張秀連　孟　軍

（1　廣東醫(yī)學(xué)院2013級(jí)研究生　湛江　524000；2　廣東省深圳市蛇口人民醫(yī)院　深圳　518000）

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性激素補(bǔ)充治療與冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究

張秀連1孟軍2#

（1廣東醫(yī)學(xué)院2013級(jí)研究生湛江524000；2廣東省深圳市蛇口人民醫(yī)院深圳518000）

關(guān)鍵詞：性激素補(bǔ)充治療；冠心??；綜述

性激素補(bǔ)充治療（Menopausal Hormone Replacement Therapy，MHT）主要是以補(bǔ)充雌激素為主的一項(xiàng)重要醫(yī)療措施，一方面可以發(fā)揮緩解絕經(jīng)癥候群、改善機(jī)體狀況的作用，另一方面也對(duì)血脂、血糖以及相關(guān)的心血管——尤其是冠脈產(chǎn)生較大的影響。但多項(xiàng)研究的結(jié)果對(duì)于其具體的影響機(jī)制、時(shí)機(jī)及利弊差異，還不甚相同。本文對(duì)MHT與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–ornory Artery Desease，CAD）的關(guān)系，通過三個(gè)方面加以論述，并涉及到一些近年來引起關(guān)注的冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究，現(xiàn)綜述如下：

1　MHT對(duì)冠心病預(yù)防作用的臨床研究

MHT對(duì)于心血管是否有保護(hù)作用是我們十分關(guān)注的問題，針對(duì)這一問題，在20世紀(jì)40年代國際上曾經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)大規(guī)模多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。在冠心病的一級(jí)預(yù)防研究護(hù)士健康調(diào)查表明，絕經(jīng)后婦女接受MHT者與未接受MHT者相比，冠心病風(fēng)險(xiǎn)下降約40%，這種保護(hù)作用在既往無心臟病史者似乎更明顯。而隨后的美國婦女健康啟動(dòng)研究結(jié)果顯示，MHT不能作為絕經(jīng)后婦女預(yù)防CAD的措施，也否定了既往將MHT作為絕經(jīng)后女性CAD一級(jí)預(yù)防的理念。2012年最新發(fā)表的丹麥隨機(jī)開放性研究，證實(shí)了絕經(jīng)早期使用MHT對(duì)心血管具有保護(hù)作用的觀點(diǎn)。在冠心病二級(jí)預(yù)防的多個(gè)研究中表明，MHT對(duì)冠心病無二級(jí)預(yù)防作用。近些年來，對(duì)上述研究進(jìn)行分析和總結(jié)發(fā)現(xiàn)：如果在圍絕經(jīng)早期開始雌激素治療并長期堅(jiān)持，會(huì)對(duì)心血管有保護(hù)作用，于是形成了“雌激素應(yīng)用窗口”這一理論。即對(duì)處于“窗口期”的健康絕經(jīng)女性應(yīng)用MHT治療不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能降低風(fēng)險(xiǎn)［1］。

2　冠心病的相關(guān)危險(xiǎn)因素

冠心病的形成是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，既往提出的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的研究盡管還有不盡相同的觀點(diǎn)，但已基本趨于共識(shí)；而隨著臨床和基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)約有15%～20%的冠心病患者，和25%的早發(fā)冠心病患者不具有這些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，而與其他一些新的相關(guān)危險(xiǎn)因素，如高同型半胱氨酸（Hcy）、載脂蛋白B（apoB）、apoB/載脂蛋白A1（apoA1）比值、白介素-18（IL-18）、胱抑素C（Cys C）、D-二聚體、高敏C反應(yīng)蛋白等高度相關(guān)。

