陳 虎 綜述，農(nóng)曉琳 審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔頜面外科，南寧 530021)

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·綜 述·

頭頸癌多藥耐藥性的研究進(jìn)展*

陳 虎 綜述，農(nóng)曉琳△審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔頜面外科，南寧 530021)

頭頸腫瘤；化療；多藥耐藥性；機(jī)制

頭頸癌指發(fā)生在唇、口腔、上頜竇、咽(鼻咽、口咽、喉咽)、唾液腺、喉和甲狀腺的惡性腫瘤，從世界范圍看，頭頸癌發(fā)病率位居全身惡性腫瘤的第6位。Ferlay等[1]報(bào)道，2012年全球年新發(fā)病例數(shù)約占全身惡性腫瘤發(fā)病率的4.9%，年死亡病例數(shù)約占全身惡性腫瘤病死率的4.6%。臨床對(duì)頭頸癌強(qiáng)調(diào)以手術(shù)為主放療及化療為輔的三聯(lián)療法，化療主要用于配合手術(shù)治療或作為姑息治療，以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是治療轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)的常用方案。但順鉑治療卻易誘發(fā)多藥耐藥性(multidrug resistance,MDR)。MDR指腫瘤細(xì)胞如果對(duì)一種化療藥物產(chǎn)生耐藥性，其對(duì)未接觸過(guò)的、結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的化療藥物也產(chǎn)生交叉耐受的現(xiàn)象，它是多因素、多機(jī)制共同作用的結(jié)果。本文主要介紹頭頸癌多藥耐藥的相關(guān)機(jī)制及前景較好的逆轉(zhuǎn)劑。

1 頭頸癌多藥耐藥的機(jī)制

1.1 ATP結(jié)合盒(ATP-binding cassette,ABC)膜轉(zhuǎn)運(yùn)泵的過(guò)表達(dá) ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族是人類(lèi)最大的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因家族，目前，已發(fā)現(xiàn)至少有48個(gè)人類(lèi)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，共分為7個(gè)亞家族，從ABCA到ABCG，與腫瘤多藥耐藥密切相關(guān)的為ABCB、ABCC、ABCG亞家族，其中最重要的藥物相關(guān)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白家族(multidrug resistance-associated proteins,MRPs) 和乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員具有藥泵功能，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式完成多種分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，將化療藥泵出腫瘤細(xì)胞外，減少胞內(nèi)藥物蓄積從而產(chǎn)生耐藥[2]。

1.1.1 P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥 P-gp是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員之一，是ABCB1基因的編碼產(chǎn)物，又稱(chēng)為MDR1，是最早發(fā)現(xiàn)的與MDR相關(guān)的蛋白。P-gp是細(xì)胞膜上相對(duì)分子質(zhì)量為1.7×105的糖蛋白，是一種依賴(lài)ATP供能的藥物外排泵，在多種MDR細(xì)胞系中均高表達(dá)，其表達(dá)水平與耐藥程度相關(guān)。Aissat等[3]研究雷帕霉素對(duì)HNSCC細(xì)胞系的抗增殖作用時(shí)發(fā)現(xiàn)：在無(wú)B細(xì)胞淋巴瘤-白血病因子2和P-gp表達(dá)的細(xì)胞中雷帕霉素顯示出更好的抗增殖及凋亡誘導(dǎo)作用。用shRNA技術(shù)靶向沉默喉癌細(xì)胞LSC-1/TAX中P-gp的表達(dá)能部分逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞的MDR，并增加細(xì)胞對(duì)紫杉醇的化療敏感性[4]。

1.1.2 MRPs介導(dǎo)的多藥耐藥 MRPs屬于A(yíng)BCC亞家族，人類(lèi)MRPs目前已發(fā)現(xiàn)7個(gè)成員(MRP1-MRP7)。其中MRP1能轉(zhuǎn)運(yùn)陰離子藥物，如甲氨蝶呤及能與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸鹽等酸性配體形成共軛物的中性藥物。現(xiàn)已證明，MRP1是谷胱甘肽-S-共軛物(GS-X)轉(zhuǎn)運(yùn)泵，其降低化療藥物對(duì)細(xì)胞的毒性作用需要谷胱甘肽共同參與。張福軍等[5]發(fā)現(xiàn)MRP1的表達(dá)水平在多藥耐藥口腔腺樣囊性癌ACC-3/DDP細(xì)胞中顯著升高。MRP2是MRPs中第二個(gè)被發(fā)現(xiàn)的成員，又稱(chēng)為小管多特異性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，其底物為大范圍的有機(jī)陰離子，如谷胱甘肽、膽紅素葡萄糖醛酸等，其導(dǎo)致的化療耐藥譜與MRP1相似。研究表明，MRP2的表達(dá)水平能?chē)?yán)重影響食管鱗癌患者以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案的療效[2]。MRP3也是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，其對(duì)葡糖糖醛酸螯合物有高親和力，而對(duì)谷胱甘肽螯合物親和力較差。MRP4、MRP5則主要介導(dǎo)核苷類(lèi)似物耐藥。

