郝　潔, 盛　輝

(同濟大學附屬第十人民醫(yī)院 內分泌與代謝病科, 上海, 200072)

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骨質疏松癥與血管相關性的研究綜述

郝潔, 盛輝

(同濟大學附屬第十人民醫(yī)院 內分泌與代謝病科, 上海, 200072)

關鍵詞:骨密度; 骨質疏松; 動脈硬化

骨質疏松癥是一種以骨量減少、骨組織微結構退化、骨強度減低、脆性增加、骨折危險性增加的全身性疾病。骨質疏松癥和心血管疾病在老年人中有著高發(fā)病率，是伴隨著衰老的退行性病變[1]。越來越多的生物學和流行病學[2]證據顯示二者有著共同的病理、生理和遺傳因素。骨質疏松患者的心血管風險亦高于正常骨量者[3]。近年來，有許多相關研究提出了骨-血管偶聯的概念，提示骨組織的血管發(fā)生與骨發(fā)生存在密切相關。本研究對骨質疏松癥與血管相關性綜述如下。

1骨的血管生成

胚胎期骨形成以血管為基礎，骨血管在骨骼發(fā)育、重塑和平衡中起著重要作用[4]。骨髓微血管系統(tǒng)由毛細血管和血竇組成。骨血管提供骨組織中營養(yǎng)物質、生長因子、激素以及所需的趨化因子，并清除代謝廢物，骨血管形成了骨與周邊組織聯系的網絡[5]。骨發(fā)育通過2種不同的骨化模式，即膜內成骨(如顱骨、鎖骨和扁平骨)，軟骨內成骨(承重骨骼)。這兩種骨化類型都需要血管的參與[6]。血管生成使成骨發(fā)生血管浸潤，促進中央肥厚的軟骨細胞退化以及周圍的基質鈣化，在骨干區(qū)域形成初級骨化中心，軟骨核心最終由骨髓和骨替代。除了在骨化過程和骨重塑過程中起重要作用，血管生成在骨修復中也是關鍵[7]。新生的血管為創(chuàng)傷組織提供營養(yǎng)、氧氣、所需的生長因子、細胞因子等。因此，這種密切的空間和時間聯系使得血管化的骨形成被稱為“骨-血管偶聯”[8]。

2骨血管結構及功能退變與骨質疏松

為了維持骨的完整性，成人的骨重建在破骨細胞的骨吸收和成骨細胞的骨形成中達到動態(tài)平衡[4]，如果這兩者不平衡，如骨吸收增加而骨形成沒有充分補償，結果表現為骨質疏松癥[9]，這在絕經期后婦女中非常常見。骨量丟失使得骨強度減弱，骨折風險增加。朱蕾等[10]觀察發(fā)現，大鼠去卵巢12周后，伴隨BMD和骨髓造血組織容量的減少，骨髓組織微血管密度也隨之減少，且二者之間呈正相關(P<0.05)，說明大鼠去卵巢后，雌激素水平減少，BMD減低，骨量丟失，骨髓造血組織容量減少導致微血管的損傷。另外研究[11]表明，骨血管化的減少與雌激素缺乏介導的骨丟失相關。

在健康男性骨骼中，骨干血流主要是離心型的，通過骨皮質動脈提供養(yǎng)分[12]。隨著年齡的增長，有越來越多的向心力，骨膜動脈灌注最大。隨著年齡的增加，骨的營養(yǎng)動脈對于血管擴張劑的反應下降[13]。胰島素樣生長因子1(IGF-1)是骨基質中最豐富的生長因子，它可以調節(jié)成年期骨量。有研究[14]發(fā)現，在老年性骨質疏松癥患者中，骨髓IGF-1水平比對照組低40%。

骨血流灌注障礙也與原發(fā)性或繼發(fā)性骨質疏松的發(fā)生發(fā)展存在密切關系。骨再生過程中，骨小梁表面的骨內膜、皮質骨內的哈佛氏管以及維持軟骨-下骨界面的動態(tài)平衡都必須有血管生成的參與[15]。長期使用糖皮質激素可引起骨組織轉降低和骨髓血管減少[16]，引起繼發(fā)性骨質疏松。微血管的減少可能是骨質疏松癥的病因之一，說明骨質疏松癥與微血管新生之間存在內在關聯。

