北京市醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（100061）郭麗麗 趙陽

（接1月下）

臨床試驗(yàn)(包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行的比較研究試驗(yàn))是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。

總蛋白測定試劑(盒)應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]執(zhí)行。執(zhí)行的基本原則至少包括以下幾個(gè)方面：

①在總局尚未發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之前，選擇至少兩家省級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

②選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于擬申報(bào)產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為參比試劑針對(duì)臨床樣本進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。

③臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，建議對(duì)各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。

研究總體樣本數(shù)不少于200例，應(yīng)充分考慮對(duì)病理值樣本的驗(yàn)證，異常值樣本數(shù)建議不少于80例，其中高、低值各不少于40例。

臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)參照《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》(2015版)，給出考核試劑與參比試劑之間的差值(絕對(duì)偏倚/偏差)及比值(相對(duì)偏倚/偏差)散點(diǎn)圖，觀察并分析各點(diǎn)的偏倚分布情況。分別計(jì)算醫(yī)學(xué)決定水平處相對(duì)偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。其醫(yī)學(xué)決定水平處允許相對(duì)偏倚/偏差限值應(yīng)不大于5%。

④如果申報(bào)試劑聲稱同時(shí)適用于血清/血漿樣本，那么血清/血漿的試驗(yàn)例數(shù)參照上述要求，并應(yīng)同時(shí)驗(yàn)證其中至少100例受試者的自身血清、血漿樣本測試結(jié)果間的一致性(采用考核試劑評(píng)價(jià))，其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。

⑤如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；變更主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)(參考首次注冊(cè)樣本量)。

2.4 產(chǎn)品技術(shù)要求 根據(jù)新法規(guī)要求，產(chǎn)品技術(shù)要求取代注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號(hào))和《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào))的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。

根據(jù)實(shí)際編寫需要結(jié)合白蛋白產(chǎn)品具體特點(diǎn)，該產(chǎn)品技術(shù)要求內(nèi)容應(yīng)至少包含以下內(nèi)容，擬申報(bào)產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)不低于下列指標(biāo)：

2.4.1 產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說明 (1)應(yīng)明確產(chǎn)品包裝規(guī)格；(2)應(yīng)明確試劑各組成成分。

2.4.2 性能指標(biāo)：(1)外觀：①試劑盒各組分應(yīng)齊全、完整，液體無滲漏；②包裝標(biāo)簽文字符號(hào)應(yīng)清晰。

(2)裝量：液體試劑的凈含量應(yīng)不少于標(biāo)示值。

(3)試劑空白吸光度：試劑空白吸光度應(yīng)≤0.2。

(4)分析靈敏度：70g/L樣本吸光度變化(ΔA)應(yīng)不小于0.39。

(5)線性范圍：

①試劑(盒)線性區(qū)間應(yīng)覆蓋[10.0，100.0]g/L：線性相關(guān)系數(shù)︱r︱應(yīng)不小于0.995；②線性偏差應(yīng)不超過±10%。

(6)精密度：①重復(fù)性：重復(fù)測試(70.0±5.0)g/L的樣本，所得結(jié)果的變異系數(shù)(CV%)應(yīng)不大于3%。

②批間差：測試(70.0±5.0)g/L的樣本，所得結(jié)果的批間相對(duì)極差(R)應(yīng)不大于5%。

(7)準(zhǔn)確度：相對(duì)偏差應(yīng)不超過±5%。

(8)穩(wěn)定性：①效期穩(wěn)定性：取到效期后一定時(shí)間內(nèi)的樣品檢測試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、重復(fù)性、準(zhǔn)確度應(yīng)符合要求。②復(fù)溶穩(wěn)定性(干粉或凍干試劑適用)：干粉試劑開瓶后(復(fù)溶后)在規(guī)定的貯存條件下保存至預(yù)期時(shí)間內(nèi)，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合線性范圍、準(zhǔn)確度和重復(fù)性。

(9)校準(zhǔn)品和質(zhì)控品(如適用)：

①溯源及賦值說明：總蛋白已有國家及國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，若試劑盒配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求溯源至國家或國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供校準(zhǔn)品溯源性說明及質(zhì)控品賦值說明。

②性能要求：外觀、裝量、含水量(凍干品適用)、質(zhì)控品賦值有效性、干粉或凍干品應(yīng)包含批內(nèi)瓶間差、復(fù)溶穩(wěn)定性。