王瑩，劉維新，邢俊偉，周鳳，于艷紅，王婷

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，沈陽(yáng)110001）

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肝硬化患者血漿B型利尿肽水平的變化及其臨床意義

王瑩，劉維新，邢俊偉，周鳳，于艷紅，王婷

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，沈陽(yáng)110001）

摘要目的檢測(cè)肝硬化患者血漿B型利尿肽（BNP）水平，分析其與肝功能分級(jí)、消化道出血、肝硬化腹水、血紅蛋白、腎功能、凝血功能的關(guān)系。方法選取我院收治的肝硬化患者161例為實(shí)驗(yàn)組，同時(shí)選取161例健康體檢者作為對(duì)照組。收集基本信息，測(cè)定血漿BNP、血紅蛋白、腎功能、凝血功能及是否合并消化道出血和肝硬化腹水。觀察實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組血漿BNP水平是否存在差異，實(shí)驗(yàn)組中不同性別、年齡、肝功能分級(jí)以及是否合并消化道出血、腹水等并發(fā)癥時(shí)BNP水平的變化，以及BNP水平與血紅蛋白、腎功能、凝血功能、便潛血結(jié)果的相關(guān)性。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組血漿BNP水平較對(duì)照組升高（P< 0.05）。實(shí)驗(yàn)組中，不同年齡及性別間血漿BNP水平無(wú)明顯差異（P> 0.05）；Child?Pugh C級(jí)患者血漿BNP水平明顯高于Child?Pugh A級(jí)和B級(jí)患者，且Child?Pugh B級(jí)患者高于Child?Pugh A級(jí)患者（P< 0.05）。實(shí)驗(yàn)組中合并消化道出血、腹水、貧血、便潛血陽(yáng)性、腎功能異常的患者，血漿BNP高于不合并上述癥狀的患者（P< 0.05）。實(shí)驗(yàn)組中血漿BNP水平與血紅蛋白、肌酐、胱抑素C、血尿素氮呈正相關(guān)，與血漿凝血酶原時(shí)間、活化的部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原無(wú)相關(guān)性。結(jié)論血漿BNP水平同性別、年齡等基本因素?zé)o關(guān)。BNP水平可反映肝硬化患者病情的嚴(yán)重程度，并且受消化道出血、肝硬化腹水、貧血、腎功能異常等因素的影響。BNP對(duì)肝臟合成功能無(wú)明顯影響。

關(guān)鍵詞B型利尿肽；肝硬化；消化道出血；腹水；血紅蛋白；腎功能

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Changesof Plasma B?type Natriuretic Peptidein Patientswith Liver Cirrhosisand Its Clinical Significance

WANGYing，LIUWei?xin，XINGJun?wei，ZHOUFeng，YUYan?hong，WANGTing
（Departmentof Digestive Diseases，The First Hospital，China Medical University，Shenyang110001，China）

Abstract Objective To determine the relationships of plasma level of B?type natriuretic peptide（BNP）with liver function classification，gastro?intestinal bleeding，liver cirrhosis ascites，hemoglobin，renal function，and coagulation function.Methods A total of 161 patients with liver cirrho?sisadmittedtoourhospitalwereselectedastheexperimentalgroup，and161healthyindividualswereenrolledasthecontrolgroup.Plasma BNP，he?moglobin，renal function，blood coagulation function，and complications of gastrointestinal bleeding and ascites were evaluated.The changes in BNP levels in patients with different levels of liver function，gastrointestinal bleeding，ascites，and other complications were determined，and the correla?tionsof BNPlevelwithhemoglobin，renalfunction，andbloodcoagulationfunctionwereanalyzed.Results Theplasmalevelsof BNPwerehigherin experimental group than in control group（P< 0.05）.There was no significant difference in plasma levels of BNP between different ages or genders in the experimental group（P> 0.05）.The patients with Child?Pugh A score had the highest level of BNP，and the BNP level in patients with Child?Pugh B score was higher than that in patients with Child?Pugh cscore（P< 0.05）.In patients with gastrointestinal bleeding，ascites，anemia，and re?nal dysfunction，plasma BNP was higher than those without the above symptoms（P< 0.05）.Plasma BNP levels in patients with liver cirrhosis were positively correlated with hemoglobin，creatinine，cystatin C，and urea nitrogen，but not with PT，APTT，or plasma fibrinogen levels.Conclusion Age and gender have no significant effect on plasma BNP level.BNP level can reflect the severity of the disease in patients with cirrhosis，and is af?fected by the factors such as gastrointestinal bleeding，ascites，anemia，and renal dysfunction.There is no obvious effect of BNP on liver synthetic function.

