孫　妮，涂　然 綜述，王壽勇 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院麻醉科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國(guó)際科技合作基地，重慶 400014)

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全身麻醉對(duì)嬰幼兒腦功能影響的臨床研究現(xiàn)狀

孫妮，涂然 綜述，王壽勇△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院麻醉科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國(guó)際科技合作基地，重慶 400014)

[關(guān)鍵詞]麻醉藥，全身；大腦；嬰幼兒；臨床研究

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，盡管全身麻醉藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有強(qiáng)烈的抑制作用，但是其作用時(shí)間短暫，消除快速，因此，不會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能造成長(zhǎng)時(shí)間的不良影響。然而，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，全身麻醉藥作用于未成熟大腦，可以引起神經(jīng)元大量死亡，阻礙神經(jīng)細(xì)胞間突觸聯(lián)系的形成，并可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物短期和長(zhǎng)期大腦功能的異常[1-4]。這些研究結(jié)果引出了一個(gè)嚴(yán)肅的臨床問(wèn)題：處于大腦快速生長(zhǎng)發(fā)育期的新生兒或嬰幼兒，接受全身麻醉后，其大腦發(fā)育和功能形成是否會(huì)受到不良影響？由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果并不能簡(jiǎn)單外推應(yīng)用于指導(dǎo)臨床工作，因此，近年來(lái)，相關(guān)臨床研究逐漸成為熱點(diǎn)，本文對(duì)有關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1全身麻醉對(duì)嬰幼兒大腦發(fā)育影響的爭(zhēng)議

有研究發(fā)現(xiàn)，與自然分娩的兒童相比，全身麻醉剖宮產(chǎn)的兒童5歲時(shí)學(xué)習(xí)能力沒(méi)有差異[5]。腹股溝斜疝修補(bǔ)術(shù)和幽門(mén)環(huán)肌切開(kāi)術(shù)是嬰幼兒較為常見(jiàn)的手術(shù)，有研究對(duì)接受這兩種手術(shù)的患兒進(jìn)行了研究，以15歲時(shí)綜合測(cè)試學(xué)習(xí)成績(jī)?yōu)橛^察指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組兒童比較，2 689例疝修補(bǔ)和779例幽門(mén)環(huán)肌切開(kāi)術(shù)的患兒，學(xué)習(xí)成績(jī)并未受到明顯影響[6-7]。文獻(xiàn)[8-9]的研究結(jié)果也與此一致。這些研究結(jié)果似乎表明，在從新生兒至3歲時(shí)，盡管大腦尚處于生長(zhǎng)發(fā)育高峰和神經(jīng)突觸形成的關(guān)鍵時(shí)期，全身麻醉并不至影響其正常發(fā)育和功能形成。但是，文獻(xiàn)[8-9]在上述同一系列研究中，還發(fā)現(xiàn)嬰幼兒期接受了2次或多次全身麻醉的兒童，遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)能力卻低于未接受麻醉的對(duì)照組。DiMaggio等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組兒童比較，接受2次和3次麻醉的患兒，其大腦發(fā)育和行為異常的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為2.9和4倍。這些研究結(jié)果似乎進(jìn)一步表明，全身麻醉是否對(duì)患兒大腦發(fā)育產(chǎn)生不良影響，主要取決于麻醉的次數(shù)。

另外，Bartels等[11]對(duì)荷蘭雙胞胎數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了分析，他們首先以單卵雙生雙胞胎中二者同時(shí)具有早期麻醉暴露者為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與無(wú)麻醉暴露的正常雙胞胎兒童比較，12歲時(shí)其學(xué)習(xí)成績(jī)和認(rèn)知功能明顯降低。不過(guò)，研究者繼續(xù)對(duì)雙胞胎中僅其中之一具有麻醉暴露史者進(jìn)行了進(jìn)一步分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與他們的同胞相比，早期全身麻醉暴露對(duì)患兒學(xué)習(xí)成績(jī)和認(rèn)知功能沒(méi)有明顯不良影響。作者認(rèn)為，這說(shuō)明遺傳背景才是影響兒童大腦發(fā)育和學(xué)習(xí)成績(jī)的決定因素，全身麻醉對(duì)此并無(wú)顯著不良影響。澳大利亞一項(xiàng)研究對(duì)2 868例嬰幼兒進(jìn)行了回顧性分析(Raine研究)，發(fā)現(xiàn)其中有321例兒童在3歲以內(nèi)接受了1次或多次全身麻醉，通過(guò)對(duì)比分析該批兒童10歲時(shí)的健康檔案，結(jié)果有麻醉史的兒童語(yǔ)言和神經(jīng)認(rèn)知功能受到明顯影響，其相對(duì)危險(xiǎn)度為1.69～2.41。但是，其學(xué)習(xí)成績(jī)與對(duì)照兒童比較，并無(wú)明顯差異[12-13]。這在一定程度上說(shuō)明，現(xiàn)有各項(xiàng)臨床研究結(jié)果之間的不一致性，部分原因是由于所選擇的檢測(cè)手段和指標(biāo)不同所致，以學(xué)習(xí)成績(jī)作為判斷大腦發(fā)育是否受到影響，敏感性或許不足。

