敏感性脂肪酶從細胞液中遷移到脂質(zhì)小滴中。結(jié)果提示：RK可以通過影響白脂肪細胞的脂類代謝預(yù)防以及改善肥胖與脂肪肝。

4　抗炎作用

Figueira等［12］對樹莓提取物的抗炎作用機理進行了研究。提取液在劑量為15 mg/kg給藥，腹腔注射能顯著抑制大鼠足跖水腫形成。在膠原誘導(dǎo)的老鼠關(guān)節(jié)炎模型中通過腹腔注射和口服給藥給予同樣的劑量。結(jié)果提示：樹莓提取物可以顯著的減輕關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀，以及顯著降低骨吸收、軟組織腫脹以及骨贅形成，防止受試動物的關(guān)節(jié)破壞。

5　生發(fā)、增加皮膚彈性作用

感覺神經(jīng)元活化時釋放降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP），Harada等［13］研究發(fā)現(xiàn)，1 μM樹莓酮（RK）可以顯著增加背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元（DRG）釋放CGRP，并且可以完全被辣椒素受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)。0.01%RK局部給藥后30 min可以增加WT小鼠表皮胰島素樣生長因子（IGF-I）水平，0.01%RK局部給藥四周后可以增加毛囊真皮乳頭層IGF-I表達并可以使毛發(fā)再生，0.01%RK局部給藥后5個月可以促進脫發(fā)患者的頭發(fā)生長，2周可以增加女性面部皮膚彈性（P＜0.05）。結(jié)果提示：樹莓酮（RK）可能可以通過激活感覺神經(jīng)元增加表皮胰島素樣生長因子（IGF-I）生成，從而促進頭發(fā)生長以及增加皮膚彈性。

6　美白作用

酪氨酸酶是黑色素生物合成的關(guān)鍵酶，催化酪氨酸氧化成多巴奎寧，多巴奎寧是形成黑色素的關(guān)鍵物質(zhì)，所以酪氨酸酶活性是決定黑色素生成的關(guān)鍵因素。Lu等［14］研究發(fā)現(xiàn)，樹莓中活性物質(zhì)山奈酚香豆?；咸堰拎沁笆且环N酪氨酸酶競爭性抑制劑，并且山奈酚香豆酰基葡萄吡喃糖甙可以抑制小鼠黑色素瘤細胞胞內(nèi)酪氨酸酶活性以及黑色素生成。結(jié)果提示：山奈酚香豆酰基葡萄吡喃糖甙是一種有效地酪氨酸酶抑制劑，可能可用于美白劑以及色素沉著治療藥物。

7　樹莓的發(fā)酵

Duarte等［15］選用16種不同的酵母菌菌株發(fā)酵樹莓果酒，通過對他們發(fā)酵動力學(xué)參數(shù)與發(fā)酵產(chǎn)物的評價，發(fā)現(xiàn)釀酒酵母菌株UFLA FW15是發(fā)酵樹莓果酒最適合的酵母菌株，因為它具有適當(dāng)?shù)膭恿W(xué)參數(shù)以及發(fā)酵所得的樹莓酒乙酯、乙酸鹽類及醇類含量較高，且酸類含量較低。另有研究報道［16］，可以通過發(fā)酵的方法獲得樹莓活性物質(zhì)樹莓酮以及γ-氨基丁酸。這可能使樹莓擁有良好的的市場前景以及在食品工業(yè)中的應(yīng)用前景。

8　結(jié)語

樹莓營養(yǎng)成分豐富，藥理作用廣泛，在中國樹莓項目已得到國家科技部中國農(nóng)科院等科研部門的肯定和推薦，而且樹莓的引進、發(fā)展已被列入國家“948”計劃。樹莓在美國被譽為“生命之果”，在國際市場上有“黃金水果、貴族水果”之稱，可見其營養(yǎng)價值非同一般。隨著中國經(jīng)濟的發(fā)展，樹莓鮮果、速凍保鮮果及果汁、果酒、果醬的需求將不斷增加，樹莓產(chǎn)品具有良好的發(fā)展空間，其前景廣闊。

