●來源：丁香園

250 年以來人類對抗癌癥的征途

●來源：丁香園

癌癥，作為一種疾病，被人類認識已有上千年的歷史。過去 250 年，我們見證了對抗癌癥的一系列里程碑式的進步。在此，我們列舉出癌癥研究領(lǐng)域一些關(guān)鍵的里程碑式事件。

1775 年：煙囪煙塵和鱗狀細胞癌

Percivall Pott 將煙囪煙塵的暴露與煙囪清掃工的陰囊鱗狀細胞癌聯(lián)系在一起。他是第一個報告環(huán)境暴露與癌癥發(fā)病有清晰關(guān)系的人。

1863 年：炎癥與癌癥

Rudolph Virchow 辨認出癌組織里面的白細胞，第一次將炎癥與癌癥聯(lián)系在一起。他創(chuàng)造了「白血病」這一名詞，用以描述患此病的患者體內(nèi)白細胞過量的現(xiàn)象。

1882 年：第一例治療乳腺癌的根治性手術(shù)

威廉 · 霍爾斯德特（William Halsted）進行了第一例治療乳腺癌的根治性手術(shù)。直到 20 世紀下半葉，該手術(shù)方式仍舊是乳腺癌治療的標準術(shù)式。

1895 年：第一張 X 光片

威廉 · 倫琴（Wilhelm Roentgen）發(fā)現(xiàn) X 射線。第一張 X 光片拍的就是他夫人的手。

1898 年：鐳和釙

瑪麗 · 居里（Marie Curie）和皮埃爾 · 居里（Pierre Curie）發(fā)現(xiàn)了放射性物質(zhì)——鐳和釙。數(shù)年不久，鐳就被用在癌癥治療領(lǐng)域了。

1902 年：癌瘤與單細胞染色體損傷

西奧多 · 勃法瑞（Theodor Boveri）提出癌瘤來自于發(fā)生染色體損傷的單個細胞，認為是染色體的改變導(dǎo)致細胞分裂的失控。

1903 年：放療在癌癥治療領(lǐng)域的第一次應(yīng)用

戈德堡（S.W. Goldberg）和葉菲姆 · 倫敦（Efim London）利用鐳治療兩位罹患皮膚基底細胞癌的患者。這兩位患者的癌癥均得到治愈。

1909 年：免疫監(jiān)視

保羅 · 埃利希（Paul Ehrlich）提出免疫系統(tǒng)能抑制腫瘤的形成，該理論當時被稱為「免疫監(jiān)視」假說?，F(xiàn)如今該假說已經(jīng)成為被證實的理論，仍然在指導(dǎo)目前的癌癥研究，以利用免疫系統(tǒng)的力量對抗癌癥。

1911 年：家雞的癌癥

佩頓 · 勞斯（Peyton Rous）發(fā)現(xiàn)一種能導(dǎo)致家雞患癌的病毒（勞氏肉瘤病毒），證實某些癌癥是由感染因素引起的。

1915 年：兔子的癌癥

山極勝三郎（Katsusaburo Yamagiwa）和市川浩一（Koichi Ichakawa）發(fā)現(xiàn)，當煤炭作用于兔子皮膚時，可以誘發(fā)兔子患癌，他們第一次提供了化學物質(zhì)能導(dǎo)致癌癥的實驗性證據(jù)。

1928 年：巴氏涂片

喬治 · 巴帕尼可拉（George Papanicolaou）發(fā)現(xiàn)能通過顯微鏡檢查陰道里面的細胞，來篩查宮頸癌。這項突破性進展導(dǎo)致巴氏涂片檢查的出現(xiàn)。該檢查能發(fā)現(xiàn)異常的宮頸細胞，并且能在它們癌變前就予以根除。

1932 年：乳腺癌改良根治術(shù)

大衛(wèi) · H · 佩蒂（David H. Patey）發(fā)展出乳腺癌改良根治術(shù)。該手術(shù)方式對患者身體的破壞性比原來的根治性手術(shù)更小，并最終取代其成為治療乳腺癌的標準術(shù)式。