總的來(lái)看，早期全身麻醉暴露，是否影響大腦發(fā)育和功能形成，已經(jīng)逐漸成為社會(huì)和專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域關(guān)心的焦點(diǎn)科學(xué)問(wèn)題。但是，現(xiàn)有臨床研究還存在一些固有的缺陷：(1)研究結(jié)果主要來(lái)自借用其他項(xiàng)目的臨床回顧性資料分析，所用數(shù)據(jù)庫(kù)的原始設(shè)計(jì)目的并非用于全身麻醉對(duì)大腦的影響，資料收集存在缺失或不完整的情況；(2)大腦發(fā)育和功能損害的表現(xiàn)形式、評(píng)價(jià)工具和標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床上并沒(méi)有明確的判定標(biāo)準(zhǔn)；(3)這些研究資料收集時(shí)間大多始于二、三十年前，當(dāng)時(shí)的麻醉方法、監(jiān)測(cè)手段和指標(biāo)以及所用麻醉藥物與目前臨床工作大相徑庭，比如，氟烷、氯胺酮等藥物現(xiàn)在已基本退出臨床使用。此外，以人腦為對(duì)象的臨床研究，本身存在巨大的倫理困難和挑戰(zhàn)，疾病性質(zhì)、持續(xù)時(shí)間、狀態(tài)、治療轉(zhuǎn)歸情況等不可避免會(huì)影響大腦發(fā)育，社會(huì)、家庭、文化、教育、環(huán)境等也必將成為影響結(jié)果的混雜因素。正是這些原因，導(dǎo)致現(xiàn)有臨床研究并未獲得高度一致性的研究結(jié)果，其對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)價(jià)值有限，并不支持對(duì)目前的臨床工作做出實(shí)質(zhì)性改變。在此情況下，經(jīng)過(guò)精心設(shè)計(jì)和實(shí)施，充分考慮消除混雜因素的進(jìn)一步臨床研究顯得非常必要和緊迫。

2實(shí)施中的大型研究項(xiàng)目

2.1嬰幼兒麻醉與神經(jīng)發(fā)育評(píng)估項(xiàng)目(pediatric anesthesia and neuro development assessment，PANDA)研究2007年3月，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)成立了一個(gè)專(zhuān)門(mén)的咨詢委員會(huì)，系統(tǒng)的收集和分析了全身麻醉藥影響未成熟大腦發(fā)育的相關(guān)文獻(xiàn)和證據(jù)。結(jié)果認(rèn)為，雖然尚沒(méi)有直接證據(jù)表明應(yīng)當(dāng)對(duì)現(xiàn)有的臨床麻醉實(shí)踐做出根本性改變，但全身麻醉藥是否對(duì)新生兒和嬰幼兒大腦造成嚴(yán)重傷害，已經(jīng)成為迫切需要予以明確的問(wèn)題[14-15]。因此，F(xiàn)DA與國(guó)際麻醉研究會(huì)(international anesthesia research society，IARS))共同發(fā)起了PANDA。PANDA項(xiàng)目為多中心、雙向隊(duì)列設(shè)計(jì)的臨床研究，由來(lái)自麻醉學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、流行病學(xué)等多學(xué)科研究人員共同參與。以在3歲前接受了全身麻醉下疝氣手術(shù)的患兒為研究對(duì)象，納入患兒同胞兄妹為對(duì)照，實(shí)施前瞻性跟蹤隨訪，在8～15歲進(jìn)行各項(xiàng)中樞神經(jīng)功能評(píng)定。該項(xiàng)目可行性探索和初步研究結(jié)果已于2012年10月公布，通過(guò)對(duì)首批28對(duì)患兒回顧和前瞻性分析研究表明，兩組患兒的總智商以及語(yǔ)言、動(dòng)作等功能均未發(fā)現(xiàn)明顯差異[16]。從2008年開(kāi)始，PANDA項(xiàng)目每2年舉行1次項(xiàng)目論壇，收集和分析相關(guān)研究進(jìn)展，制定下一步研究行動(dòng)計(jì)劃。2012年，項(xiàng)目論壇首次納入了泌尿外科、普通外科、整形科和眼科臨床專(zhuān)家，對(duì)該項(xiàng)目所涉及的研究問(wèn)題對(duì)各自領(lǐng)域的影響進(jìn)行了充分的溝通和討論[17-18]。2014年4月的第4次論壇中，除了繼續(xù)引入外科專(zhuān)家參與討論和圓桌會(huì)議外，還引入了放射科、神經(jīng)內(nèi)科、心臟內(nèi)科以及重癥醫(yī)學(xué)等學(xué)科專(zhuān)家，共同探討了早期手術(shù)與麻醉風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡，以及應(yīng)對(duì)麻醉風(fēng)險(xiǎn)的可能策略，包括建議采用新技術(shù)手段，合理安排臨床工作節(jié)奏等，盡量縮短患兒的全身麻醉時(shí)間。截止2014年論壇期間，該項(xiàng)目已經(jīng)成功招募研究對(duì)象94對(duì)，但最終研究結(jié)果還需等待相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間[19-20]。