參考文獻

［1］Huang C，Li J，Song L，et al.Black raspberry extracts inhibit benzo（a）pyrene diol-epoxide-induced activator protein 1 activation and VEGF transcription by targeting the phosphotidylinositol 3-kinase/Akt pathway［J］.Cancer Res，2006，66（1）:581-587

［2］Liu Y，Liu M，Li B，et al.Fresh raspberry phytochemical extract inhibits hepatic lesion in a Wistar rat model［J］.Nutr Metab（Lond），2010，7:84

［3］Montrose DC，Horelik NA，Madigan JP，et al.Anti-inflammatory effects of freeze-dried black raspberry powder in ulcerative colitis［J］. Carcinogenesis，2011，32（3）:343-350

［4］Zikri NN，Riedl KM，Wang LS，et al.Black raspberry components inhibit proliferation，induce apoptosis，and modulate gene expression in rat esophageal epithelial cells［J］.Nutr Cancer，2009，61（6）:816-826

［5］Wedge DE，Meepagala KM，Magee JB，et al.Anticarcinogenic Activity of Strawberry，Blueberry，and Raspberry Extracts to Breast and Cervical Cancer Cells［J］.J Med Food，2001，4（1）:49-51

［6］Duncan FJ，Martin JR，Wulff BC，et al.Topical treatment with black raspberry extract reduces cutaneous UVB-induced carcinogenesis and inflammation［J］.Cancer Prev Res（Phila），2009，2（7）:665-672

［7］Saini R，Dangwal K，Singh H，et al.Antioxidant and antiproliferative activities of phenolics isolated from fruits of Himalayan yellow raspberry（Rubus ellipticus）［J］.J Food Sci Technol，2014，51（11）: 3369-3375

［8］Sariburun E，Sahin S，Demir C，et al.Phenolic content and antioxidant activity of raspberry and blackberry cultivars［J］.J Food Sci，2010，75 （4）:C328-335

［9］Wang S，Zhu F，Marcone MF.Synergistic interaction of sumac and raspberry mixtures in their antioxidant capacities and selective cytotoxicity against cancerous cells［J］.J Med Food，2015，18（3）: 345-353

［10］Park KS.Raspberry ketone increases both lipolysis and fatty acid oxidation in 3T3-L1 adipocytes［J］.Planta Med，2010，76（15）: 1654-1658

［11］Morimoto C，Satoh Y，Hara M，et al.Anti-obese action of raspberry ketone［J］.Life Sci，2005，77（2）:194-204

［12］Figueira ME，Camara MB，Direito R，et al.Chemical characterization of a red raspberry fruit extract and evaluation of its pharmacological effects in experimental models of acute inflammation and collagen-induced arthritis［J］.Food Funct，2014，5（12）:3241-3251

［13］Harada N，Okajima K，Narimatsu N，et al.Effect of topical application of raspberry ketone on dermal production of insulin-like growth factor-I in mice and on hair growth and skin elasticity in humans［J］. Growth Horm IGF Res，2008，18（4）:335-344

［14］Lu YH，Chen J，Wei DZ，et al.Tyrosinase inhibitory effect and inhibitory mechanism of tiliroside from raspberry［J］.J Enzyme Inhib Med Chem，2009，24（5）:1154-1160

［15］Duarte WF，Dragone G，Dias DR，et al.Fermentative behavior of Saccharomyces strains during microvinification of raspberry juice （Rubus idaeus L.）［J］.Int J Food Microbiol，2010，143（3）:173-182

［16］Kim JY，Lee MY，Ji GE，et al.Production of gamma-aminobutyric acid in black raspberry juice during fermentation by Lactobacillus brevis GABA100［J］.Int J Food Microbiol，2009，130（1）:12-16

中圖分類號：R285

文獻標識碼：A

doi:10.13638/j.issn.1671-4040.2016.03.050

#通訊作者：袁虹，E-mail：1756921395@qq.com

收稿日期：（2015-11-12）