李永興　　陶學(xué)芳　　尉理梁浙江省紹興市立醫(yī)院呼吸科，浙江紹興　312000

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ω- 3魚油脂肪酸對成人重癥哮喘機體免疫功能及炎癥反應(yīng)的影響

李永興陶學(xué)芳尉理梁
浙江省紹興市立醫(yī)院呼吸科，浙江紹興312000

[摘要]目的探討ω-3魚油脂肪酸對成人重癥哮喘機體免疫功能及炎癥反應(yīng)的影響。方法選擇2012年7月～2015年3月收治的重癥支氣管哮喘患者76例，分為兩組，各38例，對照組實施對癥支持處理，觀察組在對照組基礎(chǔ)上使用魚油，比較兩組患者治療前后TNF-α、IL-1、IL-6、CRP水平變化情況、治療前后免疫指標(biāo)中CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+變化情況及血氣分析結(jié)果。結(jié)果治療后觀察組TNF-α、IL-1、IL-6、CRP低于治療前及治療后對照組（P＜0.05）,治療后觀察組CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平高于治療前及治療后對照組（P＜0.05），治療后觀察組pH高于治療前及治療后對照組（P＜0.05），PCO2低于治療前及治療后對照組（P＜0.05），PO2高于治療前及治療后對照組（P＜0.05）。結(jié)論ω-3魚油脂肪酸能有效降低重癥哮喘急性發(fā)作患者炎癥反應(yīng)，改善血氣結(jié)果及通氣功能，有利于患者癥狀緩解。

[關(guān)鍵詞]ω-3魚油脂肪酸；重癥哮喘；免疫；炎癥反應(yīng)

靜脈輸注ω-3脂肪酸能達(dá)到最明顯的生理效果，同時可減少消化道對ω-3脂肪酸的首關(guān)效應(yīng)[1，2]。近年使用富含ω-3脂肪酸的脂肪乳劑為危重患者進行腸外營養(yǎng)，能有效增強機體抗炎并提高免疫功能[3]。對于重癥哮喘，嚴(yán)重患者可導(dǎo)致機體出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征甚至呼吸衰竭等危急情況[4]。針對學(xué)齡前兒童研究發(fā)現(xiàn)[5]，每周攝入海魚或河魚超過一次者，其發(fā)生支氣管哮喘比例顯著低于較少吃魚甚至不吃魚兒童。研究發(fā)現(xiàn)，地中海國家飲食中橄欖油水平顯著高于一般人群，因橄欖油中含有大量的ω-3脂肪酸，故其發(fā)生支氣管哮喘的比例顯著降低[6]。鑒于魚油中含有的ω-3脂肪酸對機體具有的多種生物學(xué)價值，本研究主要探討魚油中ω-3脂肪酸對重癥哮喘急性發(fā)作者機體免疫功能及炎癥反應(yīng)的影響，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年7月～2015年3年，我院收治的重癥支氣管哮喘患者76例，所有患者均經(jīng)臨床表現(xiàn)、輔助生化檢查以及肺功能檢查確診，所有患者入組時均簽署知情同意書，并申報醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，按照隨機數(shù)字法均分為兩組，采用信封法，將數(shù)字裝于信封內(nèi)，患者入組前抽取其中一個信封，并確立組別。每組各38例，其中觀察組：男23例，女15例，年齡18～50歲，平均（32.3±4.7）歲，發(fā)作時需使用無創(chuàng)呼吸機輔助通氣者14例，存在呼吸衰竭者32例，其中Ⅰ型呼吸衰竭者11例，Ⅱ型呼吸衰竭者21例；對照組：男24例，女14例，年齡18～50歲，平均（32.4±4.7）歲，發(fā)作時需使用無創(chuàng)呼吸機輔助通氣者15例，存在呼吸衰竭者32例，其中Ⅰ型呼吸衰竭者10例，Ⅱ型呼吸衰竭者22例，兩組性別、年齡、使用呼吸機支持比例及呼吸衰竭比例與類型等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

患者均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸學(xué)分會2006年《支氣管哮喘防治指南》中關(guān)于重癥哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，納入標(biāo)準(zhǔn)：①高碳酸血癥，PaCO2超過50 mmHg；②猝死病史，但經(jīng)搶救目前仍存活；③發(fā)病時存在呼吸驟停史；④哮喘發(fā)作時需要使用機械輔助通氣；⑤疾病發(fā)作時存在嚴(yán)重的呼吸性酸中毒，且所有患者病程均在3年以內(nèi)，既往均使用過糖皮質(zhì)激素類藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、全身免疫系統(tǒng)疾病、長期使用抗凝藥物治療、精神疾病、消化道惡性腫瘤以及簽字拒絕入組者。

