鐘珊珊，何 洋，王 昱，高雁群，劉廣志

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白血病骨髓移植術(shù)后進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病1例

鐘珊珊，何 洋，王 昱，高雁群，劉廣志

[摘要]進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病是一種由乳頭多瘤空泡病毒感染引起的致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病。作者對(duì)1例女性急性髓系白血病骨髓移植術(shù)后進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病進(jìn)行報(bào)道，以期提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

[關(guān)鍵詞]進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。蝗轭^多瘤空泡病毒；急性髓系白血病

[作者單位]100044北京，北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(鐘珊珊，何洋，王 昱，高雁群，劉廣志)

進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)是一種由乳頭多瘤空泡病毒(John Cunningham virus，JCV)感染神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞后引起的致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)脫髓鞘病[1]。PML多發(fā)生于免疫功能低下或接受免疫抑制劑治療過程中的患者，PML較罕見，多數(shù)患者病情進(jìn)展迅速、缺少有效治療手段且預(yù)后差?，F(xiàn)將我院收治的1例急性髓系白血病骨髓移植術(shù)后PML報(bào)道如下，以期提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1　臨床資料

1.1病例資料 患者，女性，38歲，因“雙下肢麻木無力4周、加重2 d”于2015年10月2日入院?；颊哂?周前無明顯誘因出現(xiàn)右下肢麻木無力，自下而上發(fā)展，表現(xiàn)為抬腿、邁步、上樓困難，休息不緩解，左下肢隨后出現(xiàn)類似癥狀，上肢正常，無發(fā)熱、頭痛、頭暈、視力下降、大小便失禁，為進(jìn)一步診治收入院。2014年12月因發(fā)熱、白細(xì)胞異常增高曾就診于血液科，診斷為急性髓系白血病(M5)，予以去甲氧基柔紅霉素和阿糖胞苷化療后病情緩解，隨后應(yīng)用米托蒽醌+阿糖胞苷、米托蒽醌+阿糖胞苷+依托泊苷或高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+阿克拉霉素等方案鞏固化療。2015年7月患者復(fù)查腰椎穿刺，腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中見大量髓系幼稚細(xì)胞，考慮診斷CNS白血病，多次給予腰椎穿刺鞘內(nèi)注射(滅菌注射用水5 mL+阿糖胞苷30mg+地塞米松5mg+甲氨蝶呤10mg、2/周)治療，癥狀無明顯改善。2015年8月行骨髓移植術(shù)，術(shù)后應(yīng)用環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯+短程甲氨蝶呤免疫抑制劑，定期行骨髓及腰椎穿刺鞘內(nèi)注射，結(jié)果CSF總細(xì)胞數(shù)1×106/L，白細(xì)胞數(shù)1×106/L，蛋白0.46 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，葡萄糖2.96mmol/L(正常值2.5～4.4mmol/L)，氯化物116.1mmol/L(正常值120～130mmol/L)。CSF殘留液18.4%異常髓系細(xì)胞表達(dá)。骨髓象示骨髓增生Ⅲ級(jí)，粒系占59%。Wilms腫瘤基因0.27%，黑色素瘤優(yōu)先表達(dá)抗原0.11%，混合譜系白血病-t11-19白血病融合基因0，骨髓免疫殘留陰性。

1.2入院查體 患者體溫37.2℃，脈搏76/min，呼吸18/min，血壓100/70 mmHg，內(nèi)科系統(tǒng)查體無特殊。神經(jīng)系統(tǒng)查體主要體征:意識(shí)清楚，高級(jí)智能、顱神經(jīng)未見異常；四肢肌張力正常，雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，右下肢跟膝腱試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)腱反射(++)，病理征陰性，雙下肢髖關(guān)節(jié)以下針刺痛覺減退，深感覺檢查未見明顯異常，腦膜刺激征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.02× 109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.09×1012/L，血紅蛋白85 g/L，血小板計(jì)數(shù)29×109/L；血生化示谷丙轉(zhuǎn)氨酶44 U/ L，乳酸脫氫酶690 U/L，白蛋白35 g/L，血鉀3.48 mmol/L；彌散性血管內(nèi)凝血全項(xiàng)示D-二聚體830 ng/mL，纖維蛋白原139 mg/dL；大小便常規(guī)未見異常；移植后病毒三項(xiàng)未見異常；CSF常規(guī)及生化未見異常。頭顱MRI示雙側(cè)大腦白質(zhì)區(qū)可見對(duì)稱性斑片狀等或長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，邊界模糊，無明顯占位性效應(yīng)，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列呈高信號(hào)，彌散加權(quán)成像則無明顯高信號(hào)；腦室系統(tǒng)大小形態(tài)未見異常，腦中線結(jié)構(gòu)無移位(圖1A～圖1D)；腰椎MRI示腰椎體彌漫信號(hào)異常，髓內(nèi)未見異常信號(hào)影(圖1E、圖1F)；胸椎MRI示腰椎體信號(hào)異常，脊髓形態(tài)、信號(hào)正常，椎管內(nèi)未見異常信號(hào)(圖1G、圖1H)。神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查示雙側(cè)脛、腓神經(jīng)運(yùn)動(dòng)單位電位明顯降低，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均不同程度減慢，雙脛、腓神經(jīng)F波(遠(yuǎn)端)潛伏期均明顯延長(zhǎng)，提示雙下肢神經(jīng)源性損害。入院診斷:①急性髓系白血病(M5，復(fù)發(fā))；②CNS脫髓鞘病變；③異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后。予以患者靜脈注射用人免疫球蛋白20 g、1/d、連續(xù)5 d；地塞米松40 mg、1/ d、連續(xù)3 d，后減為20 mg、1/d、共5 d，后改口服醋酸潑尼松100 mg、1/d、共9 d；同時(shí)，口服環(huán)孢素、阿昔洛韋、伊曲仁諾、維生素B1、甲鈷胺、神經(jīng)節(jié)苷脂治療。CSF病毒檢測(cè)示JCV陽性、多瘤病毒陽性，單皰病毒、柯薩奇病毒、?？刹《?、巨細(xì)胞病毒陰性，診斷為PML；又將醋酸潑尼松更換為靜脈注射地塞米松15 mg、1/d、6 d，后減為10 mg、1/d維持?；颊卟∏檠杆賽夯?，入院后1個(gè)月(2015年11月)出現(xiàn)視力下降、視物不清，神經(jīng)系統(tǒng)查體示雙下肢肌力0級(jí)，雙側(cè)胸椎10以下痛覺減退，雙膝腱反射低下，雙側(cè)Babinski征陽性，排尿困難，40 d后(2015年11 月15日)出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)模糊、呼之能應(yīng)、情緒淡漠。患者于入院后62 d(2015年12月13日)出現(xiàn)心率、血壓下降，呼吸衰竭，最終死亡。

