王新發(fā) 劉映霞

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中藥與西藥源性藥物性肝損害的臨床特點(diǎn)分析

王新發(fā) 劉映霞

【摘要】目的 探討中、西藥藥物性肝損害（DILI）的發(fā)病特點(diǎn)，為臨床合理用藥、規(guī)避藥物引起肝損害提供依據(jù)。方法 對(duì)第一診斷為“藥物性肝炎/藥物性肝損害”的328例患者進(jìn)行RUCAM評(píng)分，將≥6分的274例患者納入研究，比較中、西藥DILI的發(fā)生情況、臨床特征及風(fēng)險(xiǎn)因素。結(jié)果 中、西藥DILI的發(fā)生比率為1∶2.22，男女比率分別為1∶1.74 和1∶0.77，抗結(jié)核藥和何首烏分別是導(dǎo)致DILI最主要的西藥和中藥。中藥引起DILI的患者中ALT、TBil、AST、GGT和ALP均高于西藥組，其中ALT和TBil的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，P＜0.018）；住院天數(shù)、ALT、AST和ALP為DILI預(yù)后的影響因素。HBV感染是嚴(yán)重型DILI的危險(xiǎn)因素（P＝0.022）。結(jié)論 中藥使用過程中DILI發(fā)生率之高，甚至可引起比較嚴(yán)重的肝損害，需引起重視。初發(fā)病時(shí)的ALT、AST和ALP水平對(duì)預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)意義。

【關(guān)鍵詞】藥物性肝損害；臨床特點(diǎn)；預(yù)后分析

藥物性肝損害（drug-induced liver injury，DILI）是臨床上常見的藥物不良反應(yīng)之一，也是引起急性肝損害的主要原因之一，由于藥物種類的不斷增加，DILI的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)［1］。對(duì)于制藥行業(yè)來說，DILI是一個(gè)嚴(yán)重的問題，安全性和毒理學(xué)問題已經(jīng)成為臨床藥物試驗(yàn)失敗的最主要原因，同時(shí)也經(jīng)常導(dǎo)致藥物撤市［2］。在美國，DILI占急性肝衰竭的20％～40％，是引起急性肝衰竭死亡最常見的因素，也是肝移植最主要原因［3］。同樣，中藥也有潛在的導(dǎo)致肝衰竭或肝移植的風(fēng)險(xiǎn)，約有60多種平時(shí)常用的中藥可以導(dǎo)致肝損害。

資料和方法

一、研究對(duì)象

2010年12月至2014年7月深圳市第三人民醫(yī)院收治的第一診斷為藥物性肝炎/藥物性肝損害的患者共328例。根據(jù)服藥史、臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、肝腎功能檢查、各種肝炎病毒血清標(biāo)志物、輔助檢查、合并癥、轉(zhuǎn)歸等作出分析。

二、診斷方法和分型標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)采用RUCAM量表分析［4］。超過8分，高度可能；6～8分，可能性大；3～5分，可能；1～2分，不太可能；等于或小于0分，可除外。328例患者中＞8分59例，6～8分215例，≤5分54例，≤5分的大部分為病歷缺失或提前出院的患者，故將其排除。本次分析納入評(píng)分≥6分的患者，共274例。

分型標(biāo)準(zhǔn)參照醫(yī)學(xué)國際組織委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型。肝損害分型標(biāo)準(zhǔn)分為3型，1.肝細(xì)胞型：ALT＞2倍正常值高限或ALT超過正常值高限倍數(shù)與堿性磷酸酶（ALP）超過正常值高限的倍數(shù)的比值（R）≥5；2.膽汁淤積型：ALP升高正常值≥2倍和R≤2；3.混合型：ALT、ALP＞2倍正常值高限和2＜R＜5。

三、預(yù)后判斷

1.治愈：臨床癥狀及體征完全消失，血清學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常；2.好轉(zhuǎn)：臨床癥狀及體征減輕，血清學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)較治療前均好轉(zhuǎn)，并低于正常上限2倍以下；3.未愈：臨床癥狀及體征無改善，血清生化學(xué)指標(biāo)改善不明顯或病情加重；4.死亡。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)用±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，影響因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　果

一、DILI發(fā)生的一般情況

274例中男性138例，平均年齡（41±15）歲，女性136例，平均年齡（44±15）歲，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.1141）。肝損害的臨床癥狀包括：發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢、乏力納差、惡心嘔吐、厭油、鞏膜、皮膚黃染、尿黃、腹痛腹脹、肝區(qū)不適、肝掌、蜘蛛痣、肝區(qū)叩擊痛等。274例患者中，有247例出現(xiàn)上述一個(gè)或多個(gè)癥狀，有16例患者無癥狀，只是體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，有11例患者未出現(xiàn)肝損害的癥狀，因其他系統(tǒng)的癥狀而檢查發(fā)現(xiàn)。168例患者出現(xiàn)鞏膜、皮膚黃染和（或）尿黃。肝損害發(fā)生時(shí)間中位數(shù)為30 d，其中半個(gè)月內(nèi)（含半個(gè)月）發(fā)生的有86例，半個(gè)月到1個(gè)月（含1個(gè)月）72例，1個(gè)月到2個(gè)月（含2個(gè)月）的有44例，2個(gè)月以上的有34例，有38例未提供確切時(shí)間。