1.3治療方法

本組所有患者均實施進行解痙、平喘、預(yù)防感染以及祛痰、維持水電解質(zhì)酸堿平衡等處理，并根據(jù)患者血氣分析結(jié)果使用呼吸機輔助通氣，其中所使用呼吸機為SIEMENS公司生產(chǎn)的Servo 900 C型呼吸機，通過鼻面罩給氧，設(shè)定通氣模式為同步間歇指令通氣，對于存在二氧化碳潴留者進行壓力支持通氣。存在人機對抗時，適當(dāng)使用鎮(zhèn)靜藥物維持。對照組實施以上對癥支持處理，觀察組則在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用魚油0.2 g/（kg·d），其中每100 mL中含有魚油10.0 g，并含有ω-3脂肪酸1.25～2.82 g（華瑞制藥有限公司生產(chǎn)國藥準(zhǔn)字J20050078），規(guī)格為50 mL中含有5 g（精制魚油）：0.6 g（卵磷脂），每天1次，兩組均連續(xù)治療1周，對所有患者隨訪1個月。

1.4觀察指標(biāo)

比較兩組治療前后TNF-α、IL-1、IL-6、CRP水平、免疫指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+變化情況）及血氣分析（pH、PCO2、PO2）變化情況。

1.5評定標(biāo)準(zhǔn)

所有患者入組時均抽取晨起靜脈血標(biāo)本送檢，測定CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+，TNF-α、IL-1、IL-6和CRP，同時留取橈動脈血送檢動脈血氣分析，比較兩組患者治療前后TNF-α、IL-1、IL-6、CRP水平變化情況、治療前后免疫指標(biāo)中CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+，變化情況以及治療前后血氣分析結(jié)果。其中TNF-α、IL-1、IL-6、CRP測定均采用ELISA法進行，儀器為上海希亞克診斷用品有限公司生產(chǎn)的DELTA型全自動全血生化測定儀。CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+測定使用流式細(xì)胞法進行，儀器為貝克曼CytoFLEX流式細(xì)胞儀，血氣分析采用干化學(xué)法進行，儀器為雷度ABL80型血氣分析儀。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較使用t檢驗，組間率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后TNF-α、IL-1、IL-6、CRP水平比較

兩組治療前TNF-α、IL-1、IL-6、CRP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組TNF-α低于治療前及治療后對照組（t=31.186、11.369，P＜0.05），IL-1低于治療前及治療后對照組（t=22.673、12.851，P＜0.05），IL-6低于治療前及治療后對照組（t=58.181、52.014，P＜0.05），CRP低于治療前及治療后對照組（t=27.925、27.028，P＜0.05）。見表1。

表1　兩組治療前后TNF-α、IL-1、IL-6、CRP水平比較（±s）

表1　兩組治療前后TNF-α、IL-1、IL-6、CRP水平比較（±s）

注：★與治療前比較，P＜0.05，●與對照組治療后比較，P＜0.05

38 38 38 38 125.3±17.8 34.5±2.3★●126.4±17.9 67.6±9.0★143.5±24.5 47.5±15.8★●144.3±24.6 100.8±20.1★463.6±35.6 115.6±9.6★●466.4±36.1 311.2±21.1★65.6±11.3 10.5±3.5★●66.1±10.9 45.6±7.8★n　TNF-α （ng/L）IL-1 （ng/L）IL-6 （ng/L）CRP （mg/L）組別　　治療時間觀察組對照組治療前治療后治療前治療后

2.2兩組治療前后免疫指標(biāo)比較

治療前CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組CD3+高于治療前及治療后的對照組（t=4.695、3.130，P＜0.05），CD4+高于治療前及治療后的對照組（t=4.828、3.179，P＜0.05），CD8+高于治療前及治療后的對照組（t=9.335、5.554，P＜0.05），CD4+/CD8+高于治療前及治療后的對照組（t=40.433、21.371，P＜0.05）。見表2。

