福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建省眼科研究所　劉明香　徐國興

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糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制與手術(shù)進(jìn)展*

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建省眼科研究所劉明香徐國興

糖尿病性白內(nèi)障是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者早期就容易發(fā)生白內(nèi)障，而且發(fā)展速度較年齡相關(guān)性白內(nèi)障快。糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前較為成熟的學(xué)說有多元醇代謝異常學(xué)說、非酶糖基化學(xué)說和氧化應(yīng)激學(xué)說等，近期研究更傾向認(rèn)為糖尿病性白內(nèi)障是多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果。糖尿病性白內(nèi)障隨人口老齡化進(jìn)展不斷增加，手術(shù)治療作為一種有效的治療手段，手術(shù)方式在不斷更新和發(fā)展。該文就糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制與手術(shù)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

糖尿病性白內(nèi)障 發(fā)病機(jī)制 手術(shù)治療 超聲乳化 飛秒激光

糖尿病是一種以慢性高血糖和糖類、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)代謝紊亂為主要特點(diǎn)的內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病原因主要為胰島素分泌相對不足和胰島素抵抗［1］。隨著人們生活水平的提高，糖尿病患病率呈逐年上升的趨勢。據(jù)推測，到2030年全球糖尿病患者可能達(dá)到4.5億人［2］。白內(nèi)障是一種任何先天性或者后天性的因素，例如遺傳、代謝異常、外傷、輻射、中毒、營養(yǎng)障礙等引起晶狀體透明度下降或者顏色改變所致的光學(xué)質(zhì)量下降的退行性改變。在世界范圍內(nèi)，白內(nèi)障是主要的致盲原因，在我國也是首位致盲因素，隨著我國人口老齡化程度的不斷加劇，白內(nèi)障患者發(fā)病率及患病人口總數(shù)都在不斷上升，初步估計(jì)到2020年，我國白內(nèi)障盲人數(shù)將達(dá)506.25萬［3］。糖尿病性白內(nèi)障是糖尿病并發(fā)癥中僅次于視網(wǎng)膜病變的第二大眼病，糖尿病性白內(nèi)障可分為真性糖尿病性白內(nèi)障和糖尿病性老年白內(nèi)障兩種類型［4］。真性糖尿病性白內(nèi)障多發(fā)生在血糖控制不好的1型糖尿病患者，糖尿病白內(nèi)障的晶體渾濁類型最常見的是后囊下渾濁，發(fā)病進(jìn)展較快，臨床上常見雙眼同時(shí)發(fā)病，初始為無數(shù)分散的、雪花樣渾濁，融合較快，數(shù)周或數(shù)月內(nèi)完全部渾濁，視力明顯下降。糖尿病性老年白內(nèi)障多發(fā)生在中老年人的糖尿病患者，此型較為多見，發(fā)病率較高，臨床表現(xiàn)類似于老年性皮質(zhì)性白內(nèi)障［5］。一些臨床研究表明，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者在早期就容易出現(xiàn)白內(nèi)障，而且發(fā)展速度較年齡相關(guān)性白內(nèi)障更快［6］。面對如此嚴(yán)峻的糖尿病性白內(nèi)障高發(fā)現(xiàn)狀，以及人們對生活質(zhì)量及視力要求提高的渴求，對糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)理及治療手段開展研究，以期更好地指導(dǎo)患者及早預(yù)防相關(guān)危險(xiǎn)因素和獲得更佳的視力具有重要意義。

1　糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制

糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，涉及多種因素，長期的實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察對其發(fā)病機(jī)制提出了多種不同的學(xué)說，其中較為成熟的學(xué)說有多元醇代謝異常學(xué)說、非酶糖基化學(xué)說和氧化應(yīng)激學(xué)說等，近期研究更傾向認(rèn)為糖尿病性白內(nèi)障是多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果，這幾種機(jī)制相互關(guān)聯(lián)，都參與了白內(nèi)障的形成［7］。

