沈小莉，張廷劍，劉 瞳，陳家潤(rùn)

（1．廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院，廣東 廣州 510520； 2．中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110122；3．廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心，廣東 廣州 510080）

痛風(fēng)治療藥物的研究進(jìn)展

沈小莉1，張廷劍2，劉 瞳2，陳家潤(rùn)3

（1．廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院，廣東 廣州 510520； 2．中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110122；3．廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心，廣東 廣州 510080）

隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病率明顯升高，且有年輕化的趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病。該文綜述了痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制、現(xiàn)有的各類抗痛風(fēng)藥物及其最近研究進(jìn)展，旨在提高對(duì)痛風(fēng)的認(rèn)識(shí)及治療水平，并為后續(xù)痛風(fēng)治療藥物研究提供理論基礎(chǔ)。

痛風(fēng)；高尿酸血癥；治療；進(jìn)展

痛風(fēng)（gout）是由于長(zhǎng)期高尿酸血癥（hyperuricemia）導(dǎo)致尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)和軟組織而形成的一組異質(zhì)性、代謝類疾病[1]。由于尿酸酶（uricase）基因的錯(cuò)義突變（missense mutations），人和類人猿（great apes）缺乏普遍存在于其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)的尿酸酶，不能將尿酸分解成水溶性更好、更容易排泄的尿囊素（allantoin），同時(shí)腎臟又有較強(qiáng)的尿酸重吸收能力，其結(jié)果是血尿酸水平較其他哺乳動(dòng)物高，痛風(fēng)因此成為人和類人猿所特有的一類代謝性疾病[2－3]。痛風(fēng)的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石沉積、痛風(fēng)性慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，常累及腎臟，引起慢性間質(zhì)性腎炎、腎結(jié)石等[4]。痛風(fēng)分為原發(fā)性痛風(fēng)和繼發(fā)性痛風(fēng)[1，5]。原發(fā)性痛風(fēng)由先天性嘌呤代謝缺陷引起，常伴隨肥胖、高血壓、高血脂等。繼發(fā)性痛風(fēng)可由多種因素引起，如鉛中毒、腎功能障礙及某些藥物的使用，其中利尿藥的使用是引起繼發(fā)性痛風(fēng)的一個(gè)重要因素。

1 痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制

1．1 人體的尿酸平衡

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，解離常數(shù)(pKa)為5．75，在血漿（pH＝7．4）中主要以鹽的形式存在。人體內(nèi)尿酸有外源性和內(nèi)源性兩個(gè)來源。體內(nèi)尿酸中外源性尿酸占20%，食物中攝入的嘌呤在體內(nèi)幾乎都轉(zhuǎn)變成尿酸；內(nèi)源性尿酸占80%，是體內(nèi)尿酸生成增多的首要因素，嘌呤合成增多和分解加速都可造成內(nèi)源性尿酸增多。

人體內(nèi)的尿酸鹽有2／3經(jīng)腎臟排泄，1／3經(jīng)腸道排泄，在大腸內(nèi)被細(xì)菌分解。研究發(fā)現(xiàn)，腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)模式為腎小球的濾過、腎小管的重吸收、腎小管的分泌及分泌后的重吸收，最終經(jīng)尿排泄的尿酸為濾過尿酸的10%。由于尿酸在腎小球幾乎全部被濾過，因此，干預(yù)腎小管分泌和重吸收過程可影響尿酸排泄[6]。

成人體內(nèi)尿酸池（body pool ofurate）約為1 g，轉(zhuǎn)化率為60%，即每天產(chǎn)生和排除600 mg，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡[7]。當(dāng)某些病變因素使尿酸生成增多或（和）排泄減少，動(dòng)態(tài)平衡被打破，血尿酸濃度達(dá)到閾值時(shí)，就會(huì)形成高尿酸血癥，其中5%～12%的高尿酸血癥患者會(huì)最終發(fā)展成痛風(fēng)。

1．2 尿酸生成增多

尿酸生成過多所引起的高尿酸血癥占發(fā)病率的15% ～20%。尿酸生成增多可分為原發(fā)性和繼發(fā)性[8]。原發(fā)性尿酸生成增多的主要因素是酶的缺陷，從而影響嘌呤代謝的反饋調(diào)節(jié)和尿酸合成。酶缺陷有以下幾種表現(xiàn)[1]：磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPPS）活性增高；次黃嘌呤－鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）部分缺乏，使鳥嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)轼B嘌呤核苷酸、次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S嘌呤核苷酸減少，從而減弱了對(duì)嘌呤代謝的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用；黃嘌呤氧化酶（XO）活性增加。繼發(fā)性尿酸生成增多的影響因素有酶的缺陷，嘌呤核苷酸分解加速等。

