梁曉玲，馮立影，孫德春，劉高峰*

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱 150086；2.黑龍江省農(nóng)墾總局總醫(yī)院藥劑科，哈爾濱 150088

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·綜述·

中藥對P-糖蛋白的影響及機制的研究進展

梁曉玲1，馮立影1，孫德春2，劉高峰1*

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱 150086；2.黑龍江省農(nóng)墾總局總醫(yī)院藥劑科，哈爾濱 150088

[摘要]P-糖蛋白是廣泛分布于人體正常組織中的轉(zhuǎn)運蛋白，能將內(nèi)源性、外源性物質(zhì)及其代謝物排出細胞。其廣泛分布及對藥物的逆向轉(zhuǎn)運功能，使其在藥物的吸收、分布、代謝和排泄方面都具有重要意義。P-糖蛋白可識別和轉(zhuǎn)運在結(jié)構(gòu)、化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)特性等方面均不同的化合物，對P-糖蛋白的抑制或誘導(dǎo)可產(chǎn)生P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物相互作用，導(dǎo)致底物藥物的不良反應(yīng)增加或治療不足。抑制P-糖蛋白可減少藥物外排，以提高抗腫瘤藥物的治療效果，或增加藥物在腦組織中的積累量，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療效果。關(guān)于中藥對P-糖蛋白影響的報道日漸增多，本文根據(jù)已有的國內(nèi)外研究，歸納了各種中藥及其成分對P-糖蛋白的影響及作用機制，以系統(tǒng)了解并指導(dǎo)該領(lǐng)域的研究，并為臨床合理用藥提供參考。

[關(guān)鍵詞]中藥；P-糖蛋白；作用；機制

0引言

P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)廣泛分布于人體正常組織中，其對藥物有逆向轉(zhuǎn)運功能，在藥物的吸收、分布、代謝和排泄方面都具有重要意義[1]。很多治療窗窄的藥物是P-gp的底物，對P-gp的抑制或誘導(dǎo)可產(chǎn)生藥物相互作用，導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)增加或治療不足。在腫瘤細胞中，P-gp是介導(dǎo)多藥耐藥的主要原因，影響化療效果；在腦組織中，P-gp是影響藥物通過血腦屏障進入腦組織中的主要原因[2]。已有報道，很多中藥對P-gp有抑制或誘導(dǎo)作用，對與其聯(lián)用藥物產(chǎn)生影響[3]。本文旨在根據(jù)已有的國內(nèi)外研究報道，系統(tǒng)整理和歸納各種中藥及其成分對P-gp的影響及相關(guān)機制，以系統(tǒng)了解并指導(dǎo)該領(lǐng)域的研究，并為臨床合理用藥提供參考。

1P-gp

2抑制P-gp的中藥及其成分

有些中藥及其成分可抑制P-gp的功能和表達，詳見表1。

表1　抑制P-gp功能和表達的中藥及其成分

2.1百部及其成分百部提取物能顯著增加KB-V-1高表達P-gp耐藥細胞內(nèi)長春花堿、紫杉醇和秋水仙素的積累量，呈劑量依賴性。百部提取物抑制P-gp的功能可能是干擾底物結(jié)合位點，使P-gp與底物不能結(jié)合[8]。百部葉堿可增加3[H]-長春花堿、鈣黃綠素和羅丹明123(R123)細胞積累量和滯留量，且呈濃度依賴性。在KB-V1細胞中，百部葉堿抑制P-gp功能但不影響P-gp表達[9]。