3骨重塑與骨血管

骨愈合過程中細胞基質鈣化形成骨組織，是多種細胞及其分泌的各種生長因子和細胞因子共同參與的過程。骨重塑單位由破骨細胞、成骨細胞、骨細胞、襯里細胞和內皮細胞組成，共同協(xié)調骨代謝。在骨重塑的過程中，協(xié)調成骨細胞、骨細胞和破骨細胞之間的活性，能保持骨重塑過程的動態(tài)偶聯，平衡每一個骨重塑單位(BMU)附近都有毛細血管出現[17]。血管提供氧氣、營養(yǎng)，排出代謝產物，并釋放促血管生成信號來調控組織生長發(fā)育和內環(huán)境穩(wěn)態(tài)，對骨轉換有直接調控作用。

4骨質疏松與血管硬化相關的的流行病學證據

研究顯示，骨質疏松與動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯系。作為As標志的主動脈鈣化與骨密度呈負相關[18]。一項歐洲前瞻性研究[19]顯示，年齡≥55歲的女性股骨頸骨密度降低者，外周血管病危險性顯著增加。骨質疏松與主動脈、冠狀動脈鈣化、頸動脈硬化、外周血管病及腦卒中有關，特別是女性人群更明顯。在絕經后女性人群中，骨量減少和頸動脈斑塊形成、主動脈壁鈣化、動脈內中膜厚度以及冠狀動脈鈣化存在一定的相關性。大動脈如胸腹主動脈鈣化最嚴重的患者，其骨質丟失也是最嚴重的，絕經后女性腹主動脈鈣化的程度和骨質丟失程度呈正相關[20]。

5骨-血管偶聯的主要相關機制

5.1血管內皮生長因子(VEGF)

VEGF能促進血管內皮細胞分裂、增殖、細胞質鈣化聚集，并能誘導血管生成等。VEGF是機體內促進血管生長最重要的生長因子，通過促進內皮細胞增殖、血管形成參與骨發(fā)育和形成。VEGF被認為是骨代謝調節(jié)因子，直接參與成骨和破骨作用。VEGF的缺失可以使骨髓脂肪含量增加和骨量下降[21]。Martinez[22]研究發(fā)現，老年人的成骨細胞分泌VEGF量減少，與老年性骨量(尤其是松質骨)減少相關，說明血管形成和骨形成是協(xié)調進行和相互影響的，血管形成障礙必然伴有骨形成減少。

5.2RANK/RANKL/OPG

越來越多的證據[23]表明，RANK/RANKL/OPG的關鍵蛋白影響了骨的代謝，可能在血管鈣化發(fā)揮了更重要的作用。OPG可能對血管鈣化有保護作用，因為OPG-/-的小鼠出現了血管鈣化。ApoE-/-的小鼠耗竭了OPG而出現了動脈粥樣硬化的進展和鈣化。OPG可能參與血管鈣化，并在體外抑制鈣化，這顯示OPG保護血管鈣化，而且在已經罹患心血管病的患者可以發(fā)現OPG的升高。這種作用來自OPG增加胰島素樣生長因子-1受體的表達平滑肌細胞[24]。同樣，還有證據[25]表明RANKL刺激血管鈣化。在一項研究中，RANKL通過與RANK結合，直接促進血管平滑肌細胞鈣化以及通過調節(jié)NF-kB通路增加BMP4的表達。另一項研究[26]中，RANKL間接促進平滑肌細胞鈣化，通過增強巨噬細胞分泌IL-6和TNF-α釋放。

5.3雌激素

雌激素是維持骨代謝平衡的重要物質之一[27]。絕經后雌激素水平下降是骨質疏松形成的重要原因。絕經后骨質疏松的發(fā)生可能與骨血流減少有關，通過對卵巢切除小鼠脛骨干骺端微血管顯微CT表現的研究[28]發(fā)現，骨微循環(huán)的改變可能引起局部骨代謝的改變。

