時(shí)扣榮，陳偉成，李潔，譚朝丹，劉娟，顧偉鷹

(上海市第七人民醫(yī)院 藥學(xué)部，上?！?00137)

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人參皂苷聯(lián)合地塞米松對刀豆蛋白所致肝損傷模型大鼠肝功能保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制研究

時(shí)扣榮，陳偉成，李潔，譚朝丹，劉娟，顧偉鷹

(上海市第七人民醫(yī)院 藥學(xué)部，上海200137)

[摘要]目的:探討人參皂苷(GS)聯(lián)合地塞米松(Dex)對刀豆蛋白所致肝損傷模型大鼠肝功能的保護(hù)作用，并分析其相關(guān)機(jī)制。方法:將Wistar大鼠40只按隨機(jī)數(shù)字表法分為5組(每組8只)：模型組、GS組、Dex組、GS+Dex組及對照組。模型組即建立刀豆蛋白誘導(dǎo)肝損傷模型；GS組、Dex組即分別給藥Dex和GS；GS+Dex組則使用Dex和GS聯(lián)合給藥；對照組不給予任何干預(yù)。觀察記錄血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、脂質(zhì)過氧化物丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)水平，肝組織中核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF- κB)P65的表達(dá)及腫瘤壞死因子- α(TNF- α)和γ- 干擾素(IFN- γ)含量變化。并進(jìn)行肝組織病理學(xué)檢查。結(jié)果:模型組的ALT和AST水平與對照組比較顯著上升(t=4.570、4.513，P<0.01)；GS和Dex單獨(dú)及聯(lián)合給藥組的ALT和AST水平與模型組比較均明顯降低(P<0.05)；GS+Dex組ALT水平降低程度顯著大于GS組和Dex組(t=2.263、3.072，P<0.05)，AST水平也如此(t=2.829、2.765，P<0.05)。模型組大鼠肝勻漿中的MDA 水平與對照組相比上升，而SOD活性顯著降低(t=7.515、8.514，P<0.01)，GS組的MDA 水平、SOD活性與模型組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，GS+Dex組MDA水平降低和SOD活性升高程度顯著大于Dex組(t=2.287、2.722，P<0.05)。GS+Dex組大鼠體重顯著高于模型組及GS組(t=2.942、2.327，P<0.05)。模型組的NF- κB P65的蛋白表達(dá)與對照組比較顯著上調(diào)(t=9.428，P<0.01)，GS+Dex組下調(diào)NF- κB P65蛋白表達(dá)的程度明顯大于GS組和Dex組(t=6.428、5.246，P<0.05)。模型組的TNF- α和IFN- γ水平與對照組比較顯著上升(t=19.235、25.171，P<0.01)，GS+Dex組TNF- α水平降低程度顯著大于GS組和Dex組(t=2.313、9.053，P<0.05)，GS+Dex組IFN- γ水平降低程度亦顯著大于GS組和Dex組(t=5.171、8.933，P<0.05)。結(jié)論:GS聯(lián)合Dex可有效保護(hù)刀豆蛋白所致肝損傷模型大鼠的肝功能，其機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激、抑制NF- κB P65活性、下調(diào) TNF- α含量、調(diào)節(jié)免疫作用有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]人參皂苷； 地塞米松； 刀豆蛋白； 肝損傷

肝損傷指由各種原因誘導(dǎo)的肝功能異常，肝臟細(xì)胞發(fā)生不同程度的病理變化如變性、腫脹、凋亡、壞死及纖維化等，是多種類型肝病的共同病理基礎(chǔ)，持續(xù)性的嚴(yán)重肝損傷常導(dǎo)致肝功能衰竭[1]。我國肝病的發(fā)病率極高，治療費(fèi)用每年高達(dá)1 000億，如何提高肝損傷的治療效果引起了人們的廣泛關(guān)注[2]。中藥人參是五加科植物人參 Panax ginseng C.A.Mey 的干燥根，主要產(chǎn)地為東北三省，具有補(bǔ)脾益肺、生津止渴、安神益智及大補(bǔ)元?dú)獾墓π?。人參皂?GS)是其主要的活性成分，也是人參生理活性的基礎(chǔ)，具有抗腫瘤、抗休克、抗氧化、延緩衰老及改善心肌缺血等多種藥理作用[3- 5]。地塞米松(Dex)是一種糖皮質(zhì)激素，臨床應(yīng)用廣泛，具有抗炎、抑制免疫、抗休克、增強(qiáng)應(yīng)激、抗內(nèi)毒素及抑制多種細(xì)胞因子的作用[6]。建立合適的實(shí)驗(yàn)性肝損傷動(dòng)物模型是研究病毒性肝炎發(fā)病原理及保肝藥物作用機(jī)制的基礎(chǔ)，本次研究使用刀豆蛋白造模，并以此為基礎(chǔ)探討GS聯(lián)合Dex對刀豆蛋白所致肝損傷模型大鼠肝功能的保護(hù)作用及其相關(guān)機(jī)制。