2.2人參及其成分人參具有增強免疫、認(rèn)知功能，對多種疾病有預(yù)防效果。其主要有效成分為人參皂苷和人參多糖。用非索非那定做底物研究人參對健康志愿者P-gp的影響時發(fā)現(xiàn)，與人參軟膠囊同服，不改變非索非那定的藥代動力學(xué)參數(shù)，因此認(rèn)為人參可能不影響P-gp的功能，也可能是通過影響非索非那定多種轉(zhuǎn)運體(P-gp和/或有機陰離子轉(zhuǎn)運肽)平衡作用的結(jié)果[10]。紅參中人參皂苷可抑制P-gp的功能。原人參萜三醇人參皂苷(Protopanaxatriol ginsenosides，PTG)可逆轉(zhuǎn)AML-2/D100耐藥細胞對柔紅霉素的耐藥性。而其他人參皂苷、原人參萜二醇人參皂苷、人參皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rg1和Re等成分無增敏作用。PTG與P-gp azidopine位點相互作用，抑制P-gp而增加細胞內(nèi)抗腫瘤藥物的積聚[11]。紅參中20(S)-人參皂苷Rg3顯著逆轉(zhuǎn)藥物多藥耐藥性，半數(shù)抑制濃度為82 μM，且只有濃度達到254 μM，才會對KB耐藥細胞產(chǎn)生細胞毒性。而人參中其他成分Rg2、Rg3、Rh1、Rh2和Rh3，只有在高濃度下才抑制P-gp[12]。宋娟等[13]研究人參皂苷Rg1對Caco-2細胞P-gp功能和表達的影響，結(jié)果表明，高濃度(20 mg/L)的人參皂苷Rg1抑制P-gp的外排轉(zhuǎn)運功能，使細胞內(nèi)R123的濃度增加了3.5倍，但長期使用不影響P-gp的活性。

2.3紫雛菊提取物紫雛菊具有抗細菌、抗病毒、刺激免疫應(yīng)答、增強免疫系統(tǒng)功能等作用，用于預(yù)防和治療上呼吸道感染如普通感冒、流感，以及免疫調(diào)節(jié)等。體外試驗表明，紫雛菊可抑制P-gp的活性。在Caco-2細胞中，紫雛菊提取物抑制地高辛的轉(zhuǎn)運，且呈劑量依賴性降低地高辛的外排[14]。然而體內(nèi)結(jié)果卻顯示，紫雛菊提取物對P-gp無影響，健康志愿者服用14 d的紫雛菊提取物后，血清中地高辛的AUC0-24、t1/2和Cmax與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15]。

2.4刺五加刺五加提取物非競爭性抑制P-gp。當(dāng)聯(lián)合給予刺五加提取物與地高辛?xí)r，增加地高辛在Caco-2細胞中Papp,A-B側(cè)轉(zhuǎn)運，顯著提高R123的最大攝取速率和細胞內(nèi)的積累量，降低R123Papp,B-A側(cè)的外排量[16]。

2.5迷迭香迷迭香提取物抑制人乳腺腺癌細胞(MCF-7)中阿霉素和長春花堿的外排，但對野生型細胞無影響。迷迭香提取物阻斷長春花堿類似物Azidopine結(jié)合位點，抑制P-gp活性[17]。

2.6五味子有效成分五味子屬木蘭科植物，其主要藥用成分為木脂素類，具有保肝、抗缺氧、抗疲勞、抗衰老、抗腫瘤等作用。木質(zhì)素類物質(zhì)對P-gp有抑制作用。去氧五味子素、當(dāng)歸酰戈米辛、戈米辛A、巴豆?；昝仔罤、戈米辛C濃度依賴性抑制R123細胞外排量，其中去氧五味子素抑制作用最強。在Caco-2細胞中，50 μM去氧五味子素顯著增加地高辛的Papp,A-B轉(zhuǎn)運，Papp,B-A側(cè)轉(zhuǎn)運顯著降低[18]。五味子甲素增加阿霉素細胞積累量，下調(diào)P-gp的轉(zhuǎn)錄和表達水平，逆轉(zhuǎn)KBv2000、MCF-7/Dox、人肝癌細胞株(Bel7402)細胞對長春新堿的耐藥性[19]。五味子乙素顯著抑制P-gp的表達和功能，逆轉(zhuǎn)K562/Adr、KBv200、MCF-7/Adr細胞對紫杉醇、阿霉素、長春新堿的耐藥性[20]。