二、導(dǎo)致肝損害的藥物

抗結(jié)核藥以男性患者為主，中藥（含中藥保健品）以女性患者為主，兩者的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）?？菇Y(jié)核藥主要是異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺這常用的四聯(lián)藥物；而中藥中，最多的是何首烏，共有27例患者服用含有何首烏的中藥。各種藥物導(dǎo)致的肝損傷類型以肝細(xì)胞型為主。見表1。

表1　導(dǎo)致肝損害的藥物類型及一般情況

三、中藥、西藥所致DILI特點(diǎn)比較

中藥引起的DILI比西藥更明顯。中藥引起DILI的患者中ALT、TBil、AST、GGT和ALP均高于西藥組，其中ALT和TBil的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而對(duì)于出現(xiàn)超敏反應(yīng)（發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多）［5］的人數(shù)，西藥明顯多于中藥。見表2。

四、DILI患者臨床預(yù)后的影響因素

根據(jù)預(yù)后的判斷標(biāo)準(zhǔn)，將治愈與好轉(zhuǎn)歸為一組，未愈歸為一組，將年齡、性別、住院天數(shù)、入院時(shí)的肝功能水平、中性粒細(xì)胞百分比、嗜酸性粒細(xì)胞百分比等因素進(jìn)行向后刪除法的二項(xiàng)分類Logistics回顧分析。住院天數(shù)、ALT、AST和ALP為DILI預(yù)后的影響因素。表3。

表2　西藥和中藥引起DILI的臨床特點(diǎn)比較

表3　DILI患者臨床預(yù)后的影響因素

討　論

DILI根據(jù)肝損害主要是由于藥物毒性（劑量依賴型）和宿主因素（非劑量依賴型）可以分為固有型和特異質(zhì)型。臨床上絕大多數(shù)DILI為特異質(zhì)型，其發(fā)生與劑量、用藥途徑、藥物的作用時(shí)間無關(guān)。然而，由于炎癥因素對(duì)藥物劑量-反應(yīng)曲線的影響，這兩種類型就沒區(qū)分得那么明顯［6］。實(shí)際上，對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的急性DILI中，有10％服用的劑量是推薦劑量，暗示了宿主因素是對(duì)乙酰氨基酚引起DILI的危險(xiǎn)因素［7，8］。現(xiàn)在對(duì)DILI的診斷主要靠可疑的臨床癥狀加上排除其他疾病，所以當(dāng)肝臟出現(xiàn)損害與服用藥物有關(guān)時(shí)，DILI應(yīng)該始終被考慮到。

由于中草藥的種植環(huán)境、炮制方法的差異以及劑量、服藥時(shí)間的增加，使得越來越多服用中草藥出現(xiàn)肝損害的病例出現(xiàn)［9］。本研究中，中藥導(dǎo)致的肝損害有85例。有27例是單用或者混合服用用于治療脫發(fā)和頭發(fā)早白的何首烏。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的最新規(guī)定，2014年9月1日后生產(chǎn)的含何首烏保健食品，標(biāo)簽標(biāo)識(shí)中不適宜人群增加“肝功能不全者、肝病家族史者”，注意事項(xiàng)增加“本品含何首烏，不宜長(zhǎng)期超量服用，避免與肝毒性藥物同時(shí)使用，注意監(jiān)測(cè)肝功能”。

本研究274例中，肝細(xì)胞型有207例，膽汁淤積型與混合型分別有29例和38例。對(duì)于相同的藥物，甚至是服用同一劑量，為何可以引起不同的肝損害類型的原因，Andrade等［10］認(rèn)為HLAⅡ類抗原可能是導(dǎo)致該現(xiàn)象的最主要原因。足夠多的肝細(xì)胞損傷影響膽紅素排泄的預(yù)見原則，被稱為Hy＇s法則，近年來FDA以此來判別可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的藥物。轉(zhuǎn)氨酶升高伴隨膽紅素＞2×正常值上限，表明這種藥物發(fā)生嚴(yán)重DILI的概率大約是1/10，需要排除導(dǎo)致?lián)p傷的其他病因（如其他藥物或者病毒性肝炎），并且排除膽道阻塞性疾病［11］。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查，將DILI分為輕度、中度、中-重度、重度、肝移植或死亡［12］。中度和中-重度的分界是有沒有住院，由于本研究中都是住院患者，且無死亡或者肝移植，所以將程度分為輕度、中度和重度。通過計(jì)算各級(jí)DILI的危險(xiǎn)因素，得到合并HBV感染是嚴(yán)重型DILI的危險(xiǎn)因素（P＝0.024）。

總的來說，雖然DILI的發(fā)病率不算高，但是卻呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。中藥導(dǎo)致的肝損害，應(yīng)該受到重視。

參 考 文 獻(xiàn)

1 Shin J，Hunt CM，Suzuki A，et al. Characterizing phenotypes and outcomes of drug-associated liver injury using electronic medical record data. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2013，22：190-198.

