黃　堃，鄺先奎，韓　偉，趙向通，閆　焱，董文杰，王麗萍

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；

2.項城市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南 周口 466200)

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福莫司汀預防完全緩解期小細胞肺癌腦轉移療效觀察

黃堃1，鄺先奎2，韓偉1，趙向通1，閆焱1，董文杰1，王麗萍1

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；

2.項城市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南 周口 466200)

[摘要]目的觀察福莫司汀對完全緩解期小細胞肺癌腦轉移的預防作用。方法68例完全緩解期小細胞肺癌患者隨機分為2組。治療組31例給予福莫司汀100 mg·m-2，靜脈滴注，d1,8，21 d為1周期，重復2周期；對照組37例給予定期復查。比較15個月內2組腦轉移發(fā)生率、無疾病進展生存期、1 a生存率。結果治療組腦轉移發(fā)生率低于對照組，無疾病進展生存期長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；2組1 a生存率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論早期應用福莫司汀可降低完全緩解期小細胞肺癌腦轉移發(fā)生風險，延長患者無疾病進展生存期。

[關鍵詞]小細胞肺癌；福莫司?。活A防;完全緩解期；腦轉移

小細胞肺癌屬于神經(jīng)內分泌腫瘤，約占肺癌的13%~18%，2013年美國約有31 000例新增小細胞肺癌病例[1]。小細胞肺癌惡性程度高，具有倍增時間快、早期廣泛轉移的特征，如未接受治療，生存期一般僅2~4個月，聯(lián)合化療是治療小細胞肺癌的基石，目前推薦治療為依托泊苷+順鉑聯(lián)合化療4~6周期方案[2]。初治的廣泛期小細胞肺癌化療有效反應率為60%~70%，中位生存期9個月，相比之下，局限期患者中位生存可達18個月，甚至通過規(guī)律化療、放療的多峰性治療，長期無病生存率可達20%~25%[3]。小細胞肺癌具有早期播散趨勢，約25%的患者初診時已伴發(fā)腦轉移，而隨著疾病進展，2 a內腦轉移發(fā)生率可達到80%，即使是完全緩解期小細胞肺癌，2 a內腦轉移發(fā)生率也超過50%，目前，腦轉移被認為是影響肺癌預后的一個獨立因素[4-5]。因此，預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移被公認是提高小細胞肺癌疾病控制的一項重要挑戰(zhàn)。

小細胞肺癌遠處轉移以腦部為主，主要因為血腦屏障使腦組織中抗腫瘤藥物濃度明顯低于腦外組織，使腦成為腫瘤細胞逃避化療藥物殺滅的避難所。福莫司汀為亞硝基脲類中的抑制細胞增殖的抗腫瘤藥物，具有烷基化和氨甲?；钚?，化學結構式含有一個丙氨酸的生物電子等配體(氨基-1-乙基磷酸)，具有高脂溶性、游離度低、相對分子質量小、易于穿透細胞和通過血腦屏障等特點[6]。本研究主要觀察福莫司汀對預防完全緩解期小細胞肺癌腦轉移的臨床療效，現(xiàn)將結果報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料入組2013年8月至2014年6月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治經(jīng)病理確診的小細胞肺癌(包括無腦轉移的廣泛期病例)68例，均滿足以下條件：1)年齡20~70歲，ECOG評分0~2分，預期生存時間>12周；2)白細胞≥4×109·L-1，血小板≥100×109·L-1，血紅蛋白≥90 g·L-1；3)肌酐和總膽紅素≤正常上限值1.5倍，谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高和堿性磷酸酶≤正常上限值2.5倍；4)至少有一個在徑線上可精確測量的病灶(記錄為最大直徑)；5)均規(guī)律接受依托泊苷+順鉑聯(lián)合化療6周期，根據(jù)WHO實體瘤療效評價標準，誘導治療療效評價完全緩解；6)無其他惡性腫瘤病史。排除條件：轉移性或原發(fā)性腦轉移瘤患者，有嚴重未控制的內科疾病或急性感染者，已知既往多種藥物過敏者，既往對惟一病灶進行放療。