表2　兩組治療前后免疫指標(biāo)比較（±s，％）

表2　兩組治療前后免疫指標(biāo)比較（±s，％）

注：★與治療前比較，P＜0.05，●與對照組治療后比較P＜0.05

38 38 38 38 62.1±5.7 68.8±6.7★●62.3±5.8 64.2±6.1★40.6±4.2 46.4±6.1★●40.7±4.3 42.3±5.1★18.9±2.1 24.2±2.8★●19.0±2.3 21.1±2.0★1.32±0.03 1.76±0.06★●1.33±0.03 1.51±0.04★n　 CD3+　CD4+　CD8+　CD4+/CD8+組別　　治療時間觀察組對照組治療前治療后治療前治療后

2.3兩組治療前后血氣分析結(jié)果比較

兩組治療前pH、PCO2及PO2比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.710、0.229、0.266，P＞0.05），治療后觀察組血氣分析結(jié)果基本恢復(fù)正常，pH高于治療前及治療后的對照組（t=2.936、13.077，P＜0.05），PCO2低于治療前及治療后的對照組（t=7.536、2.941，P＜0.05），PO2高于治療前及治療后的對照組（t=8.954、13.780，P＜0.05）。

表3　兩組治療前后血氣分析結(jié)果比較（±s）

表3　兩組治療前后血氣分析結(jié)果比較（±s）

注：★與治療前比較，P＜0.05，●與對照組治療后比較P＜0.05

觀察組對照組治療前治療后治療前治療后38 38 38 38 7.27±0.02 7.41±0.03★●7.28±0.03 7.32±0.03★64.5±11.3 43.9±12.5★●65.1±11.5 52.1±11.8★57.3±9.8 89.9±10.8★●57.9±9.9 67.3±11.2★組別　　治療時間　n　 pH　 PCO2（mmHg）PO2（mmHg）

3　討論

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，人們生活水平的提高，其生活習(xí)慣與飲食習(xí)慣均發(fā)生較大改變，其中環(huán)境污染中的空氣污染不容忽視[8]。我國人群中出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病的比例逐年上升，其中支氣管哮喘發(fā)生率，相對于上世紀(jì)80年代，增長了超過30％[8]，越來越受到社會關(guān)注。以往治療上主要采用吸入型糖皮質(zhì)激素及噴霧型β2受體激動劑治療，長期使用以上藥物，不但醫(yī)療費用昂貴，而且存在較多的毒副作用[9]。

近年國內(nèi)外大量文獻提示，魚油中所含有的ω-3脂肪酸可有效調(diào)節(jié)患者免疫功能、增強機體抗炎反應(yīng)。以往研究提示[10]，魚油中的有效成分ω-3及ω-6脂肪酸的消耗模式與氣道中的炎癥反應(yīng)有關(guān)。其中ω-3脂肪酸主要存在于細(xì)胞膜內(nèi)，在控制機體炎癥反應(yīng)中具有積極意義，在體內(nèi)其極易被ω-3脂肪乳所取代，而后者則是體內(nèi)重要的炎癥反應(yīng)介質(zhì)之一。研究稱魚油中所含有的ω-3多不飽和脂肪酸具有顯著的抗炎效果，其作用機制可能與魚油中ω-3等多不飽和脂肪酸能改變細(xì)胞膜結(jié)果，尤其是改變炎性反應(yīng)性細(xì)胞的細(xì)胞膜ω-3及ω-6脂肪酸的比例有關(guān)，其中ω-3脂肪酸能競爭性抑制ω-6脂肪酸作用，有效降低體內(nèi)白細(xì)胞三烯以及前列腺素等炎癥介質(zhì)[11]。而飲食中的魚油則能有效的改善機體哮喘發(fā)作時的氣道炎癥反應(yīng)并提高支氣管哮喘的閾值[12]。