1937 年：美國國家癌癥研究所（NCI）

美國總統(tǒng)富蘭克林 ·羅斯福（Franklin D. Roosevelt）簽署法律，成立美國國家癌癥研究所（NCI）。

1937 年：保乳手術(shù)以及之后的放療

喬治 · 凱恩斯（George Keynes）描述了一種新的乳腺癌治療方案：在完整切除腫瘤的前提下行保留乳房的手術(shù)，以及之后的放療。在手術(shù)移除腫瘤后，用一根含有鐳的長針扎入患側(cè)乳房以及同側(cè)毗連的腋窩淋巴結(jié)區(qū)。

1941 年：激素療法

查爾斯 · 哈金斯（Charles Huggins）發(fā)現(xiàn)移除睪丸以降低睪酮的產(chǎn)生、或者調(diào)節(jié)雌激素水平，可以導(dǎo)致前列腺腫瘤消退。這種激素的人工調(diào)節(jié)，就是眾所周知的激素療法。它直到現(xiàn)在仍然是前列腺癌的主要治療措施之一。

1947 年：抗代謝藥物

西德尼 · 法伯（Sidney Farber）展示了抗代謝藥物氨基蝶呤（一種葉酸衍生物）療法，能促成兒童急性白血病的暫時緩解?？勾x藥物的結(jié)構(gòu)與癌細胞內(nèi)重要的生理過程（如 DNA 的合成）中需要的化學物質(zhì)結(jié)構(gòu)類似，能通過阻斷這些過程來誘導(dǎo)癌細胞死亡。

1949 年：氮芥

食品藥品監(jiān)管局（FDA）同意氮芥用來治療癌癥。氮芥屬于一類叫做「烷化劑」的藥物。烷化劑能夠通過化學性地改變 DNA 來殺滅癌細胞。

1950 年：吸煙與肺癌

恩斯特 · 溫德（Ernst Wynder）、埃瓦茨 · 格雷厄姆（Evarts Graham）和理查德 · 多爾（Richard Doll）論證吸煙是誘發(fā)肺癌的主要因素之一。

1953 年：人類實體性腫瘤的第一次完全治愈

羅伊 · 赫茲（Roy Hertz）和李敏求（Min Chiu Li）第一次用化療治愈實體性腫瘤。具體情況是：當時他們利用化療藥物甲氨蝶蛉治療絨毛細胞癌。絨毛細胞癌是一種主要影響婦女的、罕見的生殖組織細胞惡性腫瘤。

1958 年：聯(lián)合化療

美國國家癌癥研究所（NCI）的專家埃米爾 · 弗雷（Emil Frei）、詹姆斯 · 霍蘭（James Holland）和他們的團隊表明 6- 巰基嘌呤和甲氨蝶呤的聯(lián)合化療方案，可以能使兒童和成年人的急性白血病部分或完全緩解，并能夠延長患者的生存期。

1960 年：費城染色體

彼得 · 諾維爾（Peter Nowell）和大衛(wèi) · 亨格福德（David Hungerford）描述了慢性粒細胞白血病患者癌細胞內(nèi)一種常見的染色體。這種染色體被叫做「費城染色體」，存在于 95% 的慢性粒細胞白血病中。

1964 年：關(guān)注吸煙

美國衛(wèi)生總署提出了一份報告，聲明吸煙是美國主要的衛(wèi)生威脅，需要行動降低吸煙的危害。

1964 年：EB 病毒

第一次有病毒（EB 病毒）和人類癌癥（Burkitt 淋巴瘤）聯(lián)系在一起。EB 病毒后來被發(fā)現(xiàn)能誘發(fā)另外數(shù)種癌癥，包括鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤和一些胃癌。

1971 年：國家癌癥法案

12 月 23 日，美國總統(tǒng)理查德 · 尼克松（Richard M. Nixon）簽署國家癌癥法案。該法案授權(quán) NCI 的負責人協(xié)調(diào)美國國家癌癥計劃的所有活動，建立國家癌癥研究中心，和建立國家癌癥控制規(guī)劃。

1976 年：原癌基因

多米尼克 · 斯特赫林（Dominique Stehelin）、哈羅德 · 瓦穆斯（Harold Varmus）、米高 · 畢曉普（J. Michael Bishop）和彼得 · 沃格特（Peter Vogt）一同發(fā)現(xiàn)了正常家雞細胞里的一段與禽肉瘤病毒癌基因相關(guān)的基因，該基因可以導(dǎo)致家雞患癌。這最終導(dǎo)致了人類原癌基因的發(fā)現(xiàn)。