1資料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組

選取體重210～260 g的雄性Wistar大鼠40只(由第二軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)，按隨機(jī)數(shù)字表法分為5組，每組8只，所有動(dòng)物飼以普通飼料，飲自來水。在實(shí)驗(yàn)前12 h禁食，飲水自由。GS組：50 mg·kg-1GS灌胃7 d后造模，造模成功后腹腔注射生理鹽水；Dex組：生理鹽水灌胃7 d后造模，造模成功后腹腔注射2.5 mg·kg-1Dex；GS+Dex組：50 mg·kg-1GS灌胃7 d后造模，造模成功后腹腔注射2.5 mg·kg-1Dex；模型組：生理鹽水灌胃7 d后造模，造模成功后腹腔注射生理鹽水；對照組：不進(jìn)行任何干預(yù)。藥物及生理鹽水給藥體積按灌胃0.5 ml·(100 g)-1、腹腔注射0.3 ml·(100 g)-1計(jì)算。

1.2造模方法

采用刀豆蛋白誘導(dǎo)肝損傷模型，除對照組外其余大鼠均一次性尾靜脈注射刀豆蛋白 20 mg·kg-1，禁食不禁水。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)活性檢測采用賴氏法，嚴(yán)格按照試劑盒說明書的操作步驟進(jìn)行，使用752型紫外分光光度計(jì)檢測505 nm波長處的吸光度，作出標(biāo)準(zhǔn)曲線再換算成ALT和AST值。

1.3.2脂質(zhì)過氧化物丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)活性檢測采用考馬斯亮藍(lán)法測定勻漿蛋白含量，再根據(jù)MDA及SOD活性檢測試劑盒說明書進(jìn)行操作，分別于532 nm和550 nm處測定吸光度，計(jì)算出MDA含量和SOD活性。

1.3.3大鼠肝勻漿組織中核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB) P65 的蛋白表達(dá)測定采用Western- blotting 法檢測。

1.3.4血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和γ- 干擾素(IFN-γ)測定采用雙抗體夾心ABC- ELISA法，嚴(yán)格按照試劑盒說明書的操作步驟進(jìn)行。

1.3.5肝組織病理學(xué)檢查采用蘇木素- 伊紅(hematoxylin- exsin，HE)染色法。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2結(jié)果

2.1各組肝功能指標(biāo)比較

模型組的ALT和AST水平與對照組比較顯著升高(t=4.570、4.513，P<0.01)，提示刀豆蛋白造模成功。GS和Dex單獨(dú)及聯(lián)合給藥組的ALT和AST水平與模型組比較均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；GS+Dex組ALT水平降低程度顯著大于GS組和Dex組(t=2.263、3.072,P<0.05)，AST水平也如此(t=2.829、2.765，P<0.05)。見表1。

組 別ALT/U·L-1AST/U·L-1MDA/nmol·(mgprot)-1SOD/U·(mgprot)-1體重/g對照組53.15±16.96154.36±24.083.39±0.91213.21±26.57260.5±15.1模型組174.65±73.26a952.31±499.53a8.82±1.83a112.45±20.36a210.6±20.5aGS組97.26±27.84bc403.46±128.08bc7.09±1.37133.59±19.07223.2±14.4cDex組110.25±31.74bc434.16±164.27bc5.87±0.76b148.49±12.04b238.4±16.9GS+Dex組71.23±16.84b267.65±45.02b4.96±0.93b166.37±14.15b253.1±12.3b