1.1多元醇代謝異常學(xué)說

晶狀體所需的能量主要來源于糖代謝。葡萄糖經(jīng)由房水進(jìn)入晶狀體，90%～95%進(jìn)入晶狀體后經(jīng)己糖激酶催化，變成6-磷酸葡萄糖，另一部分進(jìn)入晶狀體的葡萄糖通過山梨醇途徑生成果糖。晶狀體因低氧環(huán)境所限，僅有 3%左右的葡萄糖經(jīng)三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP。因此某些關(guān)鍵酶的活性或含量改變會產(chǎn)生代謝紊亂，導(dǎo)致晶狀體疾病的產(chǎn)生。糖尿病患者血糖升高時(shí)，血葡萄糖不受胰島素的調(diào)控而進(jìn)入晶狀體組織內(nèi)，使晶狀體中葡萄糖水平升高，這就導(dǎo)致多元醇通路中的醛糖還原酶（AR）激活，葡萄糖在其作用下生成山梨醇。高血糖狀態(tài)下，山梨醇不斷蓄積［8］。動物實(shí)驗(yàn)表明，細(xì)胞內(nèi)山梨醇堆積導(dǎo)致滲透壓發(fā)生變化，這種變化引起晶狀體纖維水腫并退化。除此之外，山梨醇的電極性能使其在細(xì)胞內(nèi)積聚，而不能通過細(xì)胞的擴(kuò)散作用去除。這種積聚在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生高滲效果，通過代償部分滲透梯度，最終形成渾濁，形成白內(nèi)障。Oishi等［9］研究表明，對于年輕的 l型糖尿病患者，AR受體介導(dǎo)的多元醇內(nèi)在積聚引起的高滲透壓是導(dǎo)致廣泛晶狀體纖維腫脹的主要因素，也是引起此類急性白內(nèi)障形成發(fā)展的主要病因。對于60歲以下的糖尿病初期患者，晶狀體上皮細(xì)胞密度降低，而紅細(xì)胞內(nèi)AR數(shù)量增加，說明AR在糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生過程中起了重要作用。

1.2非酶糖基化學(xué)說

還原糖與多種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸的氨基發(fā)生不可逆的共價(jià)結(jié)合，使蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸發(fā)生翻譯后修飾而發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，從而喪失正常的生理功能。這種化學(xué)反應(yīng)被稱為糖基化。蛋白質(zhì)的非酶糖化是指機(jī)體在無需酶催化的條件下，蛋白質(zhì)和葡萄糖之間自動發(fā)生的緩慢而持久地形成糖基化蛋白的過程，這個(gè)過程產(chǎn)生超氧自由基（O2-）并形成糖基化終產(chǎn)物，同時(shí)糖基化的Na+-K+-ATP 酶活性減低，引起細(xì)胞內(nèi)離子濃度改變，導(dǎo)致水通過滲透壓作用進(jìn)入胞內(nèi)，使晶狀體內(nèi)水分增多［10］。正常人晶狀體內(nèi)含有大約65%的水分，并不隨年齡的增長而改變。在皮質(zhì)性白內(nèi)障患者中，晶狀體含水量明顯升高，晶狀體逐漸混濁。

1.3氧化應(yīng)激學(xué)說

自由基反應(yīng)是機(jī)體正常生物代謝過程中必不可少的重要環(huán)節(jié)。晶狀體內(nèi)自由基主要是O2-、OH-、H2O2，同時(shí)含有抗氧化物質(zhì)保護(hù)其免受氧化損傷，二者處于動態(tài)平衡中。有研究表明［11］，多元醇通路的激活和蛋白質(zhì)糖基化水平增強(qiáng)均可激活晶狀體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，晶狀體內(nèi)山梨糖醇的積累會使細(xì)胞膜通透性增加，使抗氧化物和其他抗氧化小分子物質(zhì)大量外漏，自由基大量產(chǎn)生，從而發(fā)生氧化應(yīng)激。高血糖時(shí)房水葡萄糖亦升高，使晶狀體蛋白發(fā)生糖基化，形成糖基化終產(chǎn)物。此產(chǎn)物與晶狀體上皮細(xì)胞糖基化的終產(chǎn)物受體相互作用，產(chǎn)生自由基，發(fā)生氧化損傷。