以往研究證實[13]，含有ω-3脂肪酸的魚油除為患者提供熱量以外，還具有明顯的免疫調(diào)節(jié)功能，其中ω-3脂肪酸為主要的免疫調(diào)節(jié)底物。本研究針對細(xì)胞免疫中的CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+進行研究發(fā)現(xiàn)，治療前CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后觀察組CD3+、CD4+和CD8+水平及CD4+/CD8+均高于治療前及治療后的對照組?？赡苁且驗槭褂敏~油后其內(nèi)所含有的ω-3脂肪酸能有效的調(diào)節(jié)機體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。抑制體內(nèi)環(huán)氧合酶、脂質(zhì)過氧合酶以及細(xì)胞色素P450的合成及生理功能，降低體內(nèi)花生四烯酸活性[14]。同時還可通過抑制體內(nèi)前列腺素及血栓烷類炎癥反應(yīng)介質(zhì)的活性從而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊張度[15]。針對血氣分析結(jié)果研究提示，治療后觀察組血氣分析結(jié)果基本恢復(fù)正常，pH高于治療前及治療后的對照組，PCO2低于治療前及治療后的對照組，PO2高于治療前及治療后的對照組。其原因可能為魚油中的ω-3脂肪酸是機體代謝所產(chǎn)生的抗炎因子，其中二十碳五烯酸等含量增加情況下，體內(nèi)的白細(xì)胞三烯、血栓素以及前列腺素等產(chǎn)生增多，進而有效降低機體炎癥反應(yīng)[16]。其中前列腺素及血栓素對于調(diào)節(jié)肺血管床毛細(xì)血管的舒縮功能具有重要價值，而白細(xì)胞三烯則能降低毛細(xì)血管的通透性，從而減輕肺組織水腫[17]。使用含有ω-3脂肪酸的魚油治療后，因其中所富含的二十碳五烯酸、十二碳六烯酸、γ-亞麻酸等的抗氧作用而改善患者通氣功能。

重癥哮喘患者是一種可逆性的嚴(yán)重的氣道炎癥反應(yīng)，當(dāng)疾病發(fā)作時，體內(nèi)多種炎癥性細(xì)胞將產(chǎn)生廣泛生物學(xué)活性炎癥因子，參與機體炎癥反應(yīng)。本研究中的細(xì)胞因子白細(xì)胞介紹-1（IL-1）和白細(xì)胞介紹-6 （IL-6）是目前臨床較為常用的炎癥性細(xì)胞因子，其在機體炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)及調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[18]，其主要生理作用為影響內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子產(chǎn)生，并增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，還將影響花生四烯酸等代謝產(chǎn)物的活性，最終引起機體炎癥導(dǎo)致組織損傷[19]。當(dāng)機體發(fā)生重癥哮喘時，肺內(nèi)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的腫瘤壞死因子-α（TNF-α），進而加重機體炎癥反應(yīng)[20]。而C-反應(yīng)蛋白（CPR）水平的變化則是最常見的反映機體炎癥反應(yīng)活動程度的指標(biāo)。針對炎癥介質(zhì)的研究提示，治療后觀察組TNF-α、IL-1、IL-6、CRP均低于治療前及治療后對照組，證實了使用含有ω-3等多不飽和脂肪酸治療重癥哮喘患者，能顯著減少炎癥因子生成，改善機體炎癥反應(yīng)。

綜上所述，通過本組研究可以認(rèn)為：ω-3脂肪酸魚油能有效降低重癥哮喘急性發(fā)作患者機體炎癥反應(yīng)，改善患者血氣分析結(jié)果及通氣功能，有利于患者癥狀緩解。

[參考文獻]

[1]王瑾，于健春，康維明，等.魚油脂肪乳劑對炎癥的影響及其臨床應(yīng)用[J].中國實用外科雜志，2011，31（4）：354-357.

[2]王浩，席時富.魚油脂肪乳對胃腸道急診手術(shù)病人機體免疫和炎性反應(yīng)的影響[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2012，19 （2）：68-70.

[3] Carpentier YA，Portois L，Malaisse WJ. Rapid enrichment of cell phospholipids in long-chain polyunsaturated ω-3 fatty acids after a bolus intravenous injection of a medium-chain triacylglycerol：Fish oil emulsion in humans[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr，2012，36（6）：671-676.

[4] Carpentier YA，Hacquebard M，Portois L，et al. Rapid cellular enrichment of eicosapentaenoate after a single intravenous injection of a novel medium-chain triacylglycerol：Fish-oil emulsion in humans[J]. Am J Clin Nutr，2010，91 （4）：875-882.

[5]袁方，張明軍，張建華，等.無創(chuàng)正壓通氣在重癥支氣管哮喘治療中的應(yīng)用[J].實用兒科臨床雜志，2011，26（16）：1265-1267.

[6]胡國強.含ω-3魚油脂肪乳的腸外營養(yǎng)液對胃腸道腫瘤病人術(shù)后免疫與炎性因子影響[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2015，22（1）：16-19.

[7]田玉玲，王化虹，田雨，等.不同比例ω-3/ω-6多不飽和脂肪酸對DSS誘導(dǎo)大鼠急性結(jié)腸炎的影響[J].世界華人消化雜志，2014，22（14）：2008-2015.

[8]陳懷生，洪英財，張岸林，等.ω-3魚油脂肪酸在膿毒癥并嚴(yán)重急性胃腸損傷中的應(yīng)用[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015，36 （14）：2234-2237.