Keywords B?type natriuretic peptide；liver cirrhosis；gastrointestinal bleeding；ascites；hemoglobin；renal function

B型利尿肽（B?type natriuretic peptide，BNP）又被稱(chēng)作腦鈉肽，是利尿肽系統(tǒng)的重要組成之一，具有降血壓、提高腎小球?yàn)V過(guò)率、利尿、減輕水鈉滯留等作用［1，2］。近年來(lái)BNP已被廣泛用于對(duì)急性心肌梗死、心力衰竭的預(yù)后和嚴(yán)重程度的判定［3］。與此同時(shí)，有研究［4］發(fā)現(xiàn)無(wú)心臟基礎(chǔ)疾病的肝硬化患者血漿BNP濃度也升高。在肝臟疾病領(lǐng)域，有研究［5］發(fā)現(xiàn)合并消化道出血、腹水、食管靜脈曲張的肝硬化患者，血漿BNP水平異常升高。接受肝移植的患者隨著病情好轉(zhuǎn)BNP有下降趨勢(shì)［6］。本研究通過(guò)觀察肝硬化患者在肝功能不同分級(jí)及是否合并消化道出血、腹水等并發(fā)癥時(shí)BNP水平的改變，探討血漿BNP水平能否反映肝硬化嚴(yán)重程度，及其對(duì)評(píng)價(jià)肝功能分級(jí)及病情評(píng)估的意義，并試圖發(fā)現(xiàn)BNP改變是否與血紅蛋白、腎功能、凝血功能變化相關(guān)。

1　材料與方法

1.1研究對(duì)象

實(shí)驗(yàn)組：選取中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2009?2015年住院肝硬化患者161例，其中男96例，女65例，平均年齡（62.29±12.35）歲。對(duì)照組：選取同期中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院161例健康體檢者作為對(duì)照組，其中男83例，女78例，平均年齡（58.63± 11.69）歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、代謝性等可引起嚴(yán)重心力衰竭及血流動(dòng)力學(xué)障礙的相關(guān)疾病。

1.2方法

收集實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者性別、年齡、病因等基本信息，測(cè)定其血漿BNP、血紅蛋白、肌酐、胱抑素C、血尿素氮、血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化的部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原、肝功能（腹水、消化道出血）水平。實(shí)驗(yàn)組根據(jù)入院查體、病史、便潛血實(shí)驗(yàn)、腹部彩超等情況，判定患者是否合并消化道出血及肝硬化腹水。分析BNP水平能否反映肝硬化的嚴(yán)重程度，以及腎功能、凝血功能、血紅蛋白及合并消化道出血、腹水對(duì)BNP水平的影響和相關(guān)性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩樣本比較采用t檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)組中Child?Pugh A、B、C級(jí)和便潛血陰性、弱陽(yáng)性、陽(yáng)性患者間BNP水平的比較采用單因素方差分析，兩兩對(duì)比采用Dunnett?t檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1患者的一般情況

