王齊， 陳康玉， 宇霏， 蘇浩，安春生， 胡楊， 楊冬妹， 徐健， 嚴激

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缺血性心肌病患者舒張充盈模式對心臟再同步治療療效的影響

王齊， 陳康玉， 宇霏， 蘇浩，安春生， 胡楊， 楊冬妹， 徐健， 嚴激

摘要

關(guān)鍵詞心力衰竭 ；心臟再同步治療;超聲心動描記術(shù)，多普勒

作者單位：230001 安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院 心血管內(nèi)科

Influence of Diastolic Filling Pattern on Cardiac Resynchronization Therapy in Patients With Ischemic Cardiomyopathy

WANG Qi, CHEN Kang-yu, YU Fei, SU Hao, AN Chun-sheng, HU Yang, YANG Dong-mei, XU Jian, YAN Ji.
Department of Cardiology, Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University, Hefei (230001), Anhui, China Corresponding Author: YAN Ji, Email: yanji111111@ 126.com

Abstract

Objective: To explore the influence of diastolic filling pattern on cardiac resynchronization therapy (CRT) in patients with ischemic cardiomyopathy.

Methods: A total of 61 patients with ischemic cardiomyopathy received CRT in our hospital from 2012-03 to 2014-03 were studied.According to pre-CRT diastolic filling pattern, the patients were divided into 2 groups: Non-restrictive filling (NRF) group, n=36 and RF group, n=25.All patients were followed-up for 12 months, based on NYHA classification, CRT efficacy was assessed by echocardiography; the endpoints included re-hospitalization for heart failure or cardiac death.Kaplan-Meier survival curve was used to assess the prognosis.

Results: ①NRF group had CRT response rate at 66.7% (24/36) which was higher than RF group 28.0% (7/25), (χ2=8.826, P=0.003); the post-operative NYHA classification, LVEF, FS, LVEDV and LVESV were significantly improved, all P<0.01.②RF group showed the improved post-operative NYHA classification, P<0.01, while no obvious changes of LVEF, FS, LVEDV at 6 months after operation, and LVESV increased than it was before, P<0.05.Significant differences were observed between 2 groups at 6 months after operation, P<0.01.Logistic regression analysis indicated that diastolic filling pattern was the independent impact factor for CRT response.There were 2 patients died during 12 months of follow-up period; the endpoints in RF group was 76.0% (19/25) which was higher than NRF group 44.4% (16/36), (χ2=5.213, P=0.022).

Conclusion: Diastolic filling pattern affected CRT efficacy in patients with ischemic cardiomyopathy; NRF patients were more beneficiary for CRT, while RF patients had lower response to CRT which associated to poor prognosis.

Key words Heart failure; Cardiac resynchronization therapy; Echocardiography, Doppler

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:151.)

缺血性心肌病是冠心病的一種特殊類型和終末期階段。美國現(xiàn)有心力衰竭（心衰）患者中，至少70%的左心室收縮功能不全系缺血性心肌病所致[1]，隨著國內(nèi)人口老齡化程度增加，冠心病尤其是急性心肌梗死患者存活率的提高，缺血性心肌病的發(fā)生率將不斷增加。缺血性心肌病的藥物治療效果及預(yù)后很差,大量循證醫(yī)學(xué)資料表明心臟再同步治療（CRT）能改善缺血性心肌病患者的心衰癥狀，提高生活質(zhì)量，并能降低心衰再住院風(fēng)險及死亡率[2,3]，但約30%的患者表現(xiàn)為CRT無反應(yīng)，且缺血性心肌病較原發(fā)性心肌病的療效差。舒張功能作為心臟整體功能的重要組成部分，長期以來，其受重視程度遠低于收縮功能。異常的舒張功能對心衰癥狀和體征的產(chǎn)生具有重要意義,即使在收縮性心衰中，升高的左心室充盈壓與運動受限密切相關(guān)，獨立于收縮功能不全的程度[4, 5]。冠心病是舒張功能不全的主要病因之一，其舒張功能損害甚至早于收縮功能[6-8]。異常的舒張功能是否對CRT療效產(chǎn)生影響，目前尚不明確。本研究旨在探究缺血性心肌病患者舒張充盈模式對CRT療效的影響，為CRT患者的篩選及療效預(yù)測提供依據(jù)。