1978 年：它莫西芬

FDA 批準它莫西芬（一種抗雌激素類藥物，原來被用作避孕）治療乳腺癌。它莫西芬是被批準用來抗癌的第一代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）。

1979 年：TP53 基因

TP53 基因（也叫 p53），是人類癌癥中最常見的突變基因，于 1979 年被發(fā)現(xiàn)。它是一種腫瘤抑制基因，意思就是它所編碼的蛋白質(zhì)（p53 蛋白質(zhì)）能夠控制細胞增殖，并且抑制腫瘤生長。

1984 年：人類乳頭瘤病毒 16 和 18

科學家從大多數(shù)的宮頸癌中，檢測到人類乳頭瘤病毒（HPV）亞型 16 與 18 的基因，從而建立起 HPV 亞型感染與宮頸癌發(fā)病的明確關(guān)系。

1985 年：保乳手術(shù)

一項 NCI 支持的臨床試驗結(jié)果顯示早期乳腺癌患者行保乳手術(shù)（乳腺腫塊切除）+ 術(shù)后全乳放療，和單純做全乳切除的乳腺癌患者相比較，有相似的總生存率、無瘤生存率。

1986 年：克隆 HER2 原癌基因

人類原癌基因 HER2（又可叫做 Neu 基因和 Erbb2 基因）被克隆。該基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物過度表達，發(fā)生在 20% - 25% 的乳腺癌患者（HER2 陽性乳腺癌），跟疾病較強的侵襲性與較差的預(yù)后相關(guān)。

1993 年：愈創(chuàng)木脂糞便潛血試驗（FOBT）

一項 NCI 支持的臨床試驗結(jié)果顯示肛門指診配合糞便隱血試驗（FOBT），能夠有效降低 33% 的結(jié)腸癌死亡率。（愈創(chuàng)木脂是一種檢驗試劑——編者注）

1994 年：克隆 BRCA1 腫瘤抑制基因

腫瘤抑制基因 BRCA1 被克隆。該基因特殊的遺傳性突變能夠增加女性乳腺癌、卵巢癌的風險，同時也增加男女性中其他幾種共同癌癥的風險。

1995 年：克隆 BRCA2 腫瘤抑制基因

腫瘤抑制基因 BRCA2 被克隆。跟 BRCA1 類似，該基因特殊的遺傳性 BRCA2 變異能顯著增加女性乳腺癌、卵巢癌的風險，同時也增加男女性中其他幾種共同癌癥的風險。

1996 年：阿那曲唑

FDA 批準阿那曲唑用于治療絕經(jīng)期婦女的雌激素受體陽性晚期乳腺癌。阿那曲唑是第一個被批準用于治療癌癥的芳香酶抑制劑。這種藥能夠阻斷體內(nèi)雌激素的產(chǎn)生。

1997 年：利妥昔單抗

FDA 批準利妥昔單抗（一種單克隆抗體）用于治療耐藥、低級別或者濾泡性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。利妥昔單抗不久后又被批準用于一些類型非霍奇金淋巴瘤的初始治療，這些非霍奇金淋巴瘤包括彌漫性大 B 細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病。

1998 年：NCI 資助乳腺癌預(yù)防試驗

NCI 資助的乳腺癌預(yù)防試驗結(jié)果顯示，抗雌激素類藥物它莫西芬能將某些高風險女性的乳腺癌發(fā)病率減少達 50%。食品藥品監(jiān)管局批準它莫西芬用于降低高風險女性的乳腺癌發(fā)病風險。

1998 年：曲妥珠單抗

FDA 批準曲妥珠單抗（另一種單克隆抗體）用于治療女性 HER2 陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。該單克隆抗體以過度表達 HER2 蛋白的癌細胞為靶點。曲妥珠單抗不久后被批準用于女性 HER2 陽性的早期乳腺癌的輔助性（術(shù)后）治療 。

2001 年：甲磺酸伊馬替尼

一項臨床試驗結(jié)果顯示，甲磺酸伊馬替尼對慢性粒細胞白血病治療有效。甲磺酸伊馬替尼以「費城染色體」編碼的獨特蛋白質(zhì)為靶點。后來，它又被認為對治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）有效。

2003 年：NCI 資助的前列腺癌預(yù)防試驗（PCPT）

NCI 資助的前列腺癌預(yù)防試驗（PCPT）結(jié)果顯示，藥物非那雄胺能夠降低 25% 的前列腺癌發(fā)病風險。該藥通過減少體內(nèi)雄性激素的產(chǎn)生來起作用。