5.4內皮細胞

Kusumbe等[29]在骨骼系統(tǒng)中發(fā)現了一種新的毛細管亞型，其在不同的形態(tài)、分子和功能上存在性能差異。他們證明了這些血管都能產生不同的代謝和分子微環(huán)境，介導骨血管的生長，維持血管成骨和血管新生骨生成耦合。他們將這種內皮細胞定義為一種特殊類型的H型ECs。H型ECs分泌的蛋白Noggin，這種蛋白會維持負責骨形成的成骨細胞和軟骨細胞。反過來，這些細胞分泌VEGF來支持血管生成作用。H型ECs增殖和骨祖細胞形成與內皮細胞性Hif-1α水平呈正相關，其原因是Hif-1α的增加可能會誘導老齡動物體內血管生成和骨形成，在老齡動物中骨的形成處于損傷狀態(tài)。

6改善血管結構與功能的治療與骨質疏松

某些改善血管結構與功能的藥物顯示出了抗骨質疏松的作用，提示骨質疏松與血管之間密切的聯系。他汀類藥物是一組可以幫助降低膽固醇的藥物，通過抑制HMG-CoA還原酶，在肝臟中有助于防止動脈粥樣硬化的形成。瓣膜狹窄鈣化和動脈粥樣硬化有一定的相似性，包括炎癥和脂質動脈粥樣硬化和瓣膜鈣化常出現在同一患者中[30]。體外研究[31]顯示他汀類可抑制破骨細胞活性，還可通過抑制 RANKL信號途徑抑制骨形成。研究[32]發(fā)現他汀類藥物還可通過促進骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP-2)的基因表達，作用于成骨細胞增加骨鈣素(OPG)基因的表達等機制來達到增加骨量，改善骨密度的目的。作為反映血管內皮細胞損傷特異標志之一的一氧化氮(NO)，是血管內皮細胞分泌的內皮舒張因子，具有極強的舒張血管作用。內皮型一氧化氮合成酶(eNOS)在骨中濃度高，在成骨細胞的活化中發(fā)揮積極作用，抑制骨吸收。患者用NO治療1年后骨量增加，硝酸甘油已被證明有效，它可以使破骨細胞的分化以及增加骨量[33]。

在DM患者，新骨的形成、骨內的微環(huán)境以及骨的質量都發(fā)生了改變[34]。二甲雙胍能夠降低1型及2型糖尿病患者骨折的發(fā)生率，表明其對骨骼能夠產生有益影響[35]，可刺激成骨細胞生長與分化，促進細胞外基質的礦化，從而影響成骨細胞分化[36], 還可以通過抑制晚期糖基化終末產物(AGEs)對成骨細胞的毒副作用來發(fā)揮骨保護作用[37]。

7抗骨質疏松治療與血管疾病

雷洛昔芬是選擇性雌激素受體調節(jié)劑，用于預防骨質疏松和骨折風險，對低密度脂蛋白膽固醇水平和冠心病的風險有積極的影響，特別是對絕經后的婦女，它可以改善血管內皮功能[38]。MORE[39]在評估雷洛昔芬對心血管疾病發(fā)生率的影響時發(fā)現，與安慰劑相比，雷洛昔芬能明顯降低心血管疾病危險患者的心血管疾病發(fā)生率。長期使用雷洛昔芬可維持骨密度和預防骨折，同時可降低女性骨質疏松患者動脈硬度[40]。

治療骨質疏松的藥物二膦酸能抑制破骨細胞活性和動脈硬化，通過致敏巨噬細胞凋亡，抑制低密度脂蛋白攝取，防止泡沫細胞形成，影響細胞復制，直接作用于血管壁發(fā)揮血管保護作用[41]。雙磷酸鹽與鈣和羥基磷灰石有高度親和力，在體內與骨礦表面結合，誘導破骨細胞凋亡，也能有效抑制羥基磷灰石晶體生長，可以使導致血管鈣化的磷酸鹽成核或結晶減少[42]，在許多體外或動物實驗中都證實，雙磷酸鹽可以抑制動脈粥樣硬化[43]。在大鼠中，阿侖膦酸鈉和伊班膦酸鈉在抑制骨吸收的治療劑量時，也同時可以抑制血管鈣化[44]；依替膦酸鹽可抑制低骨量患者動脈硬化[45-46]。

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收稿日期:2015-12-16

通信作者:盛輝, E-mail: shenghui@# edu. cn

中圖分類號:R 714.257

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)11-221-04

DOI:10.7619/jcmp.201611084