2　糖尿病性白內(nèi)障手術(shù)進(jìn)展

糖尿病性白內(nèi)障作為糖尿病的并發(fā)癥，治療方法除了控制全身血糖外，還需治療并發(fā)癥及白內(nèi)障。盡管人們不斷加深了糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制研究，已有許多藥物被用于動物實(shí)驗(yàn)和臨床，以期預(yù)防白內(nèi)障的發(fā)生，阻止或延緩白內(nèi)障的發(fā)展，目前還沒有非手術(shù)方法能治愈或抑制白內(nèi)障的進(jìn)展，每年新增需要手術(shù)的糖尿病性白內(nèi)障患者160多萬人。糖尿病患者眼部常見并發(fā)癥有視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、青光眼、屈光不正等，其中黃斑病變、玻璃體出血及增殖性視網(wǎng)膜病變是影響糖尿病人白內(nèi)障術(shù)后視力欠佳的主要原因；糖尿病性白內(nèi)障患者較老年性白內(nèi)障手術(shù)治療更易出現(xiàn)術(shù)后感染、術(shù)后傷口愈合差及術(shù)中出血增多等并發(fā)癥，導(dǎo)致術(shù)后視力恢復(fù)不佳等問題，因此糖尿病性白內(nèi)障手術(shù)治療更需謹(jǐn)慎。手術(shù)方式不斷的推陳出新，尋求更小的組織損傷、更少的術(shù)后并發(fā)癥、更佳的術(shù)后視力，一直是糖尿病性白內(nèi)障手術(shù)關(guān)注的焦點(diǎn)。

2.1糖尿病性白內(nèi)障囊外摘除術(shù)聯(lián)合人工晶體植入術(shù)

最初開展的糖尿病性白內(nèi)障囊外摘除術(shù)+人工晶體植入術(shù)因技術(shù)及設(shè)備原因，為大切口的白內(nèi)障囊外摘除術(shù)，并且在白內(nèi)障成熟期才能進(jìn)行，因手術(shù)切口組織損傷大、手術(shù)時(shí)間及愈合時(shí)間長、散光大、術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥較多而逐漸被少用［12］。隨著技術(shù)及設(shè)備的發(fā)展進(jìn)步，糖尿病性白內(nèi)障小切口微創(chuàng)白內(nèi)障囊外摘除術(shù)以切口小、手術(shù)費(fèi)用低、成本小等特點(diǎn)，且臨床醫(yī)生學(xué)習(xí)周期短、容易上手，目前在發(fā)展中國家和經(jīng)濟(jì)比較落后地區(qū)得到廣泛應(yīng)用。特別是對于 IV及以上硬核、老年人角膜內(nèi)皮功能欠佳患者較超聲乳化手術(shù)更為安全［13-14］。

2.2糖尿病性白內(nèi)障超聲乳化摘除術(shù)聯(lián)合人工晶體植入術(shù)

超聲乳化技術(shù)目前是治療白內(nèi)障較為常用的微創(chuàng)手術(shù)方法，這種技術(shù)由凱爾曼在1967年首先提出，但當(dāng)時(shí)沒有被廣泛接受，直到1996年才開始流行起來。目前在發(fā)達(dá)國家，它是標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。隨著超聲乳化技術(shù)的應(yīng)用及人工晶體的改進(jìn)，使白內(nèi)障向微創(chuàng)手術(shù)邁進(jìn)。微切口糖尿病性白內(nèi)障超聲乳化白內(nèi)障手術(shù)分為同軸微切口和雙手微切口兩種，兩種手術(shù)方式都是在傳統(tǒng)手術(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步縮小手術(shù)切口。對比糖尿病性白內(nèi)障囊外摘除術(shù)，超聲乳化術(shù)手術(shù)切口更小，因此能夠獲得更好的術(shù)后視力恢復(fù)，較少角膜散光等術(shù)后并發(fā)［15］。特別適用于軟核（Ⅳ級核及以下）糖尿病性白內(nèi)障效果顯著。Ⅴ級硬核性糖尿病性白內(nèi)障容易引起術(shù)后角膜水腫等并發(fā)癥，導(dǎo)致患者視力恢復(fù)不佳［16］。角膜水腫是超聲乳化術(shù)后主要并發(fā)癥，一般認(rèn)為術(shù)中機(jī)械性刺激是主要原因，進(jìn)入眼內(nèi)的手術(shù)器械、超聲乳化能量、晶狀體核碰撞、超聲乳化水流沖擊及超聲乳化的持續(xù)時(shí)間等均為刺激因素。因此，對手術(shù)醫(yī)師的操作技術(shù)要求更高，對患者角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)要求在正常范圍內(nèi)。

