李程熠

細(xì)胞凋亡機(jī)制研究進(jìn)展

李程熠

細(xì)胞凋亡是一種為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定一種主動(dòng)過程，由基因控制的細(xì)胞自主有序死亡。細(xì)胞凋亡機(jī)制較為復(fù)雜，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界比較關(guān)注的研究方向，就對近幾年的相關(guān)研究資料進(jìn)行閱讀過程中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究結(jié)果主要被應(yīng)用在免疫學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)中，對醫(yī)學(xué)的進(jìn)步發(fā)展具有一定影響作用。在本文中將對細(xì)胞凋亡機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)行閱讀，并予以總結(jié)。

細(xì)胞凋亡；機(jī)制；研究進(jìn)展

細(xì)胞凋亡是人體內(nèi)的一種自然過程，由多種基因所控制進(jìn)行有序的凋亡，但這種凋亡絕不同于細(xì)胞壞死的過程，而是一種為適應(yīng)生存環(huán)境所進(jìn)行的主動(dòng)過程。凋亡這一概念出現(xiàn)于1965年，由澳大利亞科學(xué)家提出，后期隨著研究的不斷深入下，于1972年細(xì)胞凋亡被首次提出，奠定了細(xì)胞凋亡研究的基礎(chǔ)。國內(nèi)外在后期所開展的研究中，多向免疫學(xué)、胚胎發(fā)育生物學(xué)等方面進(jìn)行延伸研究。在下文中將對多個(gè)方向的研究成果進(jìn)行總結(jié)分析，現(xiàn)將其綜述如下。

1 信號傳遞機(jī)制研究

細(xì)胞凋亡的過程多是由細(xì)胞外的調(diào)節(jié)因素與細(xì)胞在表面的受體結(jié)合因素所推動(dòng)[1]。受到活化作用的受體影響細(xì)胞內(nèi)的第二信號系統(tǒng)，激活核酸內(nèi)切酶，導(dǎo)致DNA的裂解，最終形成細(xì)胞凋亡過程。這里面所提及的細(xì)胞外調(diào)節(jié)因素主要涵蓋了生理活性因子，例如，腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長因子、表皮生長因子等；非生理因素，例如，X射線、紫外線、一氧化氮、化療藥物等；感染因素，例如EB病毒、腺病毒、HIV病毒等。在有關(guān)研究資料中顯示，細(xì)胞凋亡的信號傳導(dǎo)能夠利用或部分應(yīng)用細(xì)胞繁殖與分化過程中的傳統(tǒng)信號途徑。而這里所提及的傳統(tǒng)信號途徑涵蓋了G結(jié)合蛋白信號途徑與酶蛋白信號途徑等。另外也有相關(guān)研究結(jié)果顯示，可以直接啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的信號途徑包括兩種因子，腫瘤壞死因子、Fas配體與TNF受體相結(jié)合所產(chǎn)生的凋亡反應(yīng)。就現(xiàn)階段而言，對TNF于FasL與對應(yīng)受體結(jié)合所產(chǎn)生的細(xì)胞凋亡信號途徑以及機(jī)制已經(jīng)得到了顯著的發(fā)展。

2 酶學(xué)機(jī)制研究

2.1 caspases蛋白酶

在對相關(guān)研究資料進(jìn)行閱讀時(shí)發(fā)現(xiàn)，caspases蛋白酶是近幾年內(nèi)學(xué)者比較關(guān)注的一個(gè)研究方向。據(jù)研究結(jié)果顯示，caspases蛋白酶與細(xì)胞凋亡的過程存在著一定的相關(guān)關(guān)系，是經(jīng)由級聯(lián)反應(yīng)，激活核酸內(nèi)切酶推動(dòng)的細(xì)胞凋亡過程。其中也有部分研究學(xué)者認(rèn)為，細(xì)胞的凋亡不是每次都會(huì)促使caspases的釋放，而caspases的釋放也不都會(huì)引發(fā)凋亡過程，在很大程度上與細(xì)胞的遷移以及分化具有相關(guān)關(guān)系。在細(xì)胞凋亡僅對caspases前體產(chǎn)生作用時(shí)，前體可活化蛋白酶激發(fā)因子，激發(fā)因子能夠活化蛋白酶效應(yīng)因子，對底物蛋白形成影響作用，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡行為[2]。

對以上多種研究成果進(jìn)行觀察，可將其總結(jié)為，在蛋白酶級聯(lián)切割過程中，caspases-3作為核心位置出現(xiàn)，而不同的蛋白酶分別切割其酶原，促使其激活，活化的caspases-3又對不同的底物進(jìn)行切割，最終實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡過程。