1.2分組將68例患者分為治療組(n=31)和對照組(n=37)，2組患者的性別、EGFR評分和分期比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.3治療方法治療組：過去4周未接受過化療的患者，用4 mL安瓿瓶內的無菌乙醇溶液將208 mg福莫司汀完全溶解，根據(jù)患者體表面積，以 100 mg·m-2劑量，將溶液用250 mL的質量分數(shù)5%等滲葡萄糖溶液稀釋后，避光條件下靜脈滴注，時間<1 h，d1,8，21 d為1周期，共給予2周期化療。酌情適量給予止吐藥物和重組人粒細胞集落刺激因子，治療期間每6 d行血常規(guī)、肝功能和腎功能檢查。治療期間每周期第1天復查胸部CT、頭顱MRI，完成上述治療后第1個月，重復上述檢查1次，以后每3個月重復檢查1次。對照組：誘導治療療效評價為完全緩解，前3個月每個月定期復查胸部CT、頭顱MRI，以后每3個月重復上述檢查1次。如隨訪期間患者出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心嘔吐，語言障礙、肢體肌力減退、共濟失調，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等疑似腦轉移瘤相關臨床癥狀，可立即行頭顱MRI檢查。

表12組患者的臨床資料比較

項目治療組(n=31)對照組(n=37)χ2P性別 男20281.01>0.05 女119EGFR評分/分 ≤122260.04>0.05 ≤2911臨床分期 局限期26280.69>0.05 廣泛期59

1.4觀察指標和評價標準所有患者隨訪15個月，比較2組腦轉移發(fā)生率、無進展生存期和1 a生存率。1)腦轉移發(fā)生率：以化療結束，療效評價完全緩解后，MRI發(fā)現(xiàn)腦轉移病灶為陽性，未發(fā)生腦轉移病灶為陰性，腦轉移發(fā)生率=腦轉移陽性例數(shù)/總例數(shù)×100%；2)無疾病進展生存期：開始接受治療到任何有記錄的腫瘤進展或死亡之日的時間；3)1 a生存率：患者接受治療后1 a時存活患者占同組患者的概率。

本研究的主要終點指標是腦轉移發(fā)生率，經(jīng)頭顱MRI證實發(fā)生腦轉移者，次要終點指標為生存期，如觀察期間出現(xiàn)腦外轉移、局部腫瘤復發(fā)，可予以原方案或二線方案化療，可繼續(xù)觀察腦轉移發(fā)生率、1 a生存率。

2結果

2.12組腦轉移發(fā)生率比較治療組腦轉移發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表22組腦轉移發(fā)生率比較

組別n有腦轉移無腦轉移腦轉移發(fā)生率/%χ2P治療組3132810.79.44<0.05對照組37162143.2

2.22組無疾病進展生存期比較治療組無疾病進展生存期為(7.52±2.95)個月，長于對照組的(5.89±2.67)個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1、表3。

圖1　2組無進展生存期比較

組別無疾病進展生存期/月治療組7.52±2.95對照組5.89±2.67P<0.05

2.32組1 a生存情況比較治療組1 a生存率為51.6%，對照組為62.1%，比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4　2組1 a生存情況比較　n

3討論

小細胞肺癌是一種上皮來源性的低分化惡性腫瘤，由細胞質少、細胞邊界不清、細顆粒核染色體、無核仁或核仁不明顯的小細胞構成，被歸于高級神經(jīng)內分泌腫瘤[7-9]。雖然初治患者對化療敏感，但易于產(chǎn)生耐藥和復發(fā)，且對二線藥物敏感度欠佳，預后較差，絕大部分患者最終死于復發(fā)[10]。腦部是小細胞肺癌最常見的轉移播散部位，據(jù)文獻[11]報道，在尸檢中，50%的小細胞肺癌患者被發(fā)現(xiàn)腦轉移，其中33%患者無任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

血腦屏障由無窗孔的毛細血管內皮細胞及細胞間緊密連接、基膜、周細胞、星形膠質細胞足突以及狹小的細胞外隙共同組成的一個復合體，其為中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供解剖和生理上的保護，對于保證大腦功能的正常運行至關重要，但也是治療許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的瓶頸，因為其能阻止95%的小分子藥物進入腦組織腦轉移[12]。由于大部分化療藥物不能很好通過血腦屏障，因此，腦部成為腫瘤細胞的避難所，腦轉移成為肺癌復發(fā)的主要原因之一，諸如局部腫瘤復發(fā)、腦外轉移等導致治療失敗的其他原因，因多模式的治療方法可獲得更好控制，但腦轉移治療方法較少，一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，中位生存期僅3~4.5個月，預后差，且嚴重影響患者生活質量[5,13]。目前，對于完全緩解期小細胞肺癌，推薦行預防性顱腦照射(prophylactic cranial irradiation，PCI)[14]。因常規(guī)化療藥物藥物難以有效的進入腦組織，腦成為腫瘤細胞潛在的庇護所，因此PCI并非起預防作用，而是消滅尚未被發(fā)現(xiàn)的潛在轉移灶，但消滅亞臨床轉移灶所需放射劑量遠低于消滅肉眼可見腫瘤所需劑量，而后者則可能已超出正常腦組織的耐受范圍，可導致晚期神經(jīng)性后遺癥[15]。因此，不推薦在PS評分較差(3~4分)或有神經(jīng)功能認知障礙的患者行PCI，年齡較大(>60歲)也與慢性神經(jīng)毒性有關聯(lián)，應用PCI時需臨床醫(yī)生評估[16-17]。PCI作為預防性治療，雖可降低患者腦轉移發(fā)生率，但仍有近1/3的患者出現(xiàn)腦部疾病進展，該部分患者再次腦照射有效率<50%，預計生存期4~6個月[18]。