1　資料與方法

研究對象：自2012-03至2014-03因心衰于安徽省立醫(yī)院擬行CRT-P/D的患者，將符合以下標準的納入本研究。納入標準 ：（1）缺血性心肌?。宏惻f性心肌梗死病史或冠狀動脈造影顯示至少1支主要冠狀動脈及其大分支存在≥70%狹窄性病變；（2）符合2010年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心衰器械治療指南[9]：規(guī)范藥物治療后紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，竇性心律，左心室射血分數(shù)（LVEF）≤0.35，QRS時限≥120 ms。排除標準：（1）心房顫動心律；（2）原發(fā)性器質(zhì)性心臟瓣膜病者。共納入患者61例，男性46例，女性15例，平均年齡（66.3±11.0）歲。收集患者術(shù)前資料，術(shù)前均行12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖記錄心律，QRS波時限（QRSd）及形態(tài)。

左心室舒張充盈模式評估：患者術(shù)前均采用脈沖多普勒方法對左心室舒張充盈模式進行評估。使用PhilipsIE33彩色多普勒超聲診斷儀,受檢者取左側(cè)臥位，平靜呼吸,同步心電圖監(jiān)測，于心尖四腔心切面，取樣容積置于二尖瓣瓣尖，獲取舒張期二尖瓣前向血流頻譜，記錄舒張早期峰值速度 （E）、舒張晚期峰值速度（A），舒張早期充盈減速時間（EDT），并計算E/A比值。按二尖瓣前向血流頻譜指標將患者分為：非限制性充盈組（n=36）：E/A≤1或1

CRT-P/D置入:行鎖骨下靜脈穿刺或頭靜脈切開，采用常規(guī)的seldinger穿刺法，穿刺成功后行冠狀靜脈竇插管和逆行造影，充分顯示冠狀靜脈的各屬支,將左心室電極導(dǎo)線置入側(cè)靜脈或側(cè)后靜脈（所有患者均成功置入），確保左心室起搏奪獲且高壓輸出（10V）無膈肌刺激。右心室電極導(dǎo)線置入右心室心尖部或間隔部，右心房電極導(dǎo)線常規(guī)置入右心耳。起搏測試完畢后，將電極導(dǎo)線與脈沖發(fā)生器連接，并埋置于胸前皮下或胸大肌下囊袋內(nèi)，逐層縫合切口。術(shù)后1周內(nèi)根據(jù)左心室流出道血流速度時間積分（LVOT-VTI） 法優(yōu)化AV及VV間期[12]。

臨床和超聲心動圖隨訪：所有患者術(shù)前，術(shù)后3個月及6個月評估NYHA心功能分級，行常規(guī)超聲心動圖檢查，于胸骨旁左心室長軸切面測得左心房內(nèi)徑（LAD），左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）,左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）及短軸縮短率（FS），于心尖四腔切面用Simpson's法測得左心室舒張末期容積（LVEDV），左心室收縮末期容積（LVESV），左心室射血分數(shù)（LVEF），調(diào)整取樣容積盡可能與三尖瓣反流束方向平行，測得肺動脈收縮壓（SPAP）。術(shù)后隨訪12個月，了解患者生活質(zhì)量及存活狀態(tài)，死亡患者記錄死亡時間。CRT反應(yīng)的定義[13, 14]：CRT有反應(yīng)：術(shù)后6個月LVESV縮小≥15%。CRT無反應(yīng)：術(shù)后6個月LVESV縮小<15%或患者死亡。終點事件定義：以心衰再入院或心原性死亡為終點事件，以隨訪時間為橫坐標，累積終點事件發(fā)生率為縱坐標繪制生存曲線。

統(tǒng)計學(xué)分析：數(shù)據(jù)分析用SPSS 19.0軟件。分類變量以計數(shù)及百分比表示，連續(xù)變量以±s表示，連續(xù)變量的術(shù)前和術(shù)后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，分類變量比較采用卡方檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。采用Logistic回歸分析多因素對CRT應(yīng)答的影響。隨訪期間的終點事件發(fā)生率計算及時間-事件曲線繪制采用Kaplan-Meier法，用log-rank test進行數(shù)據(jù)比較分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

術(shù)前資料（表1）:兩組間性別，年齡，NYHA心功能分級，左心室電極位置，術(shù)前QRSd，LAD，LVEDD，LVESD，SPAP，LVEF，LVEDV，LVESV，F(xiàn)S及藥物治療情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；E，A，E/A，EDT兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=000）。

