梅祥寶, 黃后寶

（皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 安徽蕪湖　241001）

淺表性膀胱癌術(shù)后灌注治療研究進(jìn)展

梅祥寶, 黃后寶△

（皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 安徽蕪湖241001）

淺表性膀胱癌；膀胱灌注；免疫治療；細(xì)胞因子

膀胱腫瘤是泌尿生殖系統(tǒng)疾病中最常見(jiàn)的腫瘤，且其發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)。其中淺表性膀胱癌約占75%-85%，雖然預(yù)后較好，但仍有70% 的復(fù)發(fā)率。淺表性膀胱癌又稱(chēng)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC），病理類(lèi)型為移行細(xì)胞癌，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除（TURBt）是目前治療NMIBC最常用的一種治療方法，其適應(yīng)證是細(xì)胞分化好、直徑＜2cm的Ta期和T1期的淺表型膀胱腫瘤。但據(jù)文獻(xiàn)［1］報(bào)道，術(shù)后的復(fù)發(fā)率為50%-70%，因此，控制術(shù)后的復(fù)發(fā)率是臨床研究的重點(diǎn)。使用藥物行膀胱灌注是預(yù)防淺表性膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的重要措施［2］，臨床上應(yīng)用的膀胱灌注藥物主要有化療藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和細(xì)胞因子等。

1　膀胱灌注化療

目前，臨床上推薦TURBT術(shù)后即刻膀胱灌注化療，有研究表明，術(shù)后即刻灌注化療能夠殺滅術(shù)中播散的腫瘤細(xì)胞和創(chuàng)面殘留的腫瘤細(xì)胞，能顯著降低淺表性膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率［3］。膀胱灌注化療的效果與尿液pH值、化療藥物濃度相關(guān)，其中化療藥物濃度比藥物劑量更為重要。常用的膀胱內(nèi)灌注化療藥物包括吡柔比星（THP）、多柔比星（ADM）、表柔比星（E-ADM）、羥喜樹(shù)堿（HCTP）、絲裂霉素C（MMC）、吉西他濱（GEM）等。

1.1THP、ADM、E-ADM都屬于蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥。THP、EADM的化學(xué)結(jié)構(gòu)與ADM相近，均是ADM的同分異構(gòu)體，與ADM相比，療效相等或略高，但對(duì)心臟的毒性較小。它們對(duì)癌細(xì)胞的作用機(jī)制主要是抑制DNA聚合酶α和β，阻礙核酸的合成，藥物能嵌入DNA的雙螺旋鏈中，阻礙腫瘤細(xì)胞進(jìn)行到細(xì)胞分裂期，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。它們的優(yōu)勢(shì)在于起效快、抗腫瘤作用強(qiáng)，對(duì)人體其它器官刺激性比較弱等。目前，臨床上常用劑量為T(mén)HP每次30-50mg、ADM每次30-50mg、E-ADM每次50-80mg。研究發(fā)現(xiàn)［4］，THP抗腫瘤活性強(qiáng)，腫瘤組織彌散速度快，抗腫瘤療效好，可以迅速殺傷腫瘤細(xì)胞，且心肌毒性、胃腸道不良反應(yīng)及骨髓抑制等不良反應(yīng)較其它蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥物輕。

1.2HCTP為喜樹(shù)堿的羥基衍生物，是細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥。研究顯示，喜樹(shù)堿及其衍生物可通過(guò)作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ來(lái)抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和有絲分裂。此外，HCTP可能還有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡的作用。臨床上常用劑量為每次10-20mg，其優(yōu)勢(shì)在于不容易被膀胱黏膜吸收，對(duì)膀胱的刺激作用小，同時(shí)，HCTP抗腫瘤的作用較強(qiáng)，能有效降低淺表性膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率。曾文利等［5］采用HCTP術(shù)后膀胱灌注的方法治療膀胱腫瘤術(shù)后患者，結(jié)果顯示，淺表性膀胱癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率僅為14.3%。由于藥物成分很少被膀胱黏膜吸收，HCTP骨髓抑制、貧血、肝腎功能損害等全身性化療反應(yīng)較少［6-7］。