2.7大黃有效成分大黃素屬于羥基蒽醌類衍生物，是大黃有效成分之一，具有抗炎、抗菌、抗腫瘤和腎臟保護等作用。大黃素是P-gp強抑制劑，抑制Caco-2細胞P-gp的功能[21]，通過阻止AP-1 DNA結(jié)合位點降低促分裂原活化蛋白激酶的表達，下調(diào)P-gp的表達[22]。

2.8防己有效成分防己中的多種生物堿對P-gp有抑制作用。粉防己堿和防己諾林堿顯著增加阿霉素對Caco-2和CEM/ADR5000細胞的細胞毒性，增加R123細胞積累量，降低細胞外排量。粉防己堿和防己諾林堿顯著降低P-gp的表達量，呈濃度依賴性[23]。粉防己堿可顯著抑制阿霉素誘導(dǎo)的NF-κB mRNA和蛋白質(zhì)的表達，減弱NF-κB DNA的結(jié)合活性[24]。

2.9其他中藥及有效成分

2.9.1黃芪有效成分黃芪甲苷Ⅱ、黃芪甲苷Ⅳ是黃芪皂苷的主要活性成分，有抑制P-gp的功能，顯著增加Bel-7402/FU細胞對5-氟尿嘧啶的細胞毒性，增加細胞內(nèi)R123積累量。蛋白質(zhì)印記法和RT-PCR法研究表明，黃芪皂苷Ⅱ通過抑制細胞外磷酸化途徑，調(diào)節(jié)激酶1/2、p38和c-Jun N-端激酶，抑制P-gp表達和功能[25-26]。黃芪多糖本身無抗癌活性，但能增加化療藥物環(huán)磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶、順鉑、依托泊苷、長春新堿對小鼠肝癌22耐藥細胞(H22/ADM)的細胞毒性，且呈劑量依賴性增加。與空白組相比，黃芪多糖降低細胞對R123外排作用，增加其在細胞內(nèi)滯留，呈劑量和時間依賴性下調(diào)P-gp mRNA的表達[27]。

2.9.2黃芩有效成分千層質(zhì)素A是黃芩的黃酮類活性成分，能增加R123積累量，與5-氟尿嘧啶同時使用，顯著增加細胞凋亡數(shù)量。千層質(zhì)素A通過抑制NF-κB信號通路下調(diào)P-gp表達，逆轉(zhuǎn)Bel7402/5-FU細胞對藥物的多藥耐藥[28]。

2.9.3金雞納樹有效成分金雞納為茜草科金雞納屬植物，其樹皮和葉中的生物堿有抗瘧疾、抗心律失常等作用。體內(nèi)外研究表明，金雞納提取的生物堿抑制P-gp活性。奎寧顯著增加K562/ADM細胞中阿霉素的積累量，逆轉(zhuǎn)K562/ADM細胞多藥耐藥性。當(dāng)患者靜脈持續(xù)滴注奎寧時，可增加耐藥細胞中阿霉素攝取量[29]。弱金雞納堿強抑制P-gp，且呈劑量依賴性增加耐阿霉素Leukaemia細胞中阿霉素的量，減少R123外排量[30]。

2.9.4半枝蓮有效成分半枝蓮活性成分脫鎂葉綠酸A常作為光敏感劑，與光聯(lián)合使用作為光動力療癌法。脫鎂葉綠酸A通過抑制c-Jun氨基端激酶的活性而下調(diào)P-gp基因活性和表達，抑制多藥耐藥蛋白的產(chǎn)生[31]。

2.9.5姜黃有效成分姜黃素是姜黃中提取的一種植物多酚，是姜黃發(fā)揮藥理作用最重要的活性成分。蛋白印跡法和RT-PCR均顯示姜黃素與KB-V1細胞同時孵育72 h以上能顯著降低P-gp的表達，且呈濃度依賴性。姜黃素濃度依賴性地增加R123的細胞積累量，抑制其外排泄，增加細胞對長春花堿的敏感性[32]。另有研究表明，姜黃素是通過抑制磷脂酰肌醇-3羧基激酶/絲氨酸/蘇氨酸激酶(PI3K/Akt)信號通路降低NF-κB轉(zhuǎn)錄途徑而抑制P-gp[33]。