1.1.3 BCRP介導(dǎo)的多藥耐藥 BCRP屬于A(yíng)BCG亞家族，又稱(chēng)為ABCG2，在排出多種內(nèi)源性及外源性胞內(nèi)底物過(guò)程中發(fā)揮重要生理功能[6]。Shen等[6]在研究HNSCC及其相應(yīng)細(xì)胞系中BCRP的表達(dá)及功能時(shí)發(fā)現(xiàn)4個(gè)HNSCC細(xì)胞系中BCRP的表達(dá)水平均與細(xì)胞對(duì)米托蒽醌的化療敏感性密切相關(guān)，在4種細(xì)胞系中加入BCRP特異性抑制劑煙曲霉菌C能不同程度增加米托蒽醌的胞內(nèi)蓄積，表明BCRP的外排泵功能可以介導(dǎo)多藥耐藥性的產(chǎn)生。Warta等[7]在研究Ⅳ期HNSCC患者腫瘤組織中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)時(shí)通過(guò)聚類(lèi)分析發(fā)現(xiàn)銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、MRP2、BCRP同時(shí)高表達(dá)，預(yù)示HNSCC患者生存率較低。

1.2 肺耐藥相關(guān)蛋白(lung resistance-related protein,LRP)的高表達(dá) LRP是相對(duì)分子質(zhì)量為1.1×105的多藥耐藥蛋白，LRP的分布表明其與囊泡/溶酶體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，在核-質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用。最近研究阿糖胞苷與順鉑聯(lián)用對(duì)耐藥鼻咽癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及凋亡的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，順鉑耐藥的鼻咽癌細(xì)胞TW03/DDP中LRP的表達(dá)顯著高于其親本細(xì)胞[8]。

1.3 銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(copper transport protein 1,CTR1)表達(dá)升高 CTR1是主要的銅離子內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在維持細(xì)胞內(nèi)銅離子穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)已證實(shí)它也能轉(zhuǎn)運(yùn)順鉑及其類(lèi)似物，在人類(lèi)細(xì)胞中，銅離子與鉑類(lèi)化療藥都通過(guò)CTR1進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。人類(lèi)CTR1蛋白相對(duì)分子質(zhì)量為2.7×104，分子中缺少ATP水解基序，表明在銅離子運(yùn)輸過(guò)程中無(wú)能量供應(yīng)。研究表明，順鉑耐藥的口腔鱗癌細(xì)胞系H-1R中CTR1表達(dá)高于其親本細(xì)胞H-1[9]。

1.4 酶系統(tǒng)介導(dǎo)的多藥耐藥

1.4.1 谷胱甘肽(glutathione,GSH)和谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase,GST)的升高 GSH是一種保護(hù)性三肽，在維持細(xì)胞氧化還原內(nèi)環(huán)境及清除自由基過(guò)程中起重要作用，能防止外源性物質(zhì)對(duì)細(xì)胞的損傷。Tonigold等[10]在研究攜帶p53胞質(zhì)突變基因的耐順鉑的HNSCC細(xì)胞系耐藥基因時(shí)發(fā)現(xiàn)，順鉑耐藥細(xì)胞中GSH水平顯著升高，與細(xì)胞抵御由順鉑治療引起的細(xì)胞毒氧化作用的功能相一致。Sobhakumari等[11]發(fā)現(xiàn)同時(shí)抑制GSH和硫氧還蛋白的代謝通路將誘導(dǎo)HNSCC細(xì)胞系的氧化應(yīng)激及克隆性殺傷。GST能催化順鉑與GSH結(jié)合形成共軛物從而阻斷順鉑與胞內(nèi)其他分子結(jié)合，促進(jìn)順鉑從胞內(nèi)排出避免對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生損傷，GST共分為4種類(lèi)型：GST-α、GST-μ、GST-π及GST-θ，其中，GST-π的表達(dá)升高與HNSCC患者順鉑耐藥及不良預(yù)后密切相關(guān)[12]。