實(shí)驗(yàn)組161例患者中，≤50歲25例，>50～70歲83例，>70歲53例；Child?Pugh A級(jí)25例，Child? Pugh B級(jí)53例，Child?Pugh C級(jí)83例。排除失訪(fǎng)患者，有消化道出血67例，無(wú)消化道出血77例；便潛血陰性67例，便潛血弱陽(yáng)性27例，便潛血陽(yáng)性50例；有腹水90例，無(wú)腹水41例；有貧血（血紅蛋白≤100 g/L）99例，無(wú)貧血（血紅蛋白>100 g/L）60例；有腎功能異常（肌酐≥100 mmol/L）31例，無(wú)腎功能異常（肌酐<100 mmol/L）128例。

2.2實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組血漿BNP水平的比較

實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的血漿BNP水平分別為（204.65±270.83）pg/mL和（21.45±12.50）pg/mL，實(shí)驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組（P< 0.05）。

2.3實(shí)驗(yàn)組中不同肝功能分級(jí)間血漿BNP水平的比較

實(shí)驗(yàn)組中Child?Pugh A、B、C級(jí)患者BNP水平分別為（81.20±108.84）pg/mL、（156.53±132.70）pg/mL、（271.37±343.59）pg/mL，其中Child?Pugh C級(jí)明顯高于Child?Pugh A級(jí)和Child?Pugh B級(jí)，Child?Pugh B級(jí)高于Child?Pugh A級(jí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。

表1　實(shí)驗(yàn)組中不同指標(biāo)間BNP水平的比較Tab.1　Comparison of BNP levels between different indicatorsin the experimental group

2.4實(shí)驗(yàn)組中不同指標(biāo)間血漿BNP水平的比較（表1）

如表1所示，不同年齡及性別間血漿BNP水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P> 0.05）。合并消化道出血、腹水、貧血、腎功異常的患者血漿BNP水平高于不合并上述癥狀的患者（P < 0.05）。便潛血陽(yáng)性患者血漿BNP水平明顯高于便潛血陰性患者（P< 0.05），與便潛血弱陽(yáng)性患者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P> 0.05）。

2.5肝硬化患者血漿BNP水平與血紅蛋白、腎功能、凝血功能相關(guān)性

肝硬化患者血漿BNP水平與血紅蛋白（r = 0.159，P< 0.05）、肌酐（r=0.191，P< 0.05）、胱抑素C（r=0.270，P< 0.05）、血尿素氮（r=0.230，P< 0.05）呈正相關(guān)。與PT、APTT、纖維蛋白原無(wú)相關(guān)性（P > 0.05）。

3　討論

BNP在1988年從豬腦中分離出來(lái)，因此又被稱(chēng)作腦鈉肽。作為利尿肽系統(tǒng)的主要組成部分，BNP廣泛存在于腦、脊髓、心臟、肺等組織中，其中心臟中含量最高［7］。BNP通過(guò)調(diào)節(jié)人體的血流動(dòng)力和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，達(dá)到降血壓、提高腎小球?yàn)V過(guò)率、利尿、降低血管阻力、減輕水鈉滯留的作用［8］。有研究表明，除了在充血性心力衰竭、急性心肌梗死、高血壓等疾病中BNP基因表達(dá)明顯升高，肝硬化患者中BNP基因表達(dá)也升高［9］。

肝硬化患者隨著病情的進(jìn)展，由于肝臟滅活功能障礙、外周及內(nèi)臟血管擴(kuò)張、交感神經(jīng)異常興奮及心臟興奮收縮障礙等原因，使心臟處于高輸出狀態(tài)［10～12］。為了減輕水鈉滯留及對(duì)抗心肌重塑，心臟分泌的BNP增多［13，14］。在臨床中，我們發(fā)現(xiàn)無(wú)心臟基礎(chǔ)疾病的肝硬化患者血漿BNP濃度也升高，并發(fā)消化道出血、肝硬化腹水的患者尤為明顯［15］。