1.3MMC是一種細(xì)胞非特異性抗腫瘤藥物，主要針對(duì)癌細(xì)胞G1期發(fā)揮作用，經(jīng)過(guò)活化后，可以與細(xì)胞中的DNA進(jìn)行交叉相接，阻止DNA的合成，而且它還可作用于RNA及蛋白質(zhì)，抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成［8］。絲裂霉素的分子量小，細(xì)胞穿透力強(qiáng)，國(guó)外研究認(rèn)為絲裂霉素灌注后療效好，類(lèi)似甚至優(yōu)于BCG的療效［9］。張小紅等［10］研究發(fā)現(xiàn)，絲裂霉素灌注與HCTP、THP、E-ADM、GEM等比較，對(duì)預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。膀胱熱灌注化療是把熱療和化療綜合在一起，從而提高對(duì)膀胱腫瘤的療效。近年來(lái)，Halachmi［11］、Colombo等［12］均有研究發(fā)現(xiàn)，膀胱內(nèi)灌注MMC并局部微波熱療熱能有效防止淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，提高患者的生存率和生存質(zhì)量，優(yōu)于單純化療。

1.4GEM是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類(lèi)抗代謝物抗癌藥，是核糖核苷酸還原酶的一種抑制性酶的替代物，這種酶在DNA的合成和修復(fù)過(guò)程中，對(duì)脫氧核苷酸的生成至關(guān)重要。相關(guān)研究證明［13］，GEM對(duì)多種實(shí)體腫瘤及體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞有明顯抑制作用。在特定條件下，GEM可以有效阻止DNA的合成、進(jìn)展。在腫瘤細(xì)胞抑制中，GEM作用機(jī)制獨(dú)特，可廣譜抗瘤，且不良反應(yīng)小，在淺表性膀胱腫瘤的治療中具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值［14］。金剛等［15］通過(guò)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，GEM膀胱灌注化療能降低高危NMIBC復(fù)發(fā)率，且安全性高，不良反應(yīng)少。

2　膀胱灌注免疫治療

通過(guò)膀胱內(nèi)灌注免疫調(diào)節(jié)劑，可誘導(dǎo)機(jī)體局部免疫反應(yīng)，使膀胱壁內(nèi)和尿液中細(xì)胞因子表達(dá)增加，粒細(xì)胞和單核細(xì)胞聚集，以預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)、控制腫瘤進(jìn)展。1976年，Morales率先使用卡介苗（BCG）膀胱灌注來(lái)治療膀胱癌，與膀胱灌注化療相比，灌注BCG 可以明顯降低NMIBC進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的幾率，持續(xù)灌注治療可以提高治療效果［16］。目前，BCG膀胱灌注已被視為中、高危淺表性膀胱癌患者術(shù)后輔助治療的金標(biāo)準(zhǔn)。與單純TUR手術(shù)或TUR聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注化療相比，TUR聯(lián)合術(shù)后BCG灌注免疫治療能預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，并能明顯降低中、高危腫瘤的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)［17］。因此，對(duì)于高危淺表性膀胱腫瘤，建議使用BCG膀胱灌注免疫治療。

BCG膀胱灌注免疫治療的最佳療程目前尚無(wú)定論。由于膀胱腫瘤術(shù)后有開(kāi)放創(chuàng)面，即刻灌注BCG容易引起嚴(yán)重的副反應(yīng)，因此，禁止術(shù)后立即灌注，通常在術(shù)后2周時(shí)開(kāi)始。Morales［18］建議應(yīng)在術(shù)后10天內(nèi)進(jìn)行膀胱灌注，他認(rèn)為此時(shí)灌注BCG 可以更多、更好地黏附于膀胱黏膜，但出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的幾率增加。傳統(tǒng)的BCG灌注治療為每周1次、連續(xù)6周的灌注方案，但目前有研究顯示［18］，BCG 維持治療效果要明顯優(yōu)于單個(gè)6周灌注方案。BCG膀胱灌注治療的副反應(yīng)主要有尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀，以及血尿和全身流感樣癥狀，少見(jiàn)的副作用包括結(jié)核性敗血癥、前列腺炎、附睪睪丸炎、肝炎等。有研究顯示［19］，聯(lián)合灌注纖溶酶原抑制劑、干擾素能減少BCG用量，減少副作用而不影響治療效果。

3　膀胱灌注細(xì)胞因子

細(xì)胞因子代表一組由由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞產(chǎn)生的重要的調(diào)節(jié)蛋白，起著控制炎癥和組織修復(fù)功能的作用。大量的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，IFN-α、IFN-γ、IL-2和IL-12等具有直接的腫瘤細(xì)胞殺傷效應(yīng)。膀胱癌細(xì)胞表達(dá)高水平IFN-α受體，而且腫瘤分級(jí)越高，受體表達(dá)密度越高。Kostakopoulus等［20］首先報(bào)道了用IFN-α對(duì)淺表性膀胱癌患者進(jìn)行12-28 個(gè)月的灌注，結(jié)果復(fù)發(fā)率為36.66%。IL-2是所有T細(xì)胞亞群的生長(zhǎng)因子，通過(guò)使T細(xì)胞由細(xì)胞周期的G1期進(jìn)入S期而促進(jìn)其增殖，并可促進(jìn)活化B細(xì)胞增殖分化，合成相應(yīng)抗體，對(duì)腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷作用，已廣泛用于各種惡性腫瘤術(shù)后的免疫治療［21］。IL-2可激活并擴(kuò)增具有抗腫瘤細(xì)胞性能的淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞淋巴細(xì)胞具有識(shí)別腫瘤細(xì)胞信息的功能，被稱(chēng)為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，帶有特異性治療作用［22］。IL-2不僅能提高膀胱局部抗腫瘤的能力，也能激發(fā)全身的免疫反應(yīng)，從而有效防止淺表性膀胱癌的復(fù)發(fā)。