1.4.2 其他酶介導(dǎo)的多藥耐藥 胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)是DNA生物合成的關(guān)鍵酶，它是氟尿嘧啶類(lèi)藥物的關(guān)鍵靶標(biāo)。Ijichi等[13]發(fā)現(xiàn)HNSCC耐藥細(xì)胞系中TS的蛋白表達(dá)水平與親本細(xì)胞相比顯著升高，從而認(rèn)為T(mén)S的蛋白表達(dá)水平升高可能與5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)的獲得性耐藥產(chǎn)生有關(guān)。α-烯醇化酶是糖酵解系統(tǒng)成員之一，能為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供能量。最近比較頭頸癌順鉑敏感細(xì)胞系、順鉑獲得性耐藥細(xì)胞系、順鉑原發(fā)性耐藥細(xì)胞系及5-FU獲得性耐藥細(xì)胞系的蛋白差異表達(dá)發(fā)現(xiàn)，α-烯醇化酶是順鉑化療耐藥的新指標(biāo)[14]。

1.5 DNA損傷修復(fù)機(jī)制介導(dǎo)的多藥耐藥 核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(excision repair cross complementationgroup 1,ERCC1)是單鏈DNA核酸內(nèi)切酶，它和另一個(gè)核苷酸切除修復(fù)蛋白ERCC4/XPF共同構(gòu)成ERCC1-XPF異源二聚體，這種二聚體是核苷酸切除修復(fù)中5′到3′端的DNA限制性核酸內(nèi)切酶，此外在DNA連接修復(fù)與鏈間交聯(lián)修復(fù)中也發(fā)揮重要作用。ERCC1表達(dá)水平升高，可通過(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)能力進(jìn)而影響順鉑的化療敏感性。順鉑預(yù)處理HNSCC細(xì)胞中ERCC1的mRNA及蛋白表達(dá)水平升高，細(xì)胞化療耐藥性增強(qiáng)[15]。Hsu等[16]認(rèn)為，轉(zhuǎn)錄抑制因子Snail與ERCC1在HNSCC患者組織中共表達(dá)與順鉑耐藥及不良預(yù)后密切相關(guān)。

1.6 細(xì)胞凋亡抑制介導(dǎo)的多藥耐藥

1.6.1 生存素(survivin)介導(dǎo)的多藥耐藥 survivin是凋亡抑制蛋白家族成員之一，通過(guò)抑制胱天蛋白酶的活化發(fā)揮抗凋亡效應(yīng)；順鉑治療過(guò)程中，細(xì)胞通過(guò)活化PI3K/Akt/survivin信號(hào)通路而逃離順鉑誘導(dǎo)的凋亡[12]。Kumar等[17]發(fā)現(xiàn)順鉑耐藥的HNSCC細(xì)胞系的survivin表達(dá)顯著高于其親本細(xì)胞，且經(jīng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，survivin的小分子抑制劑YM155能通過(guò)降低survivin的表達(dá)逆轉(zhuǎn)HNSCC細(xì)胞的順鉑耐藥性，增加順鉑的療效。Khan等[18]證實(shí)survivin通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡在HNSCC細(xì)胞紫杉醇耐藥過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，奧沙利鉑與紫杉醇聯(lián)用能通過(guò)下調(diào)survivin的表達(dá)增加HNSCC細(xì)胞對(duì)紫杉醇的化療敏感性。

1.6.2 B細(xì)胞淋巴瘤-白血病因子2(B cell lymphoma-leukemia-2,Bcl-2)介導(dǎo)的多藥耐藥 Bcl-2是Bcl-2蛋白家族抗凋亡成員，在細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下防止細(xì)胞凋亡。Moreno-Galindo等[19]檢測(cè)41例接受過(guò)順鉑與5-FU聯(lián)合誘導(dǎo)化療的原發(fā)性喉/下咽鱗狀細(xì)胞癌患者癌組織中Bcl-2的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，Bcl-2的陽(yáng)性表達(dá)對(duì)化療反應(yīng)敏感性有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 頭頸癌多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)

2.1 RNA干擾(RNAi)技術(shù)逆轉(zhuǎn)MDR RNAi作為一項(xiàng)新的基因阻斷技術(shù)，具有特異、有效的基因沉默效應(yīng)，能夠簡(jiǎn)單、高效地阻抑特定基因的表達(dá)，它不僅是研究基因功能的一種有力工具，而且為特異性基因治療提供新的技術(shù)手段。RNAi在逆轉(zhuǎn)頭頸癌MDR的研究中已有不少文獻(xiàn)報(bào)道。Tonigold等[10]利用RNAi技術(shù)靶向抑制BCRP的功能，并結(jié)合ABC膜轉(zhuǎn)運(yùn)泵抑制劑MK571，能顯著增強(qiáng)耐藥的頭頸癌細(xì)胞對(duì)順鉑的化療敏感性。最近體內(nèi)外研究表明，shRNA靶向沉默葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶后能通過(guò)下調(diào)P-gp的表達(dá)及活化凋亡前體蛋白而使耐藥的頭頸癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性增加[20]。Khan 等[21]用靶向survivin的siRNA干擾survivin的表達(dá)后能顯著抑制HNSCC細(xì)胞的增殖，并增加HNSCC細(xì)胞對(duì)順鉑治療的敏感性。