圖1　頭顱、胸和腰椎MRI

2　討論

本例是一白血病患者骨髓移植術(shù)后出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，起病主要表現(xiàn)為雙下肢肌力降低，髖關(guān)節(jié)以下痛覺減退，后逐漸進(jìn)展為雙下肢肌力喪失，胸椎10以下痛覺減退，伴視覺異常和意識(shí)障礙；頭顱MRI示大片長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，CSF示JCV陽性。本例由于原發(fā)病行骨髓移植術(shù)，術(shù)后應(yīng)用阿糖胞苷、甲氨蝶呤免疫抑制劑，增加了JCV感染的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合其癥狀、體征及輔助檢查，考慮PML診斷成立。本例確診后，雖給予抗病毒、激素沖擊、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等積極治療，但PML迄今無有效的治療措施，最終救治無效死亡。

PML主要發(fā)生于免疫力低下或接受免疫抑制劑治療的人群，其中大多數(shù)為艾滋病患者，其次為惡性血液系統(tǒng)疾病、器官移植或合并自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)患者[1]。

PML最常見的癥狀為視覺障礙[2]、骨骼肌無力[3]和認(rèn)知功能障礙[2]；隨著病程進(jìn)展，患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙加重，如性格改變、記憶力減退，后漸進(jìn)展為癡呆。此外，患者可出現(xiàn)感覺缺失、癲癇[4]、頭痛、失語和構(gòu)音障礙。當(dāng)病變累及小腦時(shí)，也可出現(xiàn)眩暈、共濟(jì)失調(diào)癥狀[2]。影像學(xué)方面，PML病灶多局限于皮質(zhì)下U型纖維區(qū)域，而深部及腦室周圍白質(zhì)較少受累為其特征性表現(xiàn)[5]；頭顱MRI可見雙側(cè)大腦半球皮質(zhì)下多處脫髓鞘病灶，病灶大小不一，形狀不規(guī)則，邊界不清晰，病灶強(qiáng)化不明顯[6]。實(shí)驗(yàn)室檢查CSF細(xì)胞數(shù)大多正常，偶有單核細(xì)胞、蛋白水平輕度增高；聚合酶鏈反應(yīng)檢查可測(cè)及CSF JCV DNA，有助于確診。Ferenczy等[7]用熒光共振能量轉(zhuǎn)移雜交探針和實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)JCV，敏感性較好，從而很大程度上提高了JCV檢出率，且特異性較高。PML診斷標(biāo)準(zhǔn)是在具有典型臨床和影像學(xué)特征的同時(shí)，也需滿足如下條件:①經(jīng)腦組織活檢或尸檢證實(shí)為脫髓鞘病變，病灶內(nèi)測(cè)及JCV或其DNA表達(dá)。②CSF中測(cè)及JCV DNA表達(dá)。具備①項(xiàng)或②項(xiàng)特征可確診[8]。本例表現(xiàn)符合PML臨床(視覺障礙、精神行為異常和肢體無力)和影像學(xué)特點(diǎn)，且CSF中JCV檢測(cè)陽性，故診斷成立。PML患者通常處于免疫功能抑制狀態(tài)，因此需要與其他顱內(nèi)多發(fā)病灶鑒別，如CNS血管炎、藥源性白質(zhì)腦病、原發(fā)性CNS淋巴瘤、腦弓形體病及巨細(xì)胞病毒性腦炎。

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(收稿日期:2015-12-25 本文編輯:徐海琴)

[通訊作者]劉廣志，E-mail:guangzhi2002@hotmail.com

doi:10.3969/j.issn.2095-3097.2016.01.016

[中圖分類號(hào)]R742；R733.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

[文章編號(hào)]2095-3097(2016)01-0059-03