4　聯(lián)合藥物膀胱灌注

單一化療藥物的應(yīng)用容易產(chǎn)生副反應(yīng)及多藥耐藥性，聯(lián)合應(yīng)用藥物可能具有協(xié)同抗腫瘤作用，并有減少單一藥物副作用的作用，但療效并不十分肯定。Witjes等［23］的研究用4次MMC+6次BCG膀胱灌注與10次MMC膀胱灌注相比效，用于治療中?；蚋呶\表膀胱癌，在復(fù)發(fā)率、進(jìn)展率及副作用方面未發(fā)現(xiàn)明顯差異。殷明洲等［24］認(rèn)為，HCTP聯(lián)合BCG交替行膀胱灌注對(duì)降低淺表膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率效果明顯，且毒副反應(yīng)小。楊渝等［25］報(bào)道，將MMC、TPH和BCG聯(lián)合行膀胱灌注，助于優(yōu)化機(jī)體黏附分子及蛋白酶的表達(dá)，降低膀胱惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

化療藥物也可與細(xì)胞因子聯(lián)合行膀胱灌注，研究最多的是BCG + INF-α。Mohanty等［26］報(bào)道，60mg BCG和500萬(wàn)IU INF-α聯(lián)合行膀胱灌注，每周1次，8次后改為每2周1次， 8次后改為每月1次，再8次后改為每3個(gè)月1次，共行2年，隨訪(fǎng)5年，第1年年底，84%患者無(wú)復(fù)發(fā)，未發(fā)生進(jìn)展；至第5年年底，仍有36%患者未復(fù)發(fā)過(guò)，進(jìn)展的發(fā)生率僅為20%，表明藥物耐受性較好。

5　結(jié)語(yǔ)

總之，淺表性膀胱癌術(shù)后灌注治療對(duì)膀胱癌的控制和防治復(fù)發(fā)方面具有重要作用。依據(jù)目前經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于灌注藥物的選擇沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)，推薦對(duì)低危淺表性膀胱癌術(shù)后可選擇化療藥物即刻膀胱灌注，對(duì)中、高危淺表性膀胱癌，術(shù)后即刻行膀胱灌注化療，并持續(xù)化療藥物或BCG維持灌注治療，對(duì)高危淺表性膀胱癌，首選BCG膀胱灌注治療（至少維持一年）。對(duì)BCG及 常規(guī)化療藥物治療失敗又無(wú)法行根治性膀胱切除的病人，可選擇應(yīng)用新型藥物或聯(lián)合用藥。未來(lái)針對(duì)危險(xiǎn)因素和腫瘤生物學(xué)特征的研究，對(duì)病人實(shí)施針對(duì)性的個(gè)體化膀胱灌注治療具有重要意義。

［1］Muraro GB，Grifoni R，Spazzafumo L.Endoscopic therapy of superf icial bladder cancer in high- risk patients：Holmium laser versus transurethral resection［J］.Surg Technol Int，2005，14：222-226.

［2］Pérez-Jacoiste Asín MA，F(xiàn)ernández-Ruiz M，López-Medrano F，et al.Bacillus Calmette-Guérin （BCG） infection following intravesical BCG administration as adjunctive therapy for bladder cancer：incidence， risk factors，and outcome in a singleinstitution series and review of the literature［J］.Medicine （Baltimore），2014，93（17）：236-254.

［3］Berrum-Svennung I，Granfors T，Jahnson S，et al.single instillation of epirubicin after transurethral resection of bladder tumors prevents only small recurrences［J］.J Urol，2008，179 （1）：101-105.

［4］Nonomura N，Nishimura K，Kuyama A，et al.Prophylactic effect of pirarubicin（ THP） on postoderative recorrencc of superf icial bladder cancer in terms of inlravesical relention time［J］.Hinyokika Kiyo，2001，47（5）：315-319.

［5］曾文利，夏樾.羥喜樹(shù)堿膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)72例［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28（2）：200-201.