2 Chen M，Zhang J，Wang Y，et al. The liver toxicity knowledge base：a systems approach to a complex end point. Clin Pharmacol Ther，2013，93：409-412.

3 Bell LN，Chalasani N. Epidemiology of idiosyncratic drug-induced liver injury. Semin Liver Dis，2009，29：337-347.

4 Danan G，Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs--I. Anovel method based on the conclusions ofinternational consensus meetings：application to drug-induced liver injuries. JClin Epidemiol，1993，46：1323-1330.

5 Devarbhavi H，Karanth D，Prasanna KS，et al. Drug-induced liver injury with hypersensitivity features has a better outcome：a single-center experience of 39 children and adolescents. Hepatology，2011，54：1344-1350.

6 Roth RA，Ganey PE. Intrinsic versus idiosyncratic drug-induced hepatotoxicity--two villains or one.JPharmacol Exp Ther，2010，332：692-697.

7 Larson AM，Polson J，F(xiàn)ontana RJ，et al. Aceta minophen-induced acute liver failure：results of a United States Multicenter，prospective study. Hepatology，2005，42：1364-1372.

8 Gulmez SE，Larrey D，Pageaux GP，et al. Transplantation for acute liver failure in patients exposed to NSAIDs or paraceta Mol （aceta minophen）：the Multinational case-population SALTstudy. Drug Saf，2013，36：135-144.

9 Ekor M. The growing use of herbal medicines：issues relating to adverse reactions and challenges in Monitoring safety. Front Pharmacol，2014，4：177.

10 Andrade RJ，Lucena MI，Alonso A，et al. HLAclass IIgenotype influences the type ofliverinjury in drug-induced idiosyncratic liver disease. Hepatology，2004，39：1603-1612.

11 Bjornsson E. Drug-induced liver injury：Hy＇s rule revisited. Clin Pharmacol Ther，2006，79：521-528.

12 Chalasani N，F(xiàn)ontana RJ，Bonkovsky HL，et al. Causes，clinical features，and outcomes fro Ma prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology，2008，135：1924-1934.

（本文編輯：易玲）

Drug-induced liver injury：clinical characteristics analysis of traditional Chinese medicine and western medicine induced liver injury

WANGXin-fa，LIUYing-xia. Department of Infectious Diseases，Third People＇s Hospital of Shenzhen，University of South China，Shenzhen 518112，China

【Abstract】Objective To explore the different clinical features of liver injury induced by traditional Chinese medicine and western medicine，and to provide evidences for pro Moting clinical rational drug use and avoiding drug-induced liver injury（DILI）. Methods Three hundred and twenty-eight patients with primary diagnosis of DILIwere assessed by Roussel Claf causality assessment method Roussel Uclaf Causality Assessment Method（RUCAM）rating system，274 of w hich with scores≥6 were enrolled in this study for comparison of occurrence，clinical features and risk factors between traditional Chinese medicines and western medicine induced liver injury. Results Ratio of traditional Chinese medicine and western medicine induced liver injury was 1∶2.22，in w hich male/female ratio was 1∶1.74 and 1∶0.77，respectively. Besides，main drugs of western and traditional Chinese medicine due to DILIwere anti-tuberculosis drugs and polygonu MMultifloru m，respectively. Levels of alanine aminotransferase（ALT），total bilirubin（TBiL），aspartate transaminase （AST），gam ma-glutam yl transpeptidase（GGT）and alkaline phosphatase（ALP）in traditional Chinese group were Much higher than those in western medicine group. Furtherm ore，levels of ALTand TBiLshowed statistically significant difference（P＜0.0001，P＜0.018，respectively）between the 2 groups. The prognosis of DILIwas related to hospitalization days and levels of ALT，ASTand ALP.In addition，hepatitis Bvirus（HBV）infection was a risk factor of severe DILI（P＝0.022）. Conclusion Traditional Chinese drug induces liver injury More frequently than western medicine does，even causes serious liver damage，w hich should be paid More attention to. Levels of ALT，ASTand ALPat first diagnosis are significant predictors for prognosis.

【Key words】Drug-induced liver injury；Clinical features；Prognostic analysis

收稿日期：（2015-09-02）

Corresponding author：LIUYing-xia，Email：yingxialiu@hotmail.com

通信作者：劉映霞，Email：yingxialiu@hotmail.com

作者單位：518112 南華大學(xué)附屬深圳市第三人民醫(yī)院感染科