孫曉芳，謝　挺

200011 上海，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院創(chuàng)面修復科

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·講座·

創(chuàng)面修復中生長因子研究及臨床干預新進展

孫曉芳，謝挺

200011 上海，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院創(chuàng)面修復科

【摘要】創(chuàng)面修復是一個多因素參與的復雜而精細的生物學過程。創(chuàng)面局部生長因子及其受體活性下降和數(shù)量的相對和絕對缺乏是其難愈的重要病理生理基礎。創(chuàng)面修復過程中生長因子不僅可以促進角質(zhì)細胞增殖分化使創(chuàng)面再上皮化，還可改變細胞外基質(zhì)，促進蛋白質(zhì)、DNA和RNA的合成以及糖酵解，促進新生肉芽組織形成。因此，局部外用生長因子可以顯著促進創(chuàng)面修復。在臨床實踐中，生長因子的應用方式也不斷改善，同時與其相關的治療方案也不斷涌現(xiàn)，應用前景廣泛。

【關鍵詞】創(chuàng)面修復； 生長因子

創(chuàng)面修復包括局部炎癥反應，細胞增殖、分化及肉芽組織形成，組織重建三個階段，是一個多因素參與的復雜而精細的生物學過程，由多細胞、多分子、多生物因素參與，其中生長因子不僅可以促進角質(zhì)細胞增殖分化使創(chuàng)面再上皮化，還可改變細胞外基質(zhì)，促進蛋白質(zhì)、DNA和RNA的合成以及糖酵解，促進新生肉芽組織形成。在難愈創(chuàng)面很多人認為存在生長因子的低表達。20世紀80年代隨著基因工程技術的發(fā)展和應用，使得大量采用生長因子促進創(chuàng)面修復成為可能[1]。近些年，圍繞生長因子基礎研究及其應用有一些新進展、新發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)對其進行一下闡述。

1難愈創(chuàng)面生長因子數(shù)量和質(zhì)量的改變

難愈創(chuàng)面是指創(chuàng)面在體內(nèi)外各種因素作用之下不能經(jīng)正常愈合進程達到功能和解剖上的完整，而進入一種病理性的炎癥反應狀態(tài)，導致創(chuàng)面經(jīng)久難愈[2]。在創(chuàng)面修復的諸多環(huán)節(jié)中，生長因子具有促進細胞增殖、趨化、合成等作用，從而在修復的各個階段占有重要的地位。創(chuàng)面局部生長因子及其受體活性下降和數(shù)量的相對或絕對缺乏是其難愈合的重要病理生理基礎[3]。

1.1生長因子數(shù)量的改變堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)主要來源于包括內(nèi)皮細胞在內(nèi)的多種組織細胞，并廣泛分布于人體組織中。體內(nèi)外實驗證實bFGF能夠誘導微血管形成，促進創(chuàng)面周圍細胞增殖和膠原合成，從而在創(chuàng)面愈合中發(fā)揮重要作用。早期認為，創(chuàng)面難愈的發(fā)生與細胞受到抑制而失去分泌生長因子的功能，使內(nèi)源性生長因子含量降低有關，但近期的文獻顯示難愈創(chuàng)面中并非所有的生長因子的表達均下調(diào)。付小兵等[4]研究發(fā)現(xiàn)bFGF在慢性潰瘍和增生性瘢痕組織中的表達并未減少，相反，其數(shù)量是增多的，認為創(chuàng)面延遲愈合可能與bFGF的活性改變或者bFGF與其受體之間的信號傳導通路障礙有關系。同時陸樹良等[5]研究也發(fā)現(xiàn)，盡管在糖尿病創(chuàng)傷修復過程中與bFGF密切相關的血管再生、細胞增殖、合成等生物學行為表現(xiàn)出不同程度的障礙，但糖尿病皮膚創(chuàng)面組織局部的bFGF含量并未降低。在糖尿病大鼠模型上，表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、bFGF的表達并未降低，bFGF受體的表達甚至多于正常皮膚，但是部分組織修復細胞卻呈現(xiàn)對生長因子的低反應性[6]。而外用bFGF所帶來的促愈效果又意味著創(chuàng)面難愈與生長因子的缺乏有關。所以有理由推測，糖尿病皮膚組織中某些生長因子可能發(fā)生功能上的異常，使其不能發(fā)揮正常的促愈作用，從而導致創(chuàng)面難愈。