［6］梁平，王慶堂，王亮，等.鈥激光聯(lián)合羥喜樹(shù)堿治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌［J］.西南國(guó)防醫(yī)藥，2010，20（9）：9 67-969.

［7］Si-yang C，Du Lin-dong，Yu-hai Z.Pilot studv of intravesical instillation of two new generation anthracycline antibiotics in prevention of superf icial bladder cancer recurrence［J］.Chinese Medical Journal，2010，123（23）；3422-3426.

［8］蘇劍鋒，張浩，劉小彭，等.膀胱灌注透明質(zhì)酸鈉治療氯胺酮相關(guān)性膀胱炎的臨床療效［J］.中華腔鏡泌尿外科雜志（電子版），2013，7（4）：54-56.

［9］MalmstrSm PU，Sylvester RJ，Crawford DE，et a1.An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for non-muscle-invasive bladder cancer［J］. Eur Urol，2009，56（2）：247-256.

［10］張小紅.抗腫瘤藥物灌注預(yù)防表淺性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床效果研究［J］.中國(guó)醫(yī)師雜志，2015，17（7）：1043-1045.

［11］Halachmi S，Moskovitz B，Maffezzini M，et al.Intravesical mitomycin C combined with hyperthermia for patients with T1G3 transitional cell carcinoma of the bladder［J］.Urol Oncol，2011，29（3）：259-264.

［12］Colombo R，Salonia A，Leib Z，et al.Long-term outcomes of a randomized controlled trial comparing thermochemotherapy with mitomycin-C alone as adjuvant treatment for non-muscleinvasive bladder cancer（NMIBC）［J］.BJU Int，2011，107（6）：912-918.

［13］Roth JA，Carlson JJ.Cost-effectiveness of Gemcitabine + Cisplatin vs. Gemcitabine Monotherapy in advanced biliary tract cancer［J］. J Gastrointest Canc，2012，43（2）：215-223.

［14］張洪軍，張兆偉，劉峰，等.姜黃素增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞移植瘤對(duì)吉西他濱化療敏感性的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（21）：119-121.

［15］金剛.吉西他濱膀胱灌注治療復(fù)發(fā)性非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的臨床研究［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2014，6（10）：129-131.

［16］Morales A，Eidinger D，Bruce AW.Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superf icial bladder tumors，1976［J］. J Urol，2002，167（2pt2）：891-893.

［17］Sylvester RJ， Brausi MA，KirkelsWJ，et al.Long-term effi cacy results of EORTC genito-urinary group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin， bacillus Calmette-Guérin， and bacillus Calmette-Guérin plus isoniazid in patients with intermediate-and high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder［J］.Eur Urol，2010， 57（5）：766-773.

［18］Weizer AZ，Tallman C，Montgomery JS.et al.Long-term outcomes of intravesical therapy for non-muscle invasive bladdercancer［J］.World J Urol，2011，29（1）：59-71.

［19］Pan CW，Shen ZJ，Ding GQ，et al.The effect of intravesical instillation of antifibrinolytic agents on bacillus Calmette-Guerin treatment of superf icial bladder cancer：a pilot study［J］. J Urol，2008，179（4）：1307-1312.

［20］Kostakopoulus A，Deliveliotis C，Mavromanolakis E，et al.Intravesical interferon alfa-2b administration in the treatment of superf icial bladder tumors［J］.Eur Urol，1990，18（3）：201- 203.

［21］Rosenberg SA.IL-2：The f irst effective immunotherapy for human cancer［J］.J Immunol，2014，192 （12）：5451-5458.

［22］Hombach AA，Abken H.Antibody-IL2 fusion proteins for tumor targeting［J］.Methods Mol Biol， 2012，907：611-626.

［23］Witjes JA，Caris CT，Mungan NA，et al.Results of a randomized phase III trial of seguential intravesical therapy with mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C alone in patients with superficial bladder cancer［J］.J Urol，1998，160（5）：1668-1671.

［24］殷明洲.羥喜樹(shù)堿與卡介苗預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的研究［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47（15）：31-32.

［25］楊渝，朱曉應(yīng)，郭嘉祥.絲裂霉素、吡柔比星和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合灌注對(duì)膀胱癌患者血清及沖洗液中粘附分子、蛋白酶表達(dá)的影響［J］.海南醫(yī)學(xué)，2015，26（10）：1427-1430.

［26］Mohanty NK，Malhotra V，Nayak RL，et al.Combined lowdose intravesical immunotherap（yBCG + interferon alpha-2b）in the management of superficial transitional cell carcinoma of the urinary bIadder：a five-year follow-up［J］.J Chemother，2002，14（2）：194-197.

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1004-6879（2016）05-0425-04

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（2015-10-16）