2.2全身麻醉與細(xì)胞凋亡研究(general anesthesia and apoptosis study，GAS)GAS是由澳大利亞皇家兒童醫(yī)院Andrew Davidson教授主持的一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)(http://www.controlled-trials.com/ISRCTN12437565)。該項(xiàng)目旨在研究七氟烷吸入麻醉對(duì)接受疝氣手術(shù)的新生兒大腦發(fā)育的影響。觀察指標(biāo)包括術(shù)后12 h內(nèi)呼吸暫停發(fā)生情況，以及2、5歲時(shí)神經(jīng)認(rèn)知功能測(cè)定情況。對(duì)照組定義為單純局部阻滯麻醉的患兒(骶管阻滯、蛛網(wǎng)膜下腔阻滯或髂腹下髂腹股溝神經(jīng)阻滯)，試驗(yàn)組定義為七氟烷吸入聯(lián)合局部阻滯麻醉的患兒。2013年1月，該項(xiàng)研究成功完成了總共722例患兒的招募工作，目前正實(shí)施為期5年的前瞻性追蹤研究。雖然GAS研究預(yù)計(jì)最早將于2015年中期方可獲得初步研究結(jié)果，但項(xiàng)目首席研究員McCann女士認(rèn)為，采用七氟烷吸入麻醉的患兒更容易發(fā)生低血壓、低二氧化碳血癥以及呼吸暫停等，這些因素可能影響患兒后期大腦發(fā)育，從而對(duì)研究結(jié)果造成干擾[21-23]。

2.3梅奧嬰幼兒麻醉安全研究(Mayo anesthesia safety in kids study，MASK)MASK是由梅奧醫(yī)學(xué)中心(Mayo Clinic)和美國(guó)國(guó)立毒理學(xué)研究中心(national center for toxicological research，NCTR)合作開(kāi)展的臨床研究項(xiàng)目，它利用羅切斯特流行病項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)(明尼蘇達(dá)州)，采用大型雙向隊(duì)列研究，探索單次或多次接受全身麻醉的嬰幼兒，其遠(yuǎn)期大腦發(fā)育和認(rèn)知功能是否受到不同程度的影響。該項(xiàng)目從2013年1月開(kāi)始招募病例，短短半年時(shí)間就獲得70個(gè)病例入組，預(yù)計(jì)經(jīng)過(guò)3年左右的時(shí)間，可獲得初步研究結(jié)果。上述3個(gè)大型臨床研究項(xiàng)目是當(dāng)前本領(lǐng)域內(nèi)的典型代表，其研究設(shè)計(jì)的主要目的就是要探索嬰幼兒期全身麻醉暴露后，兒童遠(yuǎn)期大腦發(fā)育和功能形成是否受到不良影響。與以往研究比較，它們采取各種措施盡量消除或平衡了混雜因素對(duì)研究結(jié)果的可能影響，因而結(jié)果更值得期待。但是，這些研究的時(shí)間跨度都相當(dāng)長(zhǎng)，在研究期限內(nèi)，社會(huì)發(fā)展、科技進(jìn)步和經(jīng)濟(jì)狀況變化，自然和人文環(huán)境的變遷，都可能成為影響兒童大腦發(fā)育和知識(shí)積累的重要因素，并可能對(duì)測(cè)試結(jié)果產(chǎn)生影響。而且，即便具有相同或相似的基因背景，在內(nèi)外環(huán)境的共同影響下，個(gè)體智力發(fā)育成熟的速度、時(shí)機(jī)和規(guī)律也并不完全一致。也就是說(shuō)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)個(gè)體智力測(cè)試低于對(duì)照時(shí)，可能無(wú)法準(zhǔn)確分辨是由于個(gè)體發(fā)育差異所致，還是麻醉藥物暴露所致。

3結(jié)語(yǔ)

總之，全身麻醉對(duì)未成熟大腦發(fā)育的潛在影響，已經(jīng)成為社會(huì)、家庭和各專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域共同關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題，現(xiàn)有研究結(jié)果尚無(wú)法得出明確的科學(xué)結(jié)論。在等待進(jìn)一步的有力證據(jù)時(shí)，臨床實(shí)踐上平衡考慮外科手術(shù)時(shí)機(jī)與麻醉風(fēng)險(xiǎn)，是當(dāng)前可以采取的正確措施。

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作者簡(jiǎn)介：孫妮(1988-)，在讀碩士研究生，主要從事全身麻醉機(jī)制研究。△通訊作者，(023)63632143；E-mail：wangshyong@126.com。

doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.04.043

[中圖分類(lèi)號(hào)]R614.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)04-0554-03

(收稿日期：2015-06-23修回日期：2015-10-07)