2.1冠心病的傳統(tǒng)相關(guān)危險(xiǎn)因素（1）年齡：冠心病防治指南中指出男性年齡大于55歲，女性年齡大于65歲是冠心病的重要危險(xiǎn)因素。（2）家族史：大量的研究都觀察到冠心病的家族聚集現(xiàn)象，認(rèn)為由遺傳與環(huán)境因素聯(lián)合所致的聚集現(xiàn)象在冠狀動(dòng)脈性疾病中起重要作用，當(dāng)冠心病發(fā)生在年輕人時(shí)，遺傳因素尤為重要。（3）性別：與年齡匹配的男性相比，女性絕經(jīng)前冠心病的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)低于男性，女性年齡約70歲時(shí)基本同男性相近。（4）吸煙：吸煙是很強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因其對(duì)性激素的影響常常導(dǎo)致大于35歲的女性停經(jīng)，因此也引起本來女性低于男性的心血管發(fā)病危險(xiǎn)，在吸煙婦女絕經(jīng)前的差別被很大程度的抵消了。（5）高血壓：高血壓是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血壓可引起血管內(nèi)膜損傷，從而引起血小板聚集、脂質(zhì)沉積和中層平滑肌增生，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展關(guān)系十分密切［2］。（6）血脂異常：Franminghan研究顯示，血漿總膽固醇（TC）每增加1%，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加2%。其中，低密度脂蛋白（LDL-C）水平上升一直被視為冠心病的主要危險(xiǎn)因素。（7）肥胖：女性腰圍每增加14.9 cm，患心血管疾病的可能性就增高21～40個(gè)百分點(diǎn)。我國隊(duì)列研究結(jié)果顯示［3］，女性腰圍＞90 cm時(shí)，人群CHD發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)增加。（8）胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）：IR被認(rèn)為是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，大量研究表明，胰島素抵抗在冠心病患者與健康人之間存在明顯差異，與冠心病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系［4］。

2.2冠心病的新型相關(guān)危險(xiǎn)因素

2.2.1高同型半胱氨酸（Hcy）同型半胱氨酸導(dǎo)致冠心病事件發(fā)生的機(jī)制，主要是由于自身產(chǎn)生氧自由基，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈壁，使泡沫細(xì)胞增加，或者改變動(dòng)脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致冠心病事件的發(fā)生［5］。有研究顯示10%的冠心病患者與同型半胱氨酸升高有關(guān)，輕、中度同型半胱氨酸升高可能使心血管疾病死亡危險(xiǎn)性增加4～6倍［6］。

2.2.2D-二聚體血漿D-二聚體（D-Dimer，D-D）作為纖維蛋白降解產(chǎn)物是反映血栓形成的敏感指標(biāo)，長期被應(yīng)用于靜脈血栓和肺栓塞的排除診斷中，它在靜脈血栓性疾病的篩選診斷中具有較大的臨床價(jià)值。隨著近年來檢測D-D高敏感方法的普及，其在動(dòng)脈血栓性疾病中的價(jià)值逐步引起重視。有研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈疾病患者血漿D-D水平高于健康人群［7］，且與冠脈的病變支數(shù)呈一定的相關(guān)性［8］。D-二聚體的改變可以發(fā)生于冠心病早期，它的測定可作為預(yù)測和診斷冠心病的指標(biāo)之一。

2.2.3apoA1下降、apoB升高及apoB/apoA1的比值異常apoA1在HDL的成熟及膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用，apoA1對(duì)HDL的抗氧化、抗炎功能是至關(guān)重要的。apoB在脂類轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝過程中起著極其重要的作用，目前也已被鎖定為促使動(dòng)脈硬化與冠心病的危險(xiǎn)因子。研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者apoA1濃度降低，apoB及apoB/apoA1比值升高，且證實(shí)apoB/apoA1的比率在預(yù)測冠心病風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于任何一項(xiàng)脂質(zhì)［9］。另有研究表明，apoB與冠脈病變程度呈正相關(guān)性，apoA1/apoB值、apoA1呈負(fù)相關(guān)性［10］。

2.2.4白介素-18 IL-18是眾多炎癥因子中的一員，在動(dòng)脈粥樣硬化的過程中，IL-18和IL-12協(xié)同刺激巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌IFN-γ，參與動(dòng)脈粥樣硬化過程中的炎癥反應(yīng)。Welsh等［11］研究表明IL-18是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。Thompson等［12］研究提出血漿IL-18及其濃度變化，對(duì)冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后都起到了作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通過抑制IL-18的活性，能使斑塊趨于穩(wěn)定。張燕等［13］通過研究認(rèn)為，血清IL-18水平是預(yù)測冠脈事件的一個(gè)獨(dú)立的炎癥因子，其預(yù)測價(jià)值高于血脂、C反應(yīng)蛋白和IL-6。