與對照組比較，aP<0.01； 與模型組比較,bP<0.05；與GS+Dex組比較，cP<0.05

與對照組相比，模型組大鼠肝勻漿中的MDA 水平升高，而SOD活性顯著降低(t=7.515、8.514，P<0.01)，表明刀豆蛋白誘導(dǎo)的肝損傷機(jī)制可能與氧化損傷有關(guān)。GS組的MDA 水平與模型組比較略有降低，SOD活性亦有所回升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。GS組和GS+Dex組的MDA 水平與模型組比較均顯著降低(t=4.211、5.319，P<0.05)，SOD活性則顯著升高(t=4.310、6.151，P<0.05)，且GS+Dex組MDA 水平降低和SOD活性升高程度顯著大于Dex組(t=2.287、2.722，P<0.05)，即GS+Dex組抑制氧化損傷的效果優(yōu)于Dex組。造模成功后模型組的體重顯著低于對照組(t=3.012，P<0.05)，給藥后GS組、Dex組和GS+Dex組大鼠體重相對于模型組均有一定程度的增加，但GS+Dex組與模型組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.942，P<0.05)，同時(shí)GS+Dex組大鼠體重顯著高于GS組(t=2.327，P<0.05)。見表1。

2.2大鼠肝組織中NF-κB P65 的表達(dá)情況

采用Western- blotting法檢測大鼠肝勻漿組織中的NF-κB P65 蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，對照組表達(dá) NF-κB P65 蛋白較少，模型組的NF-κB P65的蛋白表達(dá)與之比較則顯著上調(diào)(t=9.428,P<0.01)。GS和Dex單獨(dú)及聯(lián)合給藥組的NF-κB P65表達(dá)與模型組比較均顯著降低(t=2.530、3.414、7.177，P<0.05)，而GS+Dex組的降低程度明顯大于GS組和Dex組(t=6.428、5.246，P<0.05)，說明GS和Dex均能在一定程度上抑制NF-κB P65 的表達(dá)，而GS與Dex聯(lián)合給藥效果最佳。見圖1、2。

圖1NF-κB P65的Western- blotting分析蛋白條帶

Fig 1Protein bands of Western- blotting analysis of NF-κB P65

與對照組比較，aP<0.01；與模型組比較，bP<0.05；與GS+Dex組比較，cP<0.05

圖2NF-κB P65的Western- blotting分析

Fig 2Western- blotting analysis of NF-κB P65

2.3各組TNF-α、IFN-γ含量比較

使用ELISA 法檢測大鼠肝勻漿組織中的TNF-α和IFN-γ水平，結(jié)果顯示，模型組的TNF-α和IFN-γ水平與對照組比較顯著上升(t=19.235、25.171，P<0.01)，提示刀豆蛋白造模成功。GS和Dex單獨(dú)及聯(lián)合給藥組的TNF-α和IFN-γ水平與模型組比較均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，GS+Dex組TNF-α水平降低程度顯著大于GS和Dex分別單獨(dú)給藥組(t=2.313、9.053，P<0.05)；GS+Dex組IFN-γ水平降低程度亦顯著大于GS和Dex分別單獨(dú)給藥組(t=5.171、8.933，P<0.05)。見表2。

組 別TNF-α/μg·L-1IFN-γ/μg·L-1對照組35.28±3.4718.53±2.01模型組101.83±9.15a77.21±6.28aGS組60.29±4.34bc29.47±3.93bcDex組79.16±8.12bc49.52±6.56bcGS+Dex組45.03±7.13b24.86±4.04b

與對照組比較，aP<0.01；與模型組比較，bP<0.05；與GS+Dex組比較，cP<0.05

2.4各組病理學(xué)檢查結(jié)果

對照組大鼠肝臟病理切片顯示其具有完整的肝小葉結(jié)構(gòu)，肝細(xì)胞索整齊排列，細(xì)胞形態(tài)較為規(guī)則，無炎癥細(xì)胞浸潤；模型組肝小葉結(jié)構(gòu)極為紊亂，大量肝細(xì)胞壞死，出現(xiàn)變性和腫脹，伴有炎癥細(xì)胞浸潤；GS組和Dex組的病理切片類似，相對于模型組，其肝細(xì)胞壞死、變性程度有所改善，但依然存在內(nèi)皮細(xì)胞增生及較明顯的炎癥細(xì)胞浸潤；GS+Dex組肝細(xì)胞腫脹、壞死程度顯著減輕，炎癥細(xì)胞浸潤顯著減少，肝組織病變改善明顯。