CRT術(shù)后臨床療效（表2）:非限制性充盈組：術(shù)后3個月、6個月NYHA心功能分級,LVEDV，LVESV,LVEF,FS均較術(shù)前顯著改善（P 均<0.01）；術(shù)后6個月LVEDV，LVESV,LVEF及FS較術(shù)后3個月進一步改善（P均<0.05）,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。限制性充盈組：術(shù)后3個月、6個月NYHA心功能分級均較術(shù)前顯著改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），LVEDV，LVESV,LVEF 及FS較術(shù)前均無顯著改善；術(shù)后6個月與術(shù)后3個月比較，LVEDV增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），NYHA心功能分級、LVESV、LVEF、FS均無顯著改善。術(shù)后6個月，兩組間NYHA心功能分級、LVEDV、LVESV、LVEF及FS差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.01）。

CRT反應(yīng)率及影響因素：61例患者中，CRT有反應(yīng)31例（50.8%）；其中非限制性充盈組CRT反應(yīng)率為66.7%（24/36）,高于限制性充盈組的28.0%（7/25）（χ2=8.826，P=0.003）。多因素Logistic回歸分析顯示，校正年齡，性別，心衰病程，血肌酐，LVEDD后，術(shù)前QRSd,SPAP及舒張充盈模式是CRT有反應(yīng)的獨立影響因素。（表3）

終點事件分析：截至隨訪結(jié)束，共35例患者發(fā)生終點事件，其中2例因心衰惡化死亡，均來自限制性充盈組。限制性充盈組的終點事件發(fā)生率為76.0% （19/25），高于非限制性充盈組的44.4% （16/36）（χ2=5.213，P=0.022）。

表1　兩組患者術(shù)前資料比較（±s）

表1　兩組患者術(shù)前資料比較（±s）

注：NYHA: 紐約心臟協(xié)會；LAD：左心房內(nèi)徑；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVESD：左心室收縮末期內(nèi)徑；LVEDV：左心室舒張末期容積； LVESV：左心室收縮末期容積； LVEF：左心室射血分數(shù)； FS：短軸縮短率； SPAP：肺動脈收縮壓 ；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑 ；E：舒張早期峰值速度； A：舒張晚期峰值流速； EDT：舒張早期充盈減速時間。1 mmHg=0.133 kPa

項目　總計(n=61)非限制性充盈組(n=36)限制性充盈組(n=25) 　P值年齡 (歲)　66.3±11.0　 66.1±10.2　 66.4±12.3　 0.928男性[例 (%)]　46 (75.4)　 28 (77.8)　18 (72.0)　 0.606病程 (年)　4.8±3.6　4.5±4.0　5.3±2.9　 0.359 NYHA心功能分級　3.3±0.5　3.3±0.4　3.3±0.5　 0.552血肌酐 (μmol/L)　106.0±43.3　 104.2±38.6　 108.7±50.0　 0.690 QRS時限 (ms)　145.1±22.6　 144.4±23.5　 146.0±21.8　 0.794超聲心動圖LAD (mm)　49.1±8.3　 50.1±9.6　 47.6±5.9　 0.210 LVEDD (mm)　74.6±8.3　 74.0±6.6　 75.4±10.4　 0.565 LVESD (mm)　64.3±7.6　 63.5±6.3　 65.3±9.1　 0.360 LVEDV (ml)　298.9±77.1　 291.9±57.7　 308.8±99.2　 0.449 LVESV (ml)　213.7±59.6　 207.2±46.9　 222.9±74.2　 0.315 LVEF (%)　28.4±5.1　 29.0±5.1　 27.6±5.2　 0.289 FS (%)　13.8±2.7　 14.1±2.7　 13.4±2.6　 0.381 SPAP (mmHg)　46.2±16.7　 43.6±18.1　 49.9±14.0　 0.148 E (cm/s)　78.5±27.4　 60.1±13.7　 105.0±19.0　 0.000 A (cm/s)　64.1±17.0　 75.5±10.3　 47.8±9.9　 0.000 E/A　1.4±0.8　0.8±0.2　2.3±0.5　 0.000 EDT (ms)　155.3±41.8　 188.4±24.1　 112.6±21.8　 0.000藥物治療利尿劑[例 (%)]　61 (100.0)　 36 (100.0)　 25 (100.0)　 1.000 ACEI/ARB[例 (%)]　51 (83.6)　 32 (88.9)　19 (76.0)　 0.324β受體阻滯劑[例 (%)]　47 (77.0)　 29 (80.6)　18 (72.0)　 0.435醛固酮受體拮抗劑[例 (%)]　 55 (90.2)　 34 (94.4)　21 (84.0)　 0.363洋地黃類[例 (%)]　25 (41.0)　 14 (38.9)　11 (44.0)　 0.690