1．3 尿酸排泄減少

尿酸排泄減少是高尿酸血癥和痛風(fēng)的主要發(fā)病機(jī)制，發(fā)病率為80% ～85%[9]。尿酸排泄減少的主要原因是尿酸在腎小管分泌和重吸收的異常。腎臟首先通過Na＋依賴型單羧酸離子轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC5A8和SLC5A12以及雙羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC13A3在腎管狀細(xì)胞中富集單羧酸和雙羧酸離子，然后借助尿酸鹽陰離子交換器（urate－anion Transporter－1，URAT1）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)器4（OAT4）與腎小管管腔中的尿酸離子進(jìn)行交換而重吸收尿酸。頂膜上的果糖轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC2A9v2（GLUT9v2）在尿酸重吸收中也扮演著重要角色，重吸收的尿酸可通過果糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 SLC2A9v1（GLUT9v1）離開管狀細(xì)胞。多藥物抵抗蛋白4（MRP4）、ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G超家族成員2（ABCG2）、電壓依賴型有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)器1（Voat1／NPT1）則在尿酸分泌中發(fā)揮重要作用。OAT1和OAT3也參與尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，但轉(zhuǎn)運(yùn)方向目前尚不明確。SLC2A9，ABCG2，URAT1，NPT1及OAT4的基因變異與痛風(fēng)病關(guān)系密切[10]。其中URAT1是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中的一員，由SLC22A12基因編碼[3]，是促尿酸排泄劑類抗痛風(fēng)藥物的重要靶點(diǎn)[11]，也是目前促尿酸排泄劑研究的熱點(diǎn)。1．4 尿酸鹽結(jié)晶引起的炎癥反應(yīng)

沉積在關(guān)節(jié)腔或軟組織中的尿酸鹽結(jié)晶被吞噬細(xì)胞、白細(xì)胞吞噬后，可破壞細(xì)胞的溶酶體等細(xì)胞器，釋放出蛋白水解酶、激肽、組胺、趨化因子等物質(zhì)，引起局部血管擴(kuò)張和通透性增加、血漿滲出、白細(xì)胞聚集等炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素（IL－21，IL－26）、腫瘤壞死因子（TNF）等細(xì)胞因子，激活環(huán)氧化酶－2（COX－2）合成前列素類，使炎癥范圍進(jìn)一步擴(kuò)大[12]。

2 痛風(fēng)的治療藥物

2．1 抗急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥

秋水仙堿：其治療痛風(fēng)主要與抑制中性白細(xì)胞對(duì)尿酸鹽結(jié)晶的吞噬作用有關(guān)。作用機(jī)制為形成一種微管蛋白即秋水仙堿二聚物覆蓋于微管的集合末端，干擾吞噬物向溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)，還能阻斷趨化因子的釋放，減少多形白細(xì)胞的流動(dòng)和粘連，抑制酪氨酸磷酸化及白三烯B4的產(chǎn)生。在急性發(fā)作的24～48 h服用，療效較好。然而秋水仙堿的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較高，約80%的患者在治療劑量下會(huì)出現(xiàn)惡心、腹瀉、嘔吐、胃腸不適等癥狀，因此，在痛風(fēng)治療上受到較大的限制[9，13]。

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：是治療痛風(fēng)急性發(fā)作的首選藥，能顯著緩解痛風(fēng)引起的癥狀。常用藥物有吲哚美辛（indomethacin）、萘普生（naproxen）、舒林酸（sulindac）等，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 急性痛風(fēng)治療藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

糖皮質(zhì)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素：只在非甾體類抗炎藥和秋水仙堿無效或禁忌時(shí)使用，可迅速緩解急性發(fā)作，但停藥后易出現(xiàn)“反跳”，不宜長(zhǎng)期使用。

2．2 尿酸酶類似物

尿酸酶可催化尿酸進(jìn)一步代謝，氧化生成尿囊素(見圖2)。相對(duì)于尿酸，尿囊素是一種水溶性更好、更容易被腎臟排泄的代謝物，其水溶性為尿酸的5～10倍。人體內(nèi)由于沒有尿酸酶而無法實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化過程，使自身容易發(fā)生高尿酸血癥或痛風(fēng)[14]。