3討論

刀豆蛋白是一種被廣泛應(yīng)用的可活化T細(xì)胞的有絲分裂原，能誘發(fā)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用[7]，刀豆蛋白A誘導(dǎo)的大鼠免疫性肝損傷模型是較常用的自身免疫性肝病的動(dòng)物模型，其通過活化T淋巴細(xì)胞而誘發(fā)特異性肝損傷，能更好地模擬人類病毒性肝炎的致敏過程[8]。本次實(shí)驗(yàn)顯示模型組的ALT和AST水平與對照組比較顯著上升(t=4.570、4.513，P<0.01)，提示刀豆蛋白造模成功。

由于很多肝病發(fā)生的共同病理基礎(chǔ)是肝細(xì)胞的損害，所以治療肝病的重要措施是保護(hù)肝細(xì)胞，以減弱其損傷程度，抑制或降低炎癥因子表達(dá)，對于已受損的肝細(xì)胞需加強(qiáng)其自身的修復(fù)能力[9]。人參分為生曬參、紅參、糖參及白參等，其主要活性成分是GS，到目前為止單體GS分離出30多種[10]，通過干擾或促進(jìn)多種生化反應(yīng)發(fā)揮生物活性，具有天然的抗氧化作用，研究報(bào)道GS對心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)均有一定影響，可抑制細(xì)胞凋亡、抗衰老、擴(kuò)張血管及緩解運(yùn)動(dòng)疲勞[11]。類固醇激素類藥物具有強(qiáng)大的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[12]，主要藥理學(xué)機(jī)制之一是通過募集組蛋白去乙酰化酶2(Histone deacetylase 2，HDAC2)至轉(zhuǎn)錄復(fù)合體而抑制組蛋白等乙酰化(acetylation)修飾[13]。研究顯示Dex可下調(diào) TNF-α的表達(dá)，從而對 LPS/D- GalN 誘導(dǎo)的大鼠內(nèi)毒素性肝損傷發(fā)揮保護(hù)作用[14]。

本次研究結(jié)果顯示，GS和Dex單獨(dú)及聯(lián)合給藥組的ALT和AST水平與模型組比較均明顯降低(P<0.05)，而GS和Dex聯(lián)合給藥的ALT水平降低程度顯著大于GS和Dex分別單獨(dú)給藥組(t=2.263、3.072，P<0.05)，AST水平也如此(t=2.829、2.765，P<0.05)。表明GS和Dex對于刀豆蛋白誘導(dǎo)的肝損傷均具有保護(hù)作用，而兩藥聯(lián)合應(yīng)用效果更顯著。

與對照組相比，模型組大鼠肝勻漿中的MDA 水平升高，而SOD活性顯著降低(t=7.515、8.514，P<0.01)，表明刀豆蛋白誘導(dǎo)的肝損傷機(jī)制可能與氧化損傷有關(guān)。研究顯示GS可通過抗氧化作用保護(hù)肝損傷[15]，本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果與之一致，GS組和GS+Dex組的MDA 水平與模型組比較均顯著降低(t=4.211、5.319，P<0.05)，SOD活性則顯著上升(t=4.310、6.151，P<0.05)，且GS+Dex組MDA 水平降低和SOD活性升高程度顯著大于Dex組(t=2.287、2.722，P<0.05)，即GS+Dex組抑制氧化損傷的效果優(yōu)于Dex組。

巨噬細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞(TH)是刀豆蛋白誘導(dǎo)大鼠肝損傷模型的效應(yīng)細(xì)胞。當(dāng)?shù)抖沟鞍谆罨疶H細(xì)胞后刺激其與巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量TNF-α等細(xì)胞因子，介導(dǎo)肝損傷。使用ELISA 法檢測大鼠肝勻漿組織中的TNF-α和IFN-γ含量，結(jié)果顯示，模型組的TNF-α和IFN-γ水平與對照組比較顯著升高(t=19.235、25.171，P<0.01)，而GS+Dex組TNF-α水平降低程度顯著大于GS和Dex分別單獨(dú)給藥組(t=2.313、9.053，P<0.05)；GS+Dex組IFN-γ水平降低程度亦顯著大于GS和Dex分別單獨(dú)給藥組(t=5.171、8.933，P<0.05)。