眾多研究表明肝硬化患者的血漿BNP水平與肝臟功能密切相關(guān)。血漿BNP水平可以作為晚期肝硬化患者生存率預(yù)測(cè)和危險(xiǎn)分級(jí)的獨(dú)立相關(guān)因素［16，17］。本研究中實(shí)驗(yàn)組收集了161例肝硬化患者，分析結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組血漿BNP水平明顯高于對(duì)照組。在Child?Pugh分級(jí)中，BNP水平在Child?Pugh C級(jí)最高，Child?Pugh B級(jí)明顯高于Child?Pugh A級(jí)，BNP的升高與肝功能分級(jí)具有明顯的相關(guān)性。且實(shí)驗(yàn)組中合并消化道出血、腹水、貧血、腎功異常的患者血漿BNP水平高于不合并的患者，均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此推斷，肝硬化患者出現(xiàn)消化道出血或肝硬化腹水，導(dǎo)致有效血容量不足甚至貧血，有效血容量不足進(jìn)一步加重對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的刺激，加重腎臟缺血和心臟負(fù)擔(dān)，引發(fā)或加重肝硬化相關(guān)并發(fā)癥，并刺激心臟分泌BNP水平增加，以抵抗水鈉滯留及心肌重塑［18～20］。肝硬化患者肝臟合成功能障礙，導(dǎo)致肝臟凝血因子合成減少，存在凝血功能異常［21］。通過(guò)分析結(jié)果，BNP水平與PT、APTT、纖維蛋白原不相關(guān)，由此分析血漿BNP水平與肝臟合成功能可能無(wú)明顯相關(guān)性。

血漿BNP水平改變可能還與肝硬化其他并發(fā)癥的發(fā)生及嚴(yán)重程度相關(guān)，如食管靜脈曲張和自發(fā)性腹膜炎［22］。有研究顯示：在BNP轉(zhuǎn)基因和野生型小鼠誘導(dǎo)肝纖維化模型中，BNP對(duì)肝星狀細(xì)胞的活化有抑制作用［23］。在接受肝移植的布加綜合征患者中，血漿BNP水平隨著肝臟功能的好轉(zhuǎn)呈降低趨勢(shì)。還有研究表明，血漿BNP水平對(duì)于判定肝硬化患者是否合并肺動(dòng)脈高壓具有指導(dǎo)意義［24］。目前，BNP水平已成為在肝移植患者中預(yù)計(jì)術(shù)后死亡率的一項(xiàng)重要指標(biāo)。綜上所述，BNP在肝臟疾病的診斷及預(yù)后判斷會(huì)有更多的進(jìn)展，因此可以在臨床上廣泛應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

［1］Hobbs RE，Mills RM.Endogenous B?type natriuretic peptide：a limb of the regulatory response to acutely decompensated heart failure ［J］.Clin Cardiol，2008，31（9）：407-412.

［2］Maisel AS.Nesiritide：a new therapy for the treatment of heart failure ［J］.Cardiovasc Toxicol，2003，3（1）：37-42.

［3］于穎.BNP臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)研究進(jìn)展［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16（4）：25-26.

［4］Pimenta J，Paulo C，Gomes A，et al.B?type natriuretic peptide is re?lated to cardiac function and prognosis in hospitalized patients with decompensated cirrhosis［J］.Liver Int，2010，30（7）：1059-1066.

［5］Ljubici N，Gomerci M，Zekanovi D，et al.New insight into the role of NT?proBNP in alcoholic liver cirrhosis as a noninvasive marker of esophageal varices［J］.Cro Med J，2012，53（4）：374-378.

［6］Shin WJ，Kim YK，Hwang GS.Serial monitoring of B?type natriuret?ic peptide in management of heart failure after liver transplantation in a patient with Budd?Chiari syndrome：case report［J］.Transplant Proc，2010，42（7）：2791-2793.

［7］Shenker Y.Natriuretic peptides and adrenal cortex［J］.Endocrinolo?gist，2000，10（4）：219-224.

［8］Ogawa T，de Bold AJ.Brain natriuretic peptide production and se?cretion in inflammation［J］.J Transplant，2012，2012：962347.