2.9.6斷腸草有效成分新狼毒素B是雙二氫黃酮類化合物，是斷腸草中主要抑菌活性成分之一。新狼毒素B抑制P-gp表達，呈濃度依賴性抑制P-gp功能，增加MDCK-hMDR1腫瘤細胞中R123的積累量。新狼毒素B呈競爭性和非競爭性混合抑制機制，通過提高細胞表面分子Fas及其受體Fas-L和腫瘤壞死因子(TNF-α)表達水平，逆轉(zhuǎn)P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥[34]。

有報道，芫花提取物及重樓、大白栓菌、石菖蒲、金錢松、娑羅子、靈芝和白芷的有效成分均可抑制P-gp的表達和功能[35-42]。

3誘導(dǎo)P-gp作用的中藥及其成分

圣約翰草又稱貫葉連翹，用于治療精神、軀體不適、抑郁、情緒焦慮和失眠等。試驗表明，圣約翰草與藥物可發(fā)生P-gp介導(dǎo)的藥物相互作用。Bill首次在健康志愿者身上研究圣約翰草對P-gp的影響，結(jié)果圣約翰草顯著降低地高辛的藥時曲線下面積(AUC0-24)和最大血藥濃度(Cmax)，表現(xiàn)出對P-gp的誘導(dǎo)作用[15]。另有研究表明，短期內(nèi)使用圣約翰草提取物表現(xiàn)為輕度抑制P-gp功能，但隨使用時間的延長，圣約翰草對P-gp的影響主要表現(xiàn)為誘導(dǎo)作用[43]。金絲桃素和貫葉金絲桃素是圣約翰草葉和花蕾醇提取物的主要成分。貫葉金絲桃素是介導(dǎo)圣約翰草提取物中藥物相互作用的主要物質(zhì)，且是孕烷X受體(PXR)的強興奮劑[44]。圣約翰草影響P-gp的機制：貫葉金絲桃素可調(diào)節(jié)SXR/PXR受體活性，阻止內(nèi)源性和外源性有害物質(zhì)的進入，而圣約翰草中的金絲桃素和黃酮類物質(zhì)不影響SXR/PXR受體的活性[45]。

4對P-gp有復(fù)雜影響的中藥及其成分

有些中藥及其成分對P-gp的作用表現(xiàn)比較復(fù)雜，可能因為其既是P-gp的底物，又是抑制劑或誘導(dǎo)劑，或同一中藥有些成分是抑制作用，有些則為誘導(dǎo)作用。

4.1作為P-gp底物和抑制劑的中藥及其成分詳見表2。

4.1.1銀杏葉及其成分銀杏葉提取物(Ginkgo Biloba extract，GBE)具有擴張血管、調(diào)血脂、拮抗血小板活化因子、保護缺血損傷、抗炎及抗腫瘤等多種藥理作用，是目前臨床使用最廣泛的中藥提取物之一。GBE成分復(fù)雜，銀杏黃酮類(山奈酚、槲皮素等)和銀杏萜內(nèi)酯類化合物是主要有效成分。研究表明，GBE及其成分可抑制P-gp活性，發(fā)生藥物相互作用時需引起重視。當(dāng)健康志愿者服用GBE體內(nèi)藥物濃度達穩(wěn)態(tài)時，口服單劑量雷特格韋，與對照組相比，雷特格韋的AUC0-∞增加了21%，Cmax增加了44%。雷特格雷是P-gp的底物，其生物利用度和Cmax的增加是由于GBE抑制了P-gp的活性[46]。底物轉(zhuǎn)運與P-gp ATP酶并不存在必然的偶聯(lián)，但當(dāng)與底物結(jié)合后，P-gp ATP酶的活性可以提高3~4倍，有時甚至是20倍[47]。