2.2 核酸內(nèi)切酶

核酸內(nèi)切酶在細(xì)胞凋亡的過程中屬于最終接觸者的角色，不同的凋亡刺激因素經(jīng)由多種信號路徑，實(shí)現(xiàn)對核酸內(nèi)切酶的刺激作用，促使DNA裂解為180-200bp與其整倍數(shù)的片段。核酸內(nèi)切酶在經(jīng)由caspases-3的激活作用后，對核小體進(jìn)行消化切割，由此出現(xiàn)特征性的DNA梯形帶，對于此有研究學(xué)者認(rèn)為，在凋亡過程中僅存在一種核酸內(nèi)切酶參與至切割過程，例如，核酸內(nèi)切酶-1家族中的核酸內(nèi)切酶gamma；有學(xué)者結(jié)合DNA片段有高分子量與低分子量兩種特點(diǎn)，設(shè)想可能存在不同的核酸內(nèi)切酶參與到切割過程中，例如，核酸內(nèi)切酶-1與核酸內(nèi)切酶-2。另外也有學(xué)者提出除以上兩種設(shè)想外，其他參與凋亡過程的蛋白酶還包括了絲氨酸蛋白酶、倩蓉美元激活物、泛素介導(dǎo)的蛋白酶反應(yīng)等[3]。

3 線粒體在細(xì)胞凋亡中的作用研究

3.1 線粒體推動(dòng)凋亡機(jī)制

線粒體是真核細(xì)胞中的主要細(xì)胞器，屬于動(dòng)物細(xì)胞生成ATP的主要環(huán)境。有相關(guān)研究學(xué)者提出，線粒體在細(xì)胞凋亡中處于中心地位，Bcl-2家族是增值與凋亡信號的中心調(diào)節(jié)劑。凋亡信號經(jīng)由線粒體的放大，釋放出CytoC、凋亡誘導(dǎo)因子、核酸內(nèi)切酶G等，激活caspase級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡過程形成。對線粒體的相關(guān)研究資料分析顯示出，線粒體改變引發(fā)細(xì)胞死亡已知有三種機(jī)制，包括電子傳遞、氧化磷酸與ATP產(chǎn)生的破壞；釋放促凋亡因子，例如，AIF、CytoC等；改變細(xì)胞氧化還原潛能。

3.2 AIF在細(xì)胞凋亡中的作用

AIF所處的位置在線粒體膜間隙中，有相關(guān)研究結(jié)果顯示，AIF能夠成為非caspases依賴性細(xì)胞死亡催化劑，受到凋亡信號的影響，線粒體釋放AIF。AIF受到死亡信號的影響出現(xiàn)轉(zhuǎn)移行為，經(jīng)由包漿到達(dá)細(xì)胞核，與DNA進(jìn)行結(jié)合，因此非-caspases依賴性染色質(zhì)濃縮。另外，也有相關(guān)學(xué)者認(rèn)為AIF本身就可能是caspases中的一種，在不同反應(yīng)中與caspases配體之間存在交叉，在細(xì)胞凋亡的早期，當(dāng)cas-pases活性出現(xiàn)時(shí)，活化后的caspases與caspases激活蛋白能夠?qū)е翧IF從線粒體內(nèi)釋放；反之，AIF在體外能夠促使細(xì)胞色素c由純化線粒體內(nèi)釋放。在相關(guān)細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的研究中，AIF的釋放要早于細(xì)胞色素c，且中和AIF能夠阻止細(xì)胞的死亡，阻止細(xì)胞色素c釋放也能夠達(dá)到一致的效果。此結(jié)果也充分證實(shí)了，在特定的環(huán)境中，細(xì)胞色素c依賴性caspases活化過程中需要AIF的參與。

4 基因調(diào)控機(jī)制研究

在近幾年的研究資料中發(fā)現(xiàn)，對線蟲的研究中顯示出存在十幾個(gè)與細(xì)胞凋亡過程具有相關(guān)關(guān)系的基因，其結(jié)果與后期在哺乳動(dòng)物中所研究出的相關(guān)基因結(jié)構(gòu)與功能存在相似性，屬于同源基因，此結(jié)果證實(shí)細(xì)胞凋亡基因在動(dòng)物進(jìn)化的過程中存在保守性。就現(xiàn)階段的研究成果而言，證實(shí)三類與細(xì)胞凋亡具有相關(guān)關(guān)系的基因，包括細(xì)胞凋亡基因、抑制細(xì)胞凋亡基因、細(xì)胞凋亡過程中協(xié)助的基因。

5 結(jié)論

細(xì)胞死亡的方式就機(jī)制而言，主要分為細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡，而近幾年研究結(jié)果顯示出一個(gè)全新的細(xì)胞死亡方式，為細(xì)胞自噬。細(xì)胞自噬與其他兩種細(xì)胞死亡方式的主要差異在于，不需要借助于吞噬細(xì)胞的吞噬，其信號傳導(dǎo)系統(tǒng)與細(xì)胞凋亡的傳到機(jī)制存在一致性。近年來針對細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展較快，對死亡信號傳導(dǎo)系統(tǒng)與蛋白酶家族的參與性研究等均更為深入。以上所有關(guān)于細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究成果均可以應(yīng)用在臨床疾病研究中，對提升醫(yī)療水平以及對新興疾病的研究具有重要意義，可以向臨床應(yīng)用方向更為深入的發(fā)展。

（作者單位：浙江省新昌中學(xué)）

[1]張玉龍，馬佳，李志軍.細(xì)胞凋亡作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2010，05（03）:123-125.

[2]刁振琦，柳璐，李云濤.細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展[J].鄭州鐵路職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，07（03）:37-40.

[3]張曉敏，楊玉艾，杜敏.細(xì)胞凋亡機(jī)制與主要檢測方法研究進(jìn)展[J].畜牧獸醫(yī)科技信息，2013，09（05）:6-8.