1.2生長因子質(zhì)量的改變糖尿病狀態(tài)下，長期高血糖易引發(fā)蛋白質(zhì)與糖的非酶促糖基化反應而生成晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGE)，作為一種糖基化效應的產(chǎn)物，AGE與多種糖尿病并發(fā)癥，包括創(chuàng)面難愈的發(fā)生密切相關。生長因子作為一種蛋白質(zhì)或多肽在高糖環(huán)境下有可能發(fā)生糖基化的修飾改變。林煒棟等[7]研究發(fā)現(xiàn)，AGE不僅可抑制內(nèi)皮細胞增殖還可誘導其凋亡，且與其作用時間和含量相關。生長因子對細胞的趨化增殖、細胞基質(zhì)和新生血管的形成均有顯著作用，而經(jīng)糖基化修飾后生長因子促進有絲分裂的活性則明顯降低。此外還發(fā)現(xiàn)，AGE的兩種前體物質(zhì)甲基乙二醛(MGO)和乙二醛(GO)可分別與表皮細胞生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)形成復合物并抑制由EGF誘導的細胞膜上EGFR自身磷酸化、酪氨酸激酶的活化和EGFR的免疫沉淀反應，從而阻斷下游信號轉導通路[8]。由此推測糖尿病患者細胞外基質(zhì)成分因糖基化因素影響而改變，進而干擾EGF及其受體作用的發(fā)揮。Al-Mulla等[9]研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病創(chuàng)面修復過程中轉化細胞生長因子(transforming growth factor,TGF)中的TGF-β1信號表達不規(guī)則，數(shù)量下降且功能出現(xiàn)異常，其受體也明顯下降，尤其TGF-βRI對TGF-β1失去反應能力，從而使創(chuàng)面延遲愈合。這為今后在臨床糖尿病難愈性創(chuàng)面的治療中合理有效的應用外源性TGF-β提供新的考量因素。

2生長因子相關的新應用方法

生長因子近年來廣泛應用于創(chuàng)面修復，且在其應用方式上不斷改良以期更好的療效，現(xiàn)將幾種新的應用方式總結如下。

2.1富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)PRP是通過離心的方法從自體周圍血中分離出的血小板濃縮物。PRP中含有高濃度的生長因子，臨床發(fā)現(xiàn)其具有明確的促進創(chuàng)面愈合、軟組織及成骨修復的作用，還可以加速骨組織愈合，并且能顯著縮短創(chuàng)面愈合時間、提高愈合質(zhì)量，因其來源于自體，無免疫排斥反應且制備簡單，在臨床應用廣泛[10]。將PRP應用于急性創(chuàng)面，可以增加創(chuàng)面膠原蛋白沉積，刺激創(chuàng)面及其周圍血管再生，縮短創(chuàng)面炎癥反應時間，促進創(chuàng)面愈合速度和質(zhì)量[11]。Bhanot和Alex[12]的臨床研究則發(fā)現(xiàn)，PRP可以促進創(chuàng)面的表皮化形成，減輕創(chuàng)傷后創(chuàng)面局部的疼痛和腫脹，減少手術后傷口滲出。郭彥杰等[13]對47例臨床下肢難愈創(chuàng)面采用PRP治療，均為創(chuàng)傷或感染之后經(jīng)2～4個月的換藥仍未愈合創(chuàng)面，在清創(chuàng)術后在創(chuàng)面注射自體PRP，治療后經(jīng)隨訪2個月創(chuàng)面明顯縮小，且創(chuàng)面可見大量新鮮肉芽組織生長。隨訪4個月后創(chuàng)面愈合率>79.3%且有統(tǒng)計學差異。此外也有案例報道PRP應用于治療骶尾部褥瘡和骨髓炎患者，經(jīng)連續(xù)應用，可促進創(chuàng)面愈合，避免行皮瓣形成手術覆蓋創(chuàng)面[14]。劉哲偉等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，在深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面治療中應用PRP外敷，能明顯縮短創(chuàng)面愈合時間，提高創(chuàng)面愈合率，減少換藥次數(shù)。采用PRP可安全可靠地治療深Ⅱ度燒傷。對于難治性潰瘍諸如糖尿病足的治療，PRP亦有良好的療效[16]。雖然PRP已在臨床廣泛應用，然而PRP用于創(chuàng)面修復的最佳治療時間和治療濃度有待于進一步的研究和實驗。