表2　為P-gp的底物或抑制劑的中藥及其成分

Wang等[48]研究顯示，GBE中的槲皮素和山奈酚可抑制P-gp ATP酶的活性，異鼠李亭可激活P-gp ATP酶活性，證明槲皮素、山柰酚、異鼠李亭均是P-gp的底物。槲皮素和莫西菌素共同給藥可增加莫西菌素在小羊體內(nèi)的生物利用度，槲皮素可增加大鼠體內(nèi)紫杉醇的口服生物利用度，增加豬體內(nèi)地高辛的口服生物利用度等，這些研究都說明了槲皮素是P-gp的抑制劑[49]。

4.1.2丹參有效成分丹參主要成分有脂溶性丹參酮類化合物和水溶性酚酸類化合物，用于治療心絞痛、心肌梗死、卒中等。丹參酮Ⅰ和丹參酮ⅡA是P-gp底物和抑制劑。在MDCKⅡ細胞中丹參酮Ⅰ和丹參酮ⅡAPapp,B-A側(cè)轉(zhuǎn)運顯著高于Papp,A-B側(cè)，激活P-gp ATP酶活性，抑制Caco-2細胞中P-gp介導(dǎo)地高辛轉(zhuǎn)運[50-51]。隱丹參酮和二氫丹參酮是P-gp的底物和抑制劑。隱丹參酮和二氫丹參酮濃度依賴性地減少地高辛細胞外排量，通過下調(diào)P-gp蛋白表達水平，抑制P-gp ATP酶活性降低P-gp功能[52]。二萜類丹參酮顯著降低P-gp介導(dǎo)的隱丹參酮外排[53]。P-gp是影響丹參素進入腦內(nèi)的重要因素，但具體機制不詳[54]。

4.1.3川芎有效成分川芎嗪是傘形科蒿本屬植物川芎根莖中的生物堿之一，主要用于心腦血管等疾病的治療。川芎嗪可抑制P-gp的表達。非細胞毒性劑量(300 mg/L)的TMP能顯著降低MCF-7/dox對長春新堿、阿霉素、紫杉醇的外排量，抑制MCF-7/dox中P-gp ATP酶的活性、P-gp的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達量[55]。川芎嗪還是P-gp的底物，可與其他底物競爭性與P-gp結(jié)合，進而減少P-gp對細胞內(nèi)底物藥物的外排[13]。

4.1.4延胡索有效成分海罌粟堿是延胡索的生物堿成分，是P-gp的底物和競爭性抑制劑。海罌粟堿也可抑制ABC轉(zhuǎn)運基因的表達，有效逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR細胞對阿霉素和米托蒽醌的耐藥性[56]。

4.1.5澤瀉有效成分澤瀉主要成分23-乙酰澤瀉醇B，是P-gp的底物和抑制劑，呈濃度依賴性激活P-gp ATP酶的活性，呈劑量依賴性增加阿霉素的積累量和降低R123在耐藥細胞的外排量，逆轉(zhuǎn)藥物的多藥耐藥性[57]。

4.1.6三七有效成分三七有效成分人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1和三七皂苷R1具有明顯的P-gp底物特性及抑制P-gp底物外排作用[58]。

4.2為P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑和底物的中藥詳見表3。

4.2.1甘草提取物及成分甘草具有益氣復(fù)脈、緩急止痛、潤肺止咳、瀉火解毒及調(diào)和諸藥等藥理作用。甘草水提取液活化PXR，促進體內(nèi)毒物代謝與排泄，起到解毒的效果。甘草成分復(fù)雜，對P-gp作用亦不盡相同。甘草是P-gp的輕度抑制劑，大鼠10 g/kg 2次/d甘草提取液灌胃處理，1周后顯著增加R123吸收方向的轉(zhuǎn)運，分泌方向有增加趨勢[59]。甘草總皂苷和甘草酸增強Caco-2細胞P-gp表達與功能，呈現(xiàn)出誘導(dǎo)P-gp的功能[60]。