表2　兩組術(shù)前、術(shù)后3個月及術(shù)后6個月的隨訪指標比較（±s）

表2　兩組術(shù)前、術(shù)后3個月及術(shù)后6個月的隨訪指標比較（±s）

注：NYHA: 紐約心臟協(xié)會; LVEDV：左心室舒張末期容積; LVESV：左心室收縮末期容積; LVEF：左心室射血分數(shù); FS：短軸縮短率。與同組術(shù)前比較**P<0.01；與同組術(shù)后3個月比較△P<0.05；與非限制性充盈組比較▲▲P<0.01

限制性充盈組(n=25) NYHA心功能分級　3.3±0.4　3.3±0.5　2.1±0.5**　2.3±0.5**　1.9±0.6**　2.6±0.8**▲▲隨訪指標術(shù)前　術(shù)后3個月　術(shù)后6個月非限制性充盈組(n=36)限制性充盈組(n=25)非限制性充盈組(n=36)限制性充盈組(n=25)非限制性充盈組(n=36) LVEDV (ml)　291.9±57.7　308.8±99.2　276.7±57.6**　305.5±95.9　 258.1±65.8**△　318.1±102.1△▲▲LVESV (ml)　207.2±46.9　222.9±74.2　181.2±45.7**　214.9±75.5　 160.5±51.9**△　224.2±85.5▲▲LVEF (%)　29.0±5.1　27.6±5.2　34.5±7.0**　30.1±6.2　39.0±11.4**△　29.7±7.3▲▲FS (%)　14.1±2.7　13.4±2.6　17.0±3.9**　14.6±3.6　19.4±6.4**△　14.6±4.3▲▲

表3　多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3　討論

心臟舒張包括心肌主動舒緩和被動順應(yīng)兩個過程[15]。心肌缺血時，ATP產(chǎn)生減少，ATP依賴性的Ca2+泵活性減退，由Ca2+介導(dǎo)的舒張早期心肌主動舒緩性能減退；缺血持續(xù)存在，心肌細胞萎縮壞死、間質(zhì)纖維化、瘢痕形成，心肌硬度增加，心室順應(yīng)性降低。當舒張功能重度損害時，左心室硬度增加使左心房血液進入左心室受阻, 左心房壓增高,舒張早期二尖瓣提前開放, 早期充盈速度加快，但順應(yīng)性降低的左心室會使快速充盈期的左心室壓與左心房壓很快達到平衡，心房收縮雖然加強, 但由于左心室舒張末壓較高, 其充盈時間和速度均降低，表現(xiàn)為限制性充盈。

大量研究表明限制性充盈的心衰患者具有較高的死亡率及心臟移植率，且獨立于收縮功能不全的程度,是預(yù)后不良的強預(yù)測因子[10，16-20]。異常的舒張充盈模式是否對CRT療效產(chǎn)生影響，限制性充盈的心衰患者能否從中獲益，目前尚不明確。Yu等[21]研究認為左心室逆重構(gòu)反應(yīng)由CRT術(shù)前收縮不同步的嚴重程度決定，與舒張不同步及舒張充盈模式無明顯相關(guān)。Waggoner等[22]及Shanmugam等[23]研究則表明CRT術(shù)前的充盈特性是術(shù)后AV間期優(yōu)化的關(guān)鍵因素，通過AV間期優(yōu)化，假性正?；蛳拗菩猿溆幕颊攉@益更大。另一些研究則表明限制性充盈模式的心衰患者CRT反應(yīng)率低，療效及預(yù)后差[11, 24, 25]。本研究發(fā)現(xiàn)：（1）舒張充盈模式是CRT有反應(yīng)的獨立影響因素。（2）非限制性充盈組的患者術(shù)后3個月即出現(xiàn)心衰癥狀的改善，左心室射血分數(shù)提高，心腔容積縮小；至術(shù)后6個月，心衰癥狀及心室收縮功能繼續(xù)改善的同時，心肌的逆重構(gòu)反應(yīng)更加顯著。限制性充盈組的患者術(shù)后僅表現(xiàn)出心衰癥狀的改善，反應(yīng)心肌收縮功能的左心室射血分數(shù)及反應(yīng)心肌逆重構(gòu)的心室容積均無改善；術(shù)后6個月非限制性充盈組心衰癥狀及心室結(jié)構(gòu)的改善均顯著優(yōu)于限制性充盈組。（3）限制性充盈組CRT反應(yīng)率僅28.0%，而終點事件發(fā)生率高達76%。因此可以認為，舒張充盈模式影響CRT療效，非限制性充盈模式的缺血性心肌病患者CRT獲益顯著，限制性充盈模式的患者，CRT反應(yīng)率低、療效差、預(yù)后不良。