2.2濃縮生長因子(concentrated growth factors,CGF)CGF作為新一代血漿提取物是一種擁有獨特屬性的生物材料，含有濃縮生長因子以及纖維蛋白，可以改善并增強組織再生。CGF是從患者靜脈血中提取并采用特殊的變速離心方法，將其分為血小板、CGF、粒性白細胞、活性纖維蛋白等，再單獨或者聯(lián)合其他生物材料應用于組織損傷處，來修補缺損，誘導新生組織，加速局部創(chuàng)面的愈合并提高創(chuàng)面愈合質(zhì)量。CGF中包含：血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板衍生生長因子、EGF、TGF-β、FGF、骨形成蛋白等[17]。Kim等[18]的一個隨機、雙盲對照試驗證明CGF可以顯著促進骨組織的再生。其中的骨形成蛋白可以誘導未分化的間充質(zhì)干細胞轉化為成軟骨細胞或者成骨細胞，進而促進骨的生長。同時CGF中纖維蛋白特殊的立體網(wǎng)狀結構起到了一種細胞支架的作用，使血小板、各種成長因子、骨細胞等更易黏附于表面分裂增殖。當CGF應用于損傷組織時，可以通過血小板釋放多種生長因子來促進新生血管的形成，誘導損傷組織再血管化，同時進行自身的免疫調(diào)節(jié)以及捕獲循環(huán)血液中的多種干細胞，最終促進組織的修復和再生?，F(xiàn)有的臨床和動物實驗表明CGF有明顯的促生長和愈合的能力，可以有利于再生組織恢復，然而尚無證據(jù)表明CGF臨床應用優(yōu)于PRP。

2.3骨髓單核細胞的全身及局部治療骨髓單核細胞群是將骨髓的全血用淋巴細胞分離液經(jīng)梯度離心方法得到的，它包含了間充質(zhì)干細胞、內(nèi)皮祖細胞以及造血干細胞在內(nèi)的所有骨髓干細胞成分。2001年Orlic等[19]首次在動物實驗中證實骨髓干細胞可以促進心肌再生，改善心臟功能。不久后，Strauer等[20]嘗試采用骨髓單個核細胞來治療急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)術后3個月細胞移植組的心梗面積顯著縮小，而與之對照的常規(guī)治療組，治療前后的變化不明顯。李樹仁等[21]經(jīng)冠脈移植間充質(zhì)干細胞和骨髓單個核細胞治療AMI的對照試驗表明，兩者均可改善AMI的心功能，且骨髓單個核細胞的促進血管增生作用明顯優(yōu)于間充質(zhì)干細胞組，可能和梗死邊緣區(qū)以及心肌梗死區(qū)堿性成纖維細胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子表達增加、心肌細胞凋亡減少和血管密度增加有關?；谄淞己玫难苤亟ㄗ饔?，有人在1例Ⅱ型糖尿病患者由于神經(jīng)血管因素而導致的難愈創(chuàng)面采用局部應用骨髓單核細胞，取得明顯療效，發(fā)現(xiàn)骨髓單核細胞可以促進創(chuàng)面血管內(nèi)皮生長，促進新生血管重建，并且可以有效促進上皮組織的再生[22]。對于骨髓單核細胞應用于臨床創(chuàng)面的修復其安全性、有效性還有待于進一步的臨床試驗和研究。