2.2.5胱抑素C Cys C在動(dòng)脈壁蛋白溶解活性和抗蛋白溶解活性平衡中發(fā)揮重要作用，從而抑制彈力纖維的破壞和促進(jìn)膠原纖維的降解、影響血管壁和心室的重塑［14］。已有研究表明［15］，血清Cy C水平與心血管疾病患病率呈正相關(guān)，Doganer等［16］研究提示在臨床情況穩(wěn)定的冠心病患者中，高水平的Cys C可能存在易損斑塊，增加急性事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)，CysC與IL-18及高同型半胱氨酸具有相互協(xié)同的作用，協(xié)同促進(jìn)冠心病的發(fā)生與發(fā)展。

2.2.6超敏C-反應(yīng)蛋白（Hypersensitive C-Reactive Protein，hsCRP）hsCRP是一種急性時(shí)相蛋白，出現(xiàn)在各種炎癥、心肌梗死、組織損傷及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中。動(dòng)脈粥樣硬化中斑塊的數(shù)量和血管狹窄程度，可間接通過hsCRP含量和血漿hsCRP的濃度來判斷，二者存在正相關(guān)。Koc等［17］研究發(fā)現(xiàn)，hsCRP的水平與不良心血管事件的發(fā)生率呈正相關(guān)，并且可能有助于預(yù)測穩(wěn)定性CAD患者不良事件的發(fā)生。

3　MHT與冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素

自20世紀(jì)90年代起，MHT對(duì)心血管是否帶來益處，其利弊權(quán)衡經(jīng)歷了起伏。大量的細(xì)胞水平和分子水平證據(jù)支持雌激素對(duì)心血管有著多方面的積極影響，目前比較一致的認(rèn)為，在“窗口期”使用雌激素補(bǔ)充治療可以減少、延緩冠心病發(fā)病。其主要機(jī)制是通過降低和穩(wěn)定血壓、改善血脂水平、增加胰島細(xì)胞的敏感性等。而隨著新的CAD相關(guān)危險(xiǎn)因子研究的增多，有可能帶來新的發(fā)現(xiàn)。以下，對(duì)MHT與冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素的關(guān)聯(lián)作簡要?dú)w納：

3.1MHT對(duì)血壓的影響圍絕經(jīng)期女性往往表現(xiàn)為血壓不穩(wěn)定或升高趨勢，尤其是收縮壓。雌激素通過加速一氧化氮合酶的的形成，促進(jìn)NO的生成，以及加速環(huán)氧合酶-2的產(chǎn)生，促進(jìn)前列環(huán)素（PGI2）的分泌起到擴(kuò)張血管從而降低血壓的作用，另有報(bào)道認(rèn)為雌激素還通過降低血管緊張素-1受體的表達(dá)，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活力，起到穩(wěn)定血壓的作用。Preston等證實(shí)單獨(dú)服用含屈螺酮的安今益對(duì)高血壓偏高的絕經(jīng)后婦女有一定的降壓作用［18］。Archer等對(duì)絕經(jīng)后婦女研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用安今益治療后血壓下降，動(dòng)脈粥樣硬化（AS）風(fēng)險(xiǎn)降低，進(jìn)而冠心病風(fēng)險(xiǎn)也降低［19］。

3.2MHT對(duì)血脂的影響女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后，血脂代謝開始發(fā)生變化，主要是甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）的升高，而高密度脂蛋白（HDL-C）則呈下降趨勢。這些變化是絕經(jīng)后婦女冠心病發(fā)病增高的原因之一［20］。而MHT可以對(duì)血脂產(chǎn)生影響，如口服安今益、結(jié)合雌激素均可顯著降低TC和LDL-C，同時(shí)升高HDL-C，但結(jié)合雌激素可能輕度升高TG；替勃龍是一種含弱雌、孕和雄激素活性的制劑，具有全面降低血脂的作用，使高密度脂蛋白下降，可能與其中的雄激素活性有關(guān)。而克齡蒙對(duì)血脂有良好的調(diào)節(jié)作用，因其所含孕激素為醋酸環(huán)丙孕酮，具有拮抗雄激素的作用，從而不對(duì)雌激素的作用產(chǎn)生抵抗而使高密度脂蛋白升高?？傮w來講，MHT對(duì)血脂的影響是有利的。