［9］Vesely DL.Atrial natriuretic peptide prohormone gene expression：

hormones and diseases that upregulate its expression［J］.IUBMB Life，2002，53（3）：153-159.

［10］Sherman IA，Pappas SC，F(xiàn)isher MM.Hepatic microvascular chang?es associated with development of liver fibrosis and cirrhosis［J］.Am J Physiol，1990，258（2 Pt 2）：H460-H465.

［11］Vallance P，Moncada S.Hyperdynamic circulation in cirrhosis：a role for nitric oxide［J］.Lancet，1991，337（8744）：776-778.

［12］Chu CJ，Lee FY，Wang SS，et al.Hyperdynamic circulation of cirrhotic rats with ascites：role of endotoxin，tumour necrosis factor?alpha and nitric oxide［J］.Clin Sci，1997，93（3）：219-225.

［13］Mikkelsen KV，Bie P，M?ller JE，et al.Neurohormonal activation and diagnostic value of cardiac peptides in patients with suspected mild heart failure［J］.Int J Cardiol，2006，110（3）：324-333.

［14］M?ller S，Henriksen JH.Cirrhotic cardiomyopathy［J］.J Hepatol，2010，53（1）：179-190.

［15］Radvan M，Svoboda PJ，Stumar J，et al.Brain natriuretic peptide in decompensation of liver cirrhosis in non?cardiac patients［J］.Hepa?togastroenterology，2009，56（89）：181-185.

［16］La Villa G，Romanelli RG，Casini Raggi V，et al.Plasma levels of brain natriuretic peptide in patients with cirrhosis［J］.Hepatology，1992，16（1）：156-161.

［17］Pimenta J，Paulo C，Gomes A，et al.B?type natriuretic peptide is re?lated to cardiac function and prognosis in hospitalized patients with decompensated cirrhosis［J］.Liver Int，2010，30（7）：1059-1066.

［18］Fernandez?Seara J，Prieto J，Quiroga J，et al.Systemic and regional hemodynamics in patients with liver cirrhosis and ascites with and without functional renal failure［J］.Gastroenterology，1989，97（5）：1304-1312.

［19］李貴星，賀勇，羅通行，等.一氧化氮水平、低鈉血癥和心功能對(duì)肝腎綜合征發(fā)病的影響［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91（36）：2534-2537.

［20］Cavasi A，Cavasi E，Grigorescu M，et al.Relationship between NT?proBNP and cardio?renal dysfunction in patients with advanced liv?er cirrhosis［J］.J Gastrointestin Liver Dis，2014，23（1）：51-56.

［21］張琳，侯彩芬，張丹，等.暴發(fā)性肝功能衰竭患者機(jī)體代謝功能變化與預(yù)后相關(guān)性研究［J］.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，38（11）：873-875.

［22］Yildiz R，Yildirim B，Karincaoglu M，et al.Brain natriuretic pep?tide and severity of disease in non?alcoholic cirrhotic patients［J］.J Gastroenterol Hepatol，2005，20（7）：1115-1120.

［23］Sonoyama T，Tamura N，Miyashita K，et al.Inhibition of hepatic damage and liver fibrosis by brain natriuretic peptide［J］.FEBS Lett，2009，583（12）：2067-2070.

［24］Bernal V，Pascual I，Esquivias P，et al.N?terminal brain natriuretic peptide as a diagnostic test in cirrhotic patients with pulmonary ar?terial hypertension［J］.Transplant Proc，2009，41（3）：987-988.

（編輯陳姜）

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收稿日期：2015-09-21

通信作者：劉維新，E-mail：weixinliu@yahoo.com

作者簡(jiǎn)介：王瑩（1989-），女，碩士研究生.

基金項(xiàng)目：遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目（2013225303）

Doi：10.12007/j.issn.0258-4646.2016.01.010

中圖分類(lèi)號(hào)R575.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)0258-4646（2016）01-0045-04