福莫司汀為亞硝基脲類抗腫瘤藥，易于穿透細胞和通過血腦屏障，主要毒副反應為骨髓抑制，表現(xiàn)為血小板減少和白細胞減少，發(fā)生時間較晚，常見Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制，次要毒副反應為中度惡心、嘔吐，多出現(xiàn)在注射后2 h內，給予預防性藥物應用，可避免胃腸反應發(fā)生，通過臨床觀察，福莫司汀相關毒副反應未影響治療進程，未明顯降低患者生活質量。目前雖無應用福莫司汀預防小細胞腦轉移相關文獻報道，但其在治療腦膠質瘤和肺癌腦轉移瘤方面，已取得一定成果。本研究中治療組腦轉移發(fā)生率低于對照組，無疾病進展生存期高于對照組，可認為福莫司汀對完全緩解小細胞肺癌腦轉移有預防作用，并可提高患者無疾病進展生存期，治療組與對照組1 a生存率差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量少有關。福莫司汀常見骨髓抑制、胃腸道反應，未見潛在神經(jīng)系統(tǒng)毒性，且上述毒副反應均可在短時間內恢復，對于應用福莫司汀后腦轉移患者，可給予全腦放療，且對全腦放療有效率無影響，為預防性腦轉移治療后期復發(fā)提供更多有效治療途徑。該研究為不能行PCI的患者提供了另一種可行的臨床治療方法，為緩解期小細胞肺癌預防腦轉移提供新的臨床思路。但由于本研究入組病例有限，若要進一步明確福莫司汀在預防完全緩解期小細胞肺癌腦轉移的相關作用，還需大樣本、多中心的臨床研究。

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Prevention Efficacy of Fotemustine for Brain Metastasis of Small Cell Lung Cancer in Complete Remission

Huang Kun1,Kuang Xiankui2,Han Wei1,Zhao Xiangtong1,Yan Yan1,Dong Wenjie1,Wang Liping1

(1.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China;2.DepartmentofOncology,thePeople’sHospitalofXiangchengCity,Zhoukou466200,China)

[Abstract]ObjectiveTo assess the prevention efficacy of fotemustine for brain metastasis of small cell lung cancer in complete remission.MethodsSixty-eight patients with small cell lung cancer in complete remission were randomly divided into two groups.The 31 patients in the fotemustine treatment group received fotemustine (100 mg·m-2,ivgtt,d1,8),21 days was a chemotherapy cycle,2 cycles of chemotherapy were given; the other 37 patients in the control group were given regular review.The 15 month brain metastases rate,progression-free survival and 1-year survival rate were compared between the two groups.ResultsThe 15 month brain metastases rate of the fotemustine treatment group was lower than that of the control group,the progression-free survival was longer than that of the control group (P<0.05); there was no statistical difference in the 1-year survival rate between the two groups (P>0.05).ConclusionEarly application of fotemustine can reduce incidence of brain metastasis of small cell lung cancer in complete remission,and lengthen the progress free survival.

[Key words]small cell lung cancer; fotemustine; prevention; complete remission; brain metastasis

(收稿日期：2015-10-10)

[中圖分類號]R734.2；R730.6

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2016)01-0064-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.020

作者簡介：黃堃(1991-)，女，碩士在讀，主要從事肺癌的診斷和綜合治療工作。E-mail：13939093211@163.com通信作者：王麗萍(1963-)，博士，教授，主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事肺癌的診斷和綜合治療工作。E-mail: wlp@zzu.edu.cn

基金項目：河南省衛(wèi)生廳科技攻關項目(編號：201303038)