3.3MHT對(duì)血糖的影響絕經(jīng)后隨著雌激素水平下降，血漿胰島素水平升高，兩者呈負(fù)相關(guān)。在未接受MHT的絕經(jīng)后婦女中存在輕度的胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖水平升高，國外研究表明：用雌激素者比不用雌激素者，有較低的空腹血糖水平，且經(jīng)皮途徑優(yōu)于口服途徑。也有研究發(fā)現(xiàn)：如果雌激素用量每天＞50 μg，則可能產(chǎn)生不利的影響，故提倡使用低劑量的雌激素。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為雌激素可以降低空腹血糖和胰島素水平，但對(duì)餐后2 h血糖及胰島素水平的影響意見不一。有研究表明用雌激素者有較低的空腹、餐后2 h血糖及胰島素水平，胰島素抵抗亦降低。雌二醇屈螺酮片的臨床研究也顯示婦女的血胰島素水平在服藥后有降低。

3.4MHT對(duì)肥胖的影響絕經(jīng)后的女性體內(nèi)脂肪開始重新分布，表現(xiàn)為典型的向心性肥胖，向心性肥胖與冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)性有明確的相關(guān)性。體重增加在未接受MHT的婦女更加明顯，單雌激素或者雌孕激素聯(lián)合治療都不對(duì)體重產(chǎn)生負(fù)面影響，而且更利于脂肪的分布。研究顯示，使用雌二醇屈螺酮片的女性，其中心脂肪指數(shù)與外周脂肪指數(shù)的比例降低，脂肪分布得到有效改善。

3.5MHT對(duì)其它一些新型冠心病危險(xiǎn)因素的影響有研究表明絕經(jīng)后Hcy水平升高，男性Hcy水平高于同年齡組女性，而且妊娠期間Hcy水平下降4%。這些變化，顯示了性激素可以影響Hcy水平。VanderMooren等研究表明，絕經(jīng)后婦女經(jīng)激素補(bǔ)充治療6個(gè)周期后，Hcy水平平均下降10.9%（P＜0.05）。Karim等［21］研究發(fā)現(xiàn)，雌激素替代治療可降低絕經(jīng)后女性血清Hcy水平，并據(jù)此推測絕經(jīng)后女性雌激素水平尤其是雌二醇激素水平的下降可能會(huì)導(dǎo)致Hcy水平升高。性激素引起Hcy水平變化的機(jī)理目前尚不清楚，可能通過調(diào)節(jié)維生素B12、葉酸代謝而影響Hcy水平。MHT有可能促進(jìn)靜脈血栓形成，而這樣的影響與雌、孕激素種類及給藥途徑有相關(guān)性。研究表明，選擇天然的雌、孕激素及經(jīng)皮途徑，并未增加血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Salpeter等［22］研究表明，MHT口服途徑可增加hsCRP；有文章提及雌激素會(huì)增加D-二聚體，但均缺乏進(jìn)一步的研究證實(shí)。有研究表明，使用MHT1年apoA1和apoB明顯升高，用藥2年略有下降。張洪雁等［23］研究表明，給予小劑量雌激素替代治療6個(gè)月后，apoA1升高13%，apoB降低20%，apoA1/B回到正常范圍。

4　小結(jié)與展望

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類的平均壽命顯著增長，女性一生中有1/3的時(shí)間在絕經(jīng)后期度過，在如此漫長時(shí)期內(nèi)對(duì)于有絕經(jīng)相關(guān)癥狀的婦女來說，使用MHT可有效地改善她們的生活質(zhì)量以及降低心血管疾病的患病率。目前普遍的共識(shí)仍然認(rèn)為，MHT仍舊是絕經(jīng)婦女預(yù)防一些慢性疾病，提高生活質(zhì)量的主要治療方法，任何一種雌激素都能有效的改善更年期癥狀，但我們也應(yīng)關(guān)注長期使用MHT帶來的利弊。

盡管很多研究已經(jīng)證實(shí)MHT對(duì)心血管系統(tǒng)是有益的，但冠心病的發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，有關(guān)MHT使用對(duì)冠心病的影響，尚需要不斷的深入研究。而新型的冠心病危險(xiǎn)因素的不斷發(fā)現(xiàn)，提供了對(duì)其相互關(guān)系的更廣闊的研究領(lǐng)域，同時(shí)也提供了有效監(jiān)控的可能，從而提高了MHT的安全性。因此，如何從雌激素的心血管作用機(jī)制中，不斷的挖掘防治冠心病的有益線索，使其能更安全有效地發(fā)揮作用，成為了現(xiàn)世紀(jì)醫(yī)學(xué)的重要研究方向。

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中圖分類號(hào)：R458.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi:10.13638/j.issn.1671-4040.2016.03.048

#通訊作者：孟軍，E-mail：Dortormengj@sina.com

收稿日期：（2016-01-10）