2.3飛秒激光輔助糖尿病性白內(nèi)障手術(shù)

飛秒激光輔助白內(nèi)障手術(shù)是近年來最新的微創(chuàng)白內(nèi)障手術(shù)方法，目前已開始應(yīng)用于糖尿病性白內(nèi)障臨床手術(shù)治療。飛秒激光是一種近紅外線光，波長1053nm，以脈沖形式運(yùn)轉(zhuǎn)，其脈沖持續(xù)時(shí)間非常短，只有幾個(gè)飛秒。其作用機(jī)制主要是通過氣化作用切割組織，精準(zhǔn)的聚焦產(chǎn)生等離子體，隨之產(chǎn)生空化氣泡，分離周圍組織，因此精確性和準(zhǔn)確性遠(yuǎn)超常規(guī)手術(shù)［17］。目前飛秒激光輔助糖尿病性白內(nèi)障主要應(yīng)用在前囊切開、輔助劈核、透明角膜切口及角膜松解切口制作上。對比超聲乳化摘除術(shù)，其對于減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷、黃斑水腫、后囊混濁、散光等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率效果顯著［18-19］。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)飛秒激光輔助手術(shù)目前的優(yōu)勢并不明顯，激光輔助要求患者術(shù)眼能固視，且手術(shù)費(fèi)用高昂，這些亦影響了飛秒激光輔助糖尿病性白內(nèi)障手術(shù)的普及。因此，結(jié)合國情，在堅(jiān)持普及一個(gè)安全有效、性價(jià)比高的手術(shù)方式前提下，飛秒激光輔助糖尿病性白內(nèi)障手術(shù)在性價(jià)比上還需要有經(jīng)濟(jì)承受能力。

3　結(jié)束語

雖然白內(nèi)障患者目前手術(shù)成功率較高，但是對于糖尿病基礎(chǔ)的患者，其術(shù)后視力恢復(fù)情況很大程度上取決于眼底是否有病變。糖尿病在臨床上比較常見且嚴(yán)重的一種并發(fā)癥就是糖尿病視網(wǎng)膜病變，特別是糖尿病病史越長，合并視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率越高，因此糖尿病性白內(nèi)障患者尤其是2型糖尿病患者，較年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者手術(shù)后并發(fā)癥多。常見的并發(fā)癥有角膜水腫渾濁、纖維性滲出、瞳孔后粘連、后囊渾濁等，這是因?yàn)樘悄虿』颊咝g(shù)前血-房水屏障已存在異常，手術(shù)本身使血管通透性增加，加之機(jī)械刺激、灌注液及手術(shù)時(shí)間等均可加重這些并發(fā)癥的發(fā)生率。糖尿病患者瞳孔不易散大，并且由于前列腺素釋放到房水中，術(shù)中瞳孔易受刺激后回縮，因此手術(shù)操作要格外小心，盡量不要使超聲能量過大，避免器械、人工晶體等刺激虹膜，以減少術(shù)后纖維素性滲出，減少術(shù)后纖維膜形成。對于糖尿病性白內(nèi)障患者，合理規(guī)范的血糖控制、合適的微創(chuàng)糖尿病性白內(nèi)障手術(shù)方式的個(gè)性化選擇、嫻熟的手術(shù)技巧掌握，將使他們的術(shù)后視力得到更快更好的恢復(fù)。

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國家自然科學(xué)基金課題（基金編號No.81070715）；中國衛(wèi)生部科研基金課題（編號：WKJ2008-2-61）；福建省創(chuàng)新平臺基金課題（編號：2010Y2003）。