2006 年：NCI 它莫西芬、雷洛昔芬研究（STAR）

NCI 它莫西芬、雷洛昔芬研究（STAR）結(jié)果顯示，如果具有乳腺癌高風險的絕經(jīng)期女性服用抗雌激素藥物雷洛昔芬，就能夠降低她們發(fā)病風險；雷洛昔芬嚴重副反應(yīng)的風險卻要低于它莫西芬。

2006 年：宮頸癌疫苗 Gardasil

FDA 批準人類乳頭瘤病毒（HPV）疫苗 Gardasil 用于預(yù)防宮頸癌。該疫苗針對兩種亞型的 HPV，而這兩種病毒能夠?qū)е?70% 的宮頸癌。NCI 科學家發(fā)展出制造 Gardasil 的基礎(chǔ)性技術(shù)。

2009 年：宮頸癌疫苗 Cervarix

FDA 批準 Cervarix 用于預(yù)防宮頸癌。這是第二個宮頸癌疫苗，可保護女性免受兩種亞型人乳頭瘤病毒（HPV）的危害。這兩種亞型引發(fā)了 70% 左右的宮頸癌。NCI 科學家發(fā)展出制造 Cervarix 的基礎(chǔ)性技術(shù)。

2010 年：第一個治療性人類癌癥疫苗 sipuleucel-T

FDA 批準 sipuleucel-T 用于激素療法治療失敗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。該疫苗能夠利用患者自身的免疫系統(tǒng)細胞（樹突細胞）對抗癌細胞。該疫苗是第一個、也是目前為止唯一一個治療性癌癥疫苗。

2010 年：NCI 資助肺癌篩查試驗（NLST）

NCI 資助的肺癌篩查試驗（NLST）初步結(jié)果顯示低劑量螺旋 CT 能夠降低 20% 的肺癌死亡率 。該篩查主要針對一大群未戒煙或者已戒煙的重度吸煙者。

2011 年：Ipilimumab

FDA 批準 Ipilimumab（一種單克隆抗體）用作無法手術(shù)或者轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。Ipilimumab 能夠通過移除控制免疫應(yīng)答強度的「剎車」，來激活免疫系統(tǒng)去攻擊癌細胞。

2012 年：NCI 資助的 PLCO 癌癥篩查試驗

NCI 資助的 PLCO 癌癥篩查試驗結(jié)果證明，利用軟式乙狀結(jié)腸鏡篩查 55 歲以上人群的結(jié)腸癌，能夠降低結(jié)腸癌的發(fā)病率與死亡率。在 PLCO 試驗中，受篩查的人群與對照組相比，降低了 21% 的結(jié)腸癌發(fā)病風險與 26% 的結(jié)腸癌死亡率。

2013 年：Ado-Trastuzumab Emtansine（T - DM1）

FDA 批準 Ado-Trastuzumab Emtansine（T - DM1）用于治療既往用曲妥珠單抗和 / 或紫杉類藥物治療過的、HER2 陽性的乳腺癌患者。T - DM1 是免疫毒性藥物（抗體 - 藥物偶聯(lián)物），具體來說，就是將單克隆抗體曲妥珠單抗與細胞毒性物質(zhì) mertansine 相連。而mertansine 能夠通過阻斷微管形成來抑制細胞增殖。

2014 年：癌癥 DNA 分析

來自癌癥基因組圖譜（TCGA）計劃的研究者，與 NCI、國家人類基因組研究機構(gòu)合作，分析超過 30 種人類癌癥的 DNA 與其他的分子變化。他們基于區(qū)分腫瘤的不同特性，發(fā)現(xiàn)胃癌實際上是 4 類疾病，而不是 1 類。TCGA 這項發(fā)現(xiàn)和其他相關(guān)的計劃可能引發(fā)產(chǎn)生癌癥的新分類體系。該分類體系是通過腫瘤不同的分子異常，結(jié)合原發(fā)部位器官或組織來分類。

2014 年：Pembrolizumab

FDA 批準 Pembrolizumab 用作治療晚期黑色素瘤。這種單克隆抗體能夠阻斷存在于免疫細胞上、一種叫做 PD1 的蛋白質(zhì)作用，從而增強免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力。

征途還遠未結(jié)束，人類征服癌癥的曙光已經(jīng)出現(xiàn)……