圖2 尿酸酶催化尿酸代謝途徑

這類藥物以拉布立酶（rasburicase）和 pegloticase（krystexxa or puricase）為代表。拉布立酶是由賽諾菲公司研發(fā)的重組黃曲霉尿酸氧化酶（recombinant aspergillus flavus urate oxidase），2001年6月在德國(guó)和英國(guó)首次上市，2002年 7月由美國(guó)食品藥物管理局（FDA）核準(zhǔn)上市，用于治療兒科白血病、淋巴瘤和惡性實(shí)體腫瘤治療中續(xù)發(fā)的尿酸水平升高。臨床使用表明，拉布立酶能夠快速降低血清尿酸水平，溶解痛風(fēng)石，對(duì)高尿酸血癥療效較別嘌呤醇顯著，尤其適用于不耐受常規(guī)療法的患者，但拉布立酶具有很高的免疫原性，容易引起超敏反應(yīng)。此外，其半衰期短，僅為18 h，需反復(fù)給藥，由于價(jià)格昂貴，不利于臨床廣泛使用[15]。Pegloticase是由Savient Pharmaceuticals公司開發(fā)的一種聚乙二醇尿酸酶，2010年9月FDA批準(zhǔn)上市，用于不能適應(yīng)或忍受常規(guī)治療痛苦的成人痛風(fēng)患者[16－17]。

2．3 XO抑制劑（xanthine oxidase inhibitors）

別嘌呤醇（allopurinol）于20世紀(jì)60年代上市，作用機(jī)制是通過抑制XO，阻斷次黃嘌呤向黃嘌呤和尿酸轉(zhuǎn)化，從而降低血尿酸濃度，抑制痛風(fēng)。別嘌呤醇在體內(nèi)約有70%經(jīng)肝臟代謝為有活性的別黃嘌呤，別嘌呤醇和別黃嘌呤均可抑制XO，使尿酸生成減少。該藥為嘌呤結(jié)構(gòu)類似物，使用后可能引起一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如暴發(fā)性肝炎、腎功能衰竭和史蒂文斯－約翰遜綜合征等[18]。

非布司他（febuxostat）是由日本Teijin公司研制的非嘌呤類XO抑制劑，半數(shù)抑制量(IC50)值為1．8 nmol／L，其活性比別嘌呤醇提高了3～4個(gè)數(shù)量級(jí)。相比于別嘌呤醇，不僅活性大幅度提高，而且還避免了嘌呤類XO抑制劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)，2008年于歐洲上市，2009年于美國(guó)上市。

Topiroxostat（FXY－051）是日本 Fuji Yakuhin公司研制的二吡啶三氮唑類衍生物（Ki＝5．7×10－9mol／L），為競(jìng)爭(zhēng)性XO抑制劑，通過Mo—O—C鍵與黃嘌呤氧化還原酶(XOR)形成緊密復(fù)合物，抑制XO的活性，發(fā)揮抗痛風(fēng)療效[19]，2013年9月在日本上市。

Y－700為Welfide公司研制的芳基吡唑衍生物，作用機(jī)制和非布司他相同，IC50值為 4．3～6．5 nmol／L。該化合物曾進(jìn)入Ⅱ期臨床研究，但目前相關(guān)研究已經(jīng)終止。

Song等[20]通過電子等排原理將非布司他的苯環(huán)用吲哚環(huán)替代，設(shè)計(jì)合成一系列2－（吲哚－5－基）噻唑類 XO抑制劑，其中活性最好的化合物 IC50值達(dá)3．5 nmol／L，目前處于臨床研究中。

Even?s等[21]經(jīng)高通量篩選得到了一系列的嘧啶酮類化合物，該類化合物能可逆、競(jìng)爭(zhēng)性地抑制XO，對(duì)人的XO的抑制活性達(dá)到納摩爾級(jí)，目前臨床研究中。

Wang等[22]利用電子等排原理設(shè)計(jì)合成了系列異惡唑（isoxazole）類和1－羥基咪唑（1－h(huán)ydroxy－imidazoles）類的XO抑制劑，均表現(xiàn)出較好的活性。其中1－羥基咪唑系列化合物1－位的羥基可以與XO形成一個(gè)額外的氫鍵作用，使活性進(jìn)一步提升，體外活性略優(yōu)于非布司他，目前處于臨床前研究階段[23]。

一些天然產(chǎn)物提取物也有較好的XO抑制活性。研究報(bào)道，從臺(tái)灣相思樹的枝干中提取的黃酮類化合物 okanin，melanoxetin，luteoin（木犀草素）均表現(xiàn)出較好的 XO抑制活性，其中 okanin活性最好，IC50值為 0．076 μmol／L，活性遠(yuǎn)強(qiáng)于別嘌呤醇（IC50值為4．784 μmol／L）[24－25]，見圖3。