2.4基因治療基因治療是指將外源性正常的基因或者經(jīng)過修飾后的基因導入靶細胞，以糾正或補償由于基因缺陷或者異常而產(chǎn)生的疾病，達到治療的目的。Kim和Yoo[23]采用的人EGF基因轉染是指在動物模型中通過多孔納米纖維使基質(zhì)金屬蛋白酶可以控制糖尿病潰瘍區(qū)域人EGF質(zhì)粒的釋放。創(chuàng)面應用多孔納米纖維聯(lián)合人表皮生長因子質(zhì)?？煽吹紼GF表達水平提高，進而加速創(chuàng)面修復，并且可以減少創(chuàng)面攣縮。此外Ko等[24]將EGF的DNA和VEGF的DNA植入糖尿病大鼠模型皮下，然后比較每組皮膚創(chuàng)面大小和組織學形態(tài)的改變，發(fā)現(xiàn)與對照組相比基因轉染的兩組均可加速創(chuàng)面愈合，且EGF基因轉染小組的效果要優(yōu)于VEGF小組，但是并沒有明顯的統(tǒng)計學差異。這證明非病毒載體EGF和VEGF基因轉染可以提高創(chuàng)面修復的速度和質(zhì)量，雖然它們的組織學特點不完全相同。然而基因治療用于創(chuàng)面修復的安全性、目的性以及具體的臨床實用手段等問題還未解決。

3細胞治療中生長因子相關研究及其在創(chuàng)面修復中的應用前景

細胞治療用于創(chuàng)面修復始于1975年應用含培養(yǎng)的表皮細胞的復合表皮治療燒傷創(chuàng)面。隨后由于組織工程學、細胞生物學的發(fā)展，細胞治療在創(chuàng)面修復尤其是難愈創(chuàng)面修復中的應用日益廣泛。近來關于骨髓間充質(zhì)干細胞以及多能誘導干細胞(induced pluripotent stem cells, IPS)用于創(chuàng)面修復又有一些新的進展。

3.1骨髓間充質(zhì)干細胞誘導汗腺再生骨髓間充質(zhì)干細胞取材方便且具有低免疫原性、增殖能力強和多向分化的潛能，無致癌性，符合倫理學要求，臨床應用廣泛?，F(xiàn)有的文獻也證實在創(chuàng)面修復過程中，骨髓間充質(zhì)干細胞可以促進燒傷創(chuàng)面以及由糖尿病和放射性損傷引起的難愈創(chuàng)面新生血管的形成和上皮的分化增殖，促進創(chuàng)面修復。然而在實際的臨床應用中骨髓間充質(zhì)干細胞的短效性和不穩(wěn)定性尚未得到完美解決。Huang等[25]為進一步尋求一種安全有效的載體使其可以有效在創(chuàng)面修復過程中發(fā)揮作用,他們在大鼠背部切割傷創(chuàng)面局部應用EGF，在創(chuàng)面及其周圍起到細胞支持的作用，同時也可以產(chǎn)生一個持續(xù)性的刺激使其發(fā)揮上皮化和細胞增殖的潛能，在這樣一個微環(huán)境之下再應用骨髓間充質(zhì)干細胞。3周后可見在EGF微環(huán)境下使用骨髓間充質(zhì)干細胞可以加速創(chuàng)面愈合且減少皮膚攣縮，同時組織學和免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面中汗腺組織明顯增加，而與之對照的單純使用骨髓間充質(zhì)干細胞組則發(fā)現(xiàn)隨著創(chuàng)面愈合的進程間充質(zhì)干細胞逐漸減少，且未發(fā)現(xiàn)汗腺組織。提示對于Ⅲ度燒傷病人以及其他皮膚損傷破壞汗腺的組織采用該方法是否也可以促進汗腺再生，也有待于進一步的實驗和臨床研究。