表3　為P-gp的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑的中藥及其成分

4.2.2穿心蓮有效成分穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide，AP)是爵床科植物穿心蓮主要活性成分，具有抗炎抗菌、抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、治療心腦血管疾病等作用。研究表明，AP是P-gp底物，由于代謝快，導(dǎo)致其口服生物利用度低。在腸灌流模型中，給予P-gp抑制劑維拉帕米可顯著增加穿心蓮內(nèi)酯穿透率[61]。14-去氧-11,12-二去氫穿心蓮內(nèi)酯增加細胞膜上P-gp mRNA和蛋白質(zhì)表達，對P-gp有誘導(dǎo)作用[62]。脫水穿心蓮內(nèi)酯(DAG)對P-gp有抑制作用，增加地高辛在MDR1-MDCKⅡ細胞Papp,A-B轉(zhuǎn)運，降低Papp,B-A側(cè)轉(zhuǎn)運。DAG呈濃度依賴性激活P-gp ATP酶活性，競爭結(jié)合底物轉(zhuǎn)運位點是其抑制P-gp的機制[21]。

4.2.3枸杞有效成分枸杞多糖抑制P-gp的功能，增加細胞內(nèi)R123積累量，但經(jīng)流式細胞術(shù)與免疫熒光抗體檢測，發(fā)現(xiàn)P-gp的表達量增加，對P-gp的表達又呈現(xiàn)出誘導(dǎo)效應(yīng)[63]。

5不影響P-gp活性的中藥及其成分

根據(jù)目前的研究結(jié)果，有些中藥或其成分對P-gp沒有影響。

5.1水飛薊水飛薊為菊科水飛薊屬植物，具有保護肝臟和抗氧化作用。有研究表明，水飛薊提取物不影響P-gp的活性。健康志愿者服用14 d水飛薊制劑，地高辛的AUC0-24、Cmax、CL/F、清除半衰期與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.06)[64]。

5.2燈盞細辛有效成分黃岑素是燈盞細辛主要有效成分，對P-gp的影響微弱，與P-gp的底物之間不會發(fā)生藥物相互作用[65]。

6小結(jié)

已有的研究結(jié)果顯示，很多中藥及其成分對P-gp均有影響，有的表現(xiàn)為抑制作用，有的表現(xiàn)為誘導(dǎo)作用，還有一些中藥及其成分對P-gp的作用比較復(fù)雜，既是底物，也表現(xiàn)出抑制或誘導(dǎo)作用。

P-gp被抑制或誘導(dǎo)可影響藥物的生物利用度、膽汁和腎臟的清除、腦內(nèi)藥物的攝取等，因此當(dāng)中藥是P-gp的抑制劑或誘導(dǎo)劑時，與P-gp的底物藥物聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生P-gp介導(dǎo)的藥物相互作用，使藥物在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生不良反應(yīng)或治療不足導(dǎo)致治療失敗，特別是治療窗窄的藥物，如強心藥地高辛、免疫抑制劑環(huán)孢素、化療藥物甲氨蝶呤、抗癲疒間藥苯妥英等。有報道，30例腎臟移植患者服用環(huán)孢素期間聯(lián)合使用了對P-gp有誘導(dǎo)作用的圣約翰草，使環(huán)孢素的血藥濃度降低了47%，環(huán)孢素的使用劑量約增加了46%，當(dāng)停止合用圣約翰草后，環(huán)孢素的血藥濃度增加了187%，環(huán)孢素的使用劑量必須降為未聯(lián)合使用圣約翰草前的劑量[66]。因此，對P-gp有調(diào)控作用的中藥與P-gp的底物藥物聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)關(guān)注可能會產(chǎn)生P-gp介導(dǎo)的藥物相互作用，以避免藥物不良反應(yīng)發(fā)生或治療不足導(dǎo)致的治療失敗。