2.2 中藥逆轉(zhuǎn)MDR 理想的逆轉(zhuǎn)劑應(yīng)該有效、低毒且不干擾抗腫瘤藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，中藥具有多靶點(diǎn)、多階段作用的特點(diǎn)，可針對(duì)腫瘤多藥耐藥的多種機(jī)制進(jìn)行有效的逆轉(zhuǎn)。因此，在開(kāi)發(fā)高效、低毒、多靶點(diǎn)的頭頸癌MDR逆轉(zhuǎn)劑中，中藥具有廣闊的應(yīng)用前景。研究發(fā)現(xiàn)，絞股藍(lán)提取物絞股藍(lán)皂苷糖苷配基-H6與長(zhǎng)春新堿聯(lián)合應(yīng)用，能明顯增強(qiáng)耐藥的口腔癌κB/VCR細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春新堿的化療敏感性。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，H6可下調(diào)P-gp、MRP1和BCRP的RNA轉(zhuǎn)錄水平，它通過(guò)活化P-gp ATP酶抑制P-gp的功能，并通過(guò)阻斷STAT3的磷酸化下調(diào)MRP1的表達(dá)水平，使胞內(nèi)化療藥物蓄積增加從而增強(qiáng)長(zhǎng)春新堿的療效，表明H6是一個(gè)多靶點(diǎn)且毒副作用低的高效逆轉(zhuǎn)劑[22]。Kumar等[23]發(fā)現(xiàn)一種新的姜黃類(lèi)似物-H-4073能顯著逆轉(zhuǎn)耐藥的HNSCC細(xì)胞系對(duì)順鉑的耐藥性，H-4073在體外通過(guò)抑制JAK/STAT3、FAK、Akt及VEGF等信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)；在頭頸癌SCID小鼠移植瘤模型中，H-4073可顯著增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤及抗血管生成效應(yīng)，H-4073通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF并直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的功能從而抑制腫瘤的血管形成。

2.3 其他 此外有學(xué)者提出去甲基化藥物逆轉(zhuǎn)頭頸癌MDR，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)去甲基化藥物地西他濱能恢復(fù)順鉑對(duì)耐藥的舌癌細(xì)胞系的化療敏感性；在舌癌移植瘤模型中地西他濱與順鉑聯(lián)合用藥可顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，提高順鉑的療效[24]。傳統(tǒng)化療藥物的衍生物作為頭頸癌MDR的逆轉(zhuǎn)劑也有少量報(bào)道。Mouawad 等[25]發(fā)現(xiàn)，依托泊苷的衍生物F14512分子中的精胺部分可與腫瘤細(xì)胞中的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ結(jié)合，并增強(qiáng)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的細(xì)胞毒性，因此，F(xiàn)14512與順鉑聯(lián)合用藥具有協(xié)同效應(yīng)，可明顯提高HNSCC細(xì)胞對(duì)順鉑的藥物敏感性。

3 結(jié) 語(yǔ)

化療在頭頸癌治療中具有關(guān)鍵作用，但由于腫瘤細(xì)胞MDR的產(chǎn)生往往嚴(yán)重影響化療藥的療效，頭頸癌患者5年生存率仍較低。目前，頭頸癌MDR產(chǎn)生的機(jī)制尚未完全闡明，只有深入了解腫瘤耐藥相關(guān)機(jī)制，才能研究出針對(duì)特定耐藥指標(biāo)的靶向治療策略，從而達(dá)到克服化療耐藥，提高頭頸癌化療療效并減輕其毒副作用的目標(biāo)。中藥具有多靶點(diǎn)、多階段作用的特點(diǎn)，可針對(duì)腫瘤多藥耐藥的多種機(jī)制進(jìn)行有效的逆轉(zhuǎn)，因此，在開(kāi)發(fā)高效、低毒、多靶點(diǎn)的頭頸癌MDR逆轉(zhuǎn)劑中，中藥具有廣闊的前景，深入研究頭頸癌MDR的中藥逆轉(zhuǎn)劑對(duì)提高患者的治愈率具有重要作用。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.29.040

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360404)；廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2013GXNSFAA019231)。 作者簡(jiǎn)介：陳虎(1989-)，在讀碩士，主要從事頭頸部腫瘤研究?！?/p>

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1671-8348(2016)29-4147-04

2016-02-20

2016-04-08)