3.2IPSIPS是指通過轉染一個或幾個基因將已經(jīng)分化的體細胞去分化，誘導為多潛能干細胞。從IPS誕生之日起，其研究就成為細胞研究、再生醫(yī)學領域的焦點。繼2007年Yu和Takahashi等[26-27]將人體細胞重新編程為IPS細胞之后，又有多種人成體干細胞先后被重新編程為誘導性多潛能干細胞。利用該技術，可以在導入特定轉錄因子后，再加入小分子物質(zhì)，將體細胞誘導為IPS細胞，再進一步誘導為具有某些特定功能的細胞，諸如心肌細胞、神經(jīng)細胞等，這些細胞成為誘導性功能細胞，理論上就可用于再生醫(yī)學和臨床醫(yī)學，實現(xiàn)個體的個性化治療。IPS細胞的研究為多潛能干細胞的提取提供新的途徑，也避免了傳統(tǒng)的干細胞研究中的倫理問題，同時也解決了免疫排斥反應的問題。然而IPS細胞誘導效率仍然很低，誘導過程又相當繁瑣，費用較高，達到大眾化應用還有相當長的時間，這一切均有待于進一步的開發(fā)和研究。

4結語

創(chuàng)面的形成與多種因素有關，如感染、燒傷、燙傷、損傷因素的持續(xù)存在、局部缺血、社會精神心理因素、各種生長因子功能下降或數(shù)量減少等等。針對這些因素臨床提出了用于創(chuàng)面修復方法如抗感染、負壓引流、高壓氧療、各種生長因子和干細胞的使用等，但是目前為止創(chuàng)面修復尤其是一些慢性難愈創(chuàng)面的修復仍然是臨床亟待解決的問題。

生長因子作為一種近年來應用于創(chuàng)面修復的新方法備受人們關注，不同的生長因子在創(chuàng)面修復各個階段參與組織修復加速創(chuàng)面愈合，然而其詳細的作用機理仍有待于進一步的研究。與此同時與生長因子相關的治療方案也開始應用于創(chuàng)面的修復，諸如PRP、CGF基因治療和細胞治療并擁有廣闊的應用前景。

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(本文編輯： 黃利萍)

Research and related therapies of growth factors in wound healing

SUNXiao-fang,XIETing

(Department of Wound Healing,Ninth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,School of Medicine,Shanghai200011,China)

【Abstract】Wound healing is a complex,multi-factor involved and delicate biological process. Its pathophysiological basis includes down-regulated activity and relative or absolute absence of growth factors and their receptors in wounds. Growth factors have shown their implications on keratinocytes promoting its differentiation and proliferation to accelerate re-epithelialization. Growth factors also could influence the extracellular matrix,the synthesis of protein,DNA and RNA and glycolysis in wound healing to promote the formation of new granulation tissue. So there is a significant effect after the topical application of exogenous growth factors in wounds. In clinical practice,the way of application will be continuously improved. At the same time,some other related methods will appear.

【Key words】wound healing; growth factors

文章編號：1009-4237(2016)03-0190-04

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81071568，81071566，30600645，30700871)； 國家科技支撐計劃資助項目(2012BAIlll304)； 上海交通大學醫(yī)學院干細胞與再生醫(yī)學轉化基地資助項目(TS201109)

【中圖分類號】R 644

【文獻標識碼】A【DOI】 10.3969/j.issn.1009-4237.2016.03.023

(收稿日期：2015-11-30； 修回日期： 2015-12-24)