NF-κB P65存在于大部分細(xì)胞的胞漿中，當(dāng)受到外界刺激后入核活化，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，加劇肝臟損傷，采用Western- blotting法檢測大鼠肝勻漿組織中的NF-κB P65 蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，對照組表達(dá) NF-κB P65 蛋白較少，模型組的NF-κB P65的蛋白表達(dá)與之比較則顯著上調(diào)，而GS+Dex組的降低程度明顯大于GS組和Dex組(t=6.428、5.246，P<0.05)，說明GS和Dex均能在一定程度上抑制NF-κB P65 的表達(dá)，且病理學(xué)檢查結(jié)果顯示聯(lián)合給藥顯著改善了肝組織病變程度，即GS與Dex聯(lián)合給藥效果最佳。

綜上所述，GS聯(lián)合Dex可有效保護(hù)刀豆蛋白所致肝損傷模型大鼠的肝功能，其機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激、抑制NF-κB P65活性、下調(diào) TNF-α含量、調(diào)節(jié)免疫作用有關(guān)。

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Protective effects and related mechanism of ginsenoside combined with dexamethasone on concanavalin incuced liver injury rats mode

SHI Kou- rong， CHEN Wei- cheng， LI Jie， TAN Zhao- dan， LIU Juan， GU Wei- ying

(DepartmentofPharmacy，ShanghaiSeventhPeople’sHospital，Shanghai200137，China)

[Abstract]Objective: To explore the protective effects of ginsenoside(GS) combined with dexamethasone(Dex) on concanavalin incuced liver injury rats mode and analyse the related mechanism.Methods: 40 Wistar rats were randomly divided into five groups(n=8): model group， GS group， Dex group， GS+Dex group and control group.The rats model with actue hepatic injury induced by injection of concanavalin was established.GS group and Dex group were administered Dex and GS separately.GS+Dex group used co- administration of GS and Dex.Control group was not given any intervention.Serum alanine aminotransferase(ALT)， aspartate aminotransferase(AST)， malondialdehyde(MDA) and superoxide dismutase(SOD) levels were recorded and the expression of liver tissue nuclear transcription factor kappa B(NF- κB) P65 and tumor necrosis factor- α(TNF- α) and γ- interferon(IFN- γ) levels were analyzed.liver tissue was histopathologically examined with hematoxylin- exsin( HE) staining.Results: ALT and AST levels of the model group was significantly higher than control group(t=4.570，4.513；P<0.01).ALT and AST levels of GS group，Dex group and GS+Dex group were significantly lower than model group(P<0.05).The decreased level of ALT in GS+Dex group significantly greater than GS group and Dex group(t=2.263，3.072；P<0.05).The same as AST(t=2.829，2.765；P<0.05).MDA levels of the model group was significantly higher than control group and SOD activity was lower than control group (t=7.515，8.514；P<0.01).MDA levels and SOD activity had no significantly difference between GS group and model group(P>0.05).MDA levels and SOD activity had significantly difference between Dex group and GS+Dex group(t=2.287，2.722；P<0.05).The weight of rats in GS+Dex group was significantly greater than control group and GS group(t=2.942，2.327；P<0.05).Protein expression of NF- κB P65 of the model group was significantly higher than control group(t=9.428,P<0.01).The increased level of NF- κB P65 in GS+Dex group significantly greater than GS group and Dex group(t=6.428，5.246；P<0.05).TNF- α and IFN- γ levels of the model group was significantly higher than control group(t=19.235，25.171；P<0.01).The decreased level of TNF- α in GS+Dex group was significantly greater than GS group and Dex group(t=2.313，9.053；P<0.05).The same as IFN- γ levels(t=5.171，8.933；P<0.05).Conclusion: Ginsenoside combined with dexamethasone can effectively protect the liver function of concanavalin- induced liver injury in rats.The mechanism may be related to inhibition of oxidative stress and activity of NF- κB P65 which can reduce TNF- α and regulate immune function．

[Key words]ginsenosides； dexamethasone； concanavalin； liver injury

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01．013

[中圖分類號]R575； R965

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)01- 0058- 05

[作者簡介]時(shí)扣榮(1983-)，女，江蘇鹽城人，主管藥師。E- mail：shikourongzh11@163.com

[基金項(xiàng)目]上海市第七人民醫(yī)院“七院新星”人才培養(yǎng)項(xiàng)目(XX2012- 026)

[收稿日期]2015- 06- 23[修回日期] 2015- 11- 16

[引文格式] 時(shí)扣榮，陳偉成，李潔，等.人參皂苷聯(lián)合地塞米松對刀豆蛋白所致肝損傷模型大鼠肝功能保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制研究[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2016，35(1)：58- 62.

·論著·