在缺血性心肌病中，彌漫性冠狀動脈病變及間歇性短暫缺血發(fā)作引起的舒張功能異常早于收縮功能減退[6, 8]，缺血所致的緩慢進行性心肌損害，最終導(dǎo)致嚴重的心肌功能障礙，心室擴大和充血性心肌病的發(fā)生,這一過程與擴張型心肌病以心室擴大，收縮功能減退為主不同。一些研究表明[26, 27]，結(jié)合組織多普勒（TDI）方法的二尖瓣口E峰速度與舒張早期二尖瓣瓣環(huán)速度Em比值（E/Em），與左心室充盈壓相關(guān)性良好。本研究對部分患者術(shù)前完善了TDI檢查，發(fā)現(xiàn)除限制性充盈組外，非限制性充盈組中亦有部分患者顯示出升高的左心室充盈壓，因此本研究對舒張充盈模式的評估未采用TDI方法。CRT術(shù)后的心肌逆重構(gòu)需要一定時間，Yu研究術(shù)后僅進行3個月的隨訪，而Waggoner研究則對比術(shù)前及術(shù)后即刻的超聲心動圖參數(shù)變化，可能并不能反映出CRT的真實療效。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前QRS波時限,肺動脈收縮壓及舒張充盈模式是CRT反應(yīng)性的獨立影響因素，術(shù)前不同舒張充盈模式的患者間CRT療效差異顯著，因此術(shù)前常規(guī)評估舒張充盈模式，對CRT患者的篩選具有臨床實踐意義。由于本研究為單中心研究，樣本量少，未設(shè)隨機對照，隨訪時間較短，對舒張功能評價缺乏完整的TDI檢查，因此具有一定局限性，尚需擴大樣本量，延長隨訪時間進一步研究。

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（編輯：汪碧蓉）

收稿日期:（ 2015-06-06）

中圖分類號：R541.6

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）02-0151-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.012

作者簡介：王齊 碩士研究生 研究方向為心臟起搏與心電生理 Email:wq3741@163.com 通訊作者：嚴激 Email:yanji111111@126.com

基金項目：2010年安徽省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科研重點項目（2010A002）；安徽省2013年度第三批科技計劃項目（1301042210）

目的：探討缺血性心肌病患者舒張充盈模式對心臟再同步治療（CRT）療效的影響。

方法：將2012-03至2014-03于我院接受CRT的61例缺血性心肌病患者，根據(jù)術(shù)前舒張充盈模式，分為非限制性充盈組（n=36）和限制性充盈組（n=25）。隨訪12個月，根據(jù)美國紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級，超聲心動圖檢查評估各組CRT療效。以心力衰竭再入院或心原性死亡為終點事件，繪制生存曲線，評估各組預(yù)后。

結(jié)果:（1）非限制性充盈組：CRT反應(yīng)率為66.7%（24/36），高于限制性充盈組的28.0%（7/25）（χ2=8.826，P=0.003）；術(shù)后NYHA心功能分級，左心室射血分數(shù)（LVEF），短軸縮短率（FS），左心室舒張末期容積（LVEDV）及左心室收縮末期容積（LVESV）均顯著改善（P 均<0.01）。（2）限制性充盈組（n=25）：僅出現(xiàn)術(shù)后的NYHA心功能分級改善（P<0.01）；術(shù)后6個月LVEF，F(xiàn)S及LVESV均無顯著改善，LVEDV較前增加（P<0.05）。術(shù)后6個月兩組間療效差異顯著（P<0.01）。多因素Logistic回歸分析顯示舒張充盈模式是CRT有反應(yīng)的獨立影響因素。隨訪12個月，2例患者死亡，限制性充盈組累積終點事件發(fā)生率76.0%（19/25），高于非限制性充盈組的44.4%（16/36；χ2=5.213，P=0.022）。

結(jié)論：舒張充盈模式影響CRT療效，非限制性充盈模式的缺血性心肌病患者CRT獲益顯著，限制性充盈模式的患者，CRT反應(yīng)率低、療效差、預(yù)后不良。