[9]伍映鑫，夏霖，王勇，等.胃癌患者術(shù)前應(yīng)用含ω-3不飽和脂肪酸的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑的臨床效果觀察[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2015，22（3）：312-316.

[10] Louchami K，Zhang Y，Oguzhan B，et al. Rapid changes in liver lipid composition and pancreatic islet K+handling and secretory behaviour provoked by the intravenous administration of a medium-chain triglyceride：Fish oil emulsion to long-chain polyunsaturated omega3? fatty acid-depleted rats[J]. Int J Mol Med，2006，18（6）：1047-1055.

[11]鄔薇薇，吳天斌，樂欣.ω-3魚油脂肪乳對大面積燒傷患者早期救治的影響[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2010，22（2）：187-188.

[12]唐碧波，胡東輝.ω-3魚油脂肪乳注射液治療重癥急性胰腺炎的臨床療效研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42（10）：1092-1094.

[13]劉景全，石斌，楊婉花.ω-3魚油脂肪乳對慢性阻塞性肺疾病急性加重機械通氣患者氧化應(yīng)激及炎性介質(zhì)的影響[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2013，12（6）：568-571.

[14]張莉.ω-3魚油脂肪乳治療重癥感染效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2011，51（10）：108-109.

[15]姜奧，孫曉旭，周丹.ω-3魚油脂肪酸對急性呼吸窘迫綜合征患者的影響研究[J].中國實用醫(yī)藥，2012，7（32）：168-169.

[16]吳遠(yuǎn)怡，何祥英.膿毒癥與ω-3多不飽和脂肪酸[J].海南醫(yī)學(xué)，2012，23（5）：106-108.

[17]陳懷生，王薇，張華東，等.ω-3魚油脂肪乳治療膿毒癥并多臟器功能障礙30例[J].廣東醫(yī)學(xué)，2011，32（24）：3271-3273.

[18] Martel C，F(xiàn)orman D，Plummer M. Gastric cancer：Epidemiology and risk factors[J]. Gastroenterol Clin North Am，2013，42（2）：219-240.

[19]李紅春，夏照華，寧新忠.免疫營養(yǎng)支持在手術(shù)患者中的應(yīng)用價值研究進展[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2011，7（9）：1072-1074.

[20] Choi KS，Suh M. Screening for gastric cancer：The usefulness endoscopy[J]. Clin Endosc，2014，47（6）：490-491.

The effect of ω-3 fish oil fat emulsion injection on immune function and inflammatory reaction in adults with severe asthma

LI Yongxing TAO Xuefang WEI Liliang
Department of Respiration，Shaoxing Municipal Hospital in Zhejiang Province，Shaoxing 312000, China

[Abstract]Objective To investigate the effect of ω-3 fish oil fatty acids on immune function and inflammatory reaction in adults with severe asthma. Methods A total of 76 cases patients from July 2012 to March 2015 with severe bronchial asthma in our hospital were randomly divided into two groups, each of 38 cases, severe asthma symptomatic and supportive treatment were implemented with the control group, the observation group was treated with ω-3 fish oil fat emulsion injection on the basis of control group, before and after treatment, the TNF-α, IL-1, IL-6, CRP levels, the immune parameters before and after treatment in CD3+,CD4+,CD8+and CD4+/CD8+and blood gas analysis before and after treatment were compared. Results After treatment, TNF-α, IL-1, IL-6, CRP levels in the observation group were lower than pre-treatment and post-treatment control group（P＜0.05）, after treatment, CD3+, CD4+, CD8+and CD4+/CD8+in the observation group were higher than those before treatment and after treatment with the control group（P＜0.05）, after treatment, returned to normal blood gas analysis, pH in the observation group was higher than before treatment and after treatment with the control group（P＜0.05）, PCO2in the observation group was lower than before treatment and after treatment with control group（P＜0.05）, PO2in the observation group was higher than before treatment and after treatment with control group（P＜0.05）. Conclusion ω-3 fish oil fat emulsion injection can effectively reduce severe asthma exacerbations inflammatory response and improve patient blood gas analysis and ventilation function, so it can help alleviate symptoms.

[Key words]ω-3 fish oil fat emulsion injection; Severe asthma; Immunity; Inflammatory reaction

收稿日期：（2015-09-06）

[基金項目]浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計劃（2013KYA209）

[中圖分類號]R563.8

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1673-9701（2016）02-0012-04