圖3 XO抑制劑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2．4 促尿酸排泄劑（uricosuric agents）

促尿酸排泄藥的作用機(jī)制主要是抑制尿酸鹽在近曲小管的主動(dòng)再吸收，增加尿酸鹽的排泄而降低血中尿酸濃度，促進(jìn)尿酸鹽溶解，主要包括丙磺舒（probenecid）、磺吡酮（sulfinpyrazone）、洛沙坦（losartan）和苯溴馬?。╞enzbromarone）等。此外，碳酸氫鈉可通過堿化尿液，促進(jìn)尿酸排泄，亦可以用于痛風(fēng)的治療[26]。

苯溴馬隆是20世紀(jì)60年代由法國(guó)Labaz公司開發(fā)的尿酸排泄促進(jìn)劑，1971年在德國(guó)上市。曾被認(rèn)為是最有潛力的促尿酸排泄劑，但由于具有潛在的肝毒性而被歐洲一些國(guó)家限制使用，國(guó)內(nèi)仍作為促尿酸排泄的主要藥物在臨床廣泛使用。研究表明，苯溴馬隆可同時(shí)作用于 URAT1，果糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 SLC2A9（fructose transporter SLC2A9或稱GLUT9）和OAT4發(fā)揮強(qiáng)大的促尿酸排泄活性[10]，見圖4。研究發(fā)現(xiàn)在苯溴馬隆苯并呋喃環(huán)的5位或6位引入氟原子，促尿酸排泄活性依然保留，且有望提高其代謝穩(wěn)定性，降低其肝毒性[27－28]。

美國(guó) Ardea Biosciences公司在開發(fā)抗艾滋病藥RDEA806時(shí)發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出較好的降血尿酸活性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，真正發(fā)揮降血尿酸活性的是其代謝物lesinurad（RDEA594）[16，29]。lesinurad無抗艾滋病活性，卻能選擇性地作用于URAT1，抑制尿酸重吸收，促進(jìn)尿酸排泄，故Ardea Biosciences公司嘗試其開發(fā)為新型促尿酸排泄劑[30]。2012年阿斯利康公司收購(gòu) Ardea Biosciences公司以后繼續(xù)lesinurad的開發(fā)，并于2015年12月獲FDA批準(zhǔn)，成為第1個(gè)上市的選擇性的URAT1抑制劑。

圖4 促尿酸排泄劑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

3 展望

隨著人們生活水平的提高，大量的嘌呤被攝入體內(nèi)，另外人體內(nèi)參與嘌呤代謝的某些酶的異常及基因變異，導(dǎo)致痛風(fēng)的發(fā)病率逐年升高，且有明顯的年輕化趨勢(shì)。隨著對(duì)痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的研究和相關(guān)藥物的研發(fā)，目前已有一些藥物運(yùn)用于臨床，但是總體而言，痛風(fēng)的治療藥物依然種類較少，數(shù)量有限，且許多藥物不良反應(yīng)較多、生物利用度低、耐受性差，故尋找高效、毒副作用小、從源頭上阻斷痛風(fēng)發(fā)生的藥物已是當(dāng)前的研究重點(diǎn)。非布司他和lesinurad等高效治療痛風(fēng)藥物的相繼上市使研究者信心倍增，將抗痛風(fēng)藥物的研究引入了更廣闊的領(lǐng)域，相信在不遠(yuǎn)的將來有更多高效、低毒的抗痛風(fēng)藥物問世。

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Research Progress in the Treatment of Gout

Shen Xiaoli1,Zhang Tingjian2,Liu Tong2,Chen Jiarun3
(1．Guangdong Food and Drug Vocational College,Guangzhou,Guangdong,China 510520; 2．School of Pharmacy,China Medical University,Shenyang,Liaoning, China 110122; 3．Center for Evaluation and Certification,Guangdong Food and Drug Administration,Guangzhou,Guangdong,China 510080)

With the development of the living standard and the changes of diet composition,the incidence of hyperuricemia and gout is rising and the trend of incidence among the age groups keeps getting younger,which represent a great threat to human health．In this review,we discussed the pathogenesis of gout,all kinds of therapeutic drugs and recent research progress,aimed at improving the level of the understanding and treatment of gout,and providing the theoretical basis for follow－up research on gout therapeutic drugs．

gout;hyperuricemia;treatment;progress

R971＋．1

A

1006－4931(2016)09－0001－05

沈小莉，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)樗幤费邪l(fā)、藥品注冊(cè)法規(guī)，（電話）020－28854911（電子信箱）shenxiaoli1222＠163．com。

2016－01－14；二次

2016－03－29)