另一方面，中藥對P-gp的影響還可以用于增加藥物的療效，如對P-gp有抑制作用的中藥或有效成分與某些化療藥物合用時，可減少腫瘤細胞對化療藥物外排，增加化療藥物在腫瘤細胞中積累量，對于降低腫瘤細胞耐藥性，提高化療藥物的治療效果有重要臨床意義。另外，正常情況下血腦屏障對阻止內(nèi)外源性物質(zhì)進出中樞起關(guān)卡作用，P-gp是血腦屏障中最重要和表達最高的一種轉(zhuǎn)運蛋白，在藥物轉(zhuǎn)運過程中發(fā)揮外排泵作用，可降低腦內(nèi)藥物濃度和減輕細胞毒作用[7]。但當(dāng)機體發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦部腫瘤、癲疒間、腦部創(chuàng)傷、感染等時，可利用抑制腦血屏障上的P-gp使藥物進入腦組織的量增加，從而增強治療效果。

目前，中藥對P-gp的作用機制尚未完全清楚，而且，中藥對P-gp的作用機制可能是單一或兩種以上機制共同影響。已知影響P-gp的機制可概括為：①競爭性、非競爭性或別構(gòu)阻斷底物結(jié)合位點；②調(diào)節(jié)孕烷受體PXR的活性；③影響細胞膜的流動性；④抑制或誘導(dǎo)P-gp ATP水解酶的活性；⑤影響細胞內(nèi)ATP水平；⑥上調(diào)或下調(diào)P-gp基因的表達等[67-68]。如何更好地了解P-gp對藥物吸收、代謝及排泄的影響機制，尚需不斷研究和探索。

還需注意的是：①有的中藥對P-gp的作用效果并不是單一方向的，如圣約翰草提取物短暫使用對P-gp有輕度抑制作用，但隨使用時間延長，可顯著誘導(dǎo)P-gp表達。②中藥的影響可能是多種轉(zhuǎn)運體和酶共同作用的結(jié)果，以銀杏葉制劑為例，Yang等[69]研究表明，銀杏葉提取物抑制外翻的大鼠空腸和回腸P-gp的功能，對大鼠同時給予環(huán)孢素和GBE,其體內(nèi)環(huán)孢素的AUC反而降低，說明GBE對肝藥酶的誘導(dǎo)作用大于對腸道P-gp的抑制作用。③中藥成分復(fù)雜，同一中藥不同化學(xué)成分對P-gp的影響可能不同，如人參、甘草，但總的影響可能是這些成分綜合作用的結(jié)果。④不同物種對同一藥物的處置過程可能不同。人、猴、犬、大鼠和小鼠的多藥耐藥細胞系對P-gp底物轉(zhuǎn)運速率是不同的[70]。因此，對同一藥物，由于所選取的試驗對象、探針?biāo)幬铩┝?、試驗方法不同，可能會出現(xiàn)不同結(jié)果，這就需要在試驗中更全面地考慮問題，已確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

參考文獻：

[1]Leslie EM,Deeley RG,Cole SP.Multidrug resistance proteins:role of P-glycoprotein,MRP1,MRP2,and BCRP (ABCG2) in tissue defense[J].Toxicol Appl Pharmacol,2005,204(3):216-237.

[2]左明新,劉曉東.血腦屏障上的P-糖蛋白與藥物轉(zhuǎn)運功能[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),1999,16(2):1-3.

[3]Lin JH,Yamazaki M.Role of P-glycoprotein in pharmacokinetics clinical implications[J].Clin Pharmacokinet,2003,42(1):59-98.

[4]潘樹礦,陳偉.多藥耐藥糖蛋白P-糖蛋白研究進展[J].淮海醫(yī)藥,2010,28(6):564-565.

[5]Schinkel AH,Wagenaar E,Van Deemter L,et al.Absence of the mdr1a P-glycoprotein in mice affects tissue distribution and pharmacokinetics of dexamethasone,digoxin,and cyclosporin A[J].J Clin Invest,1995,96(4):1698-1705.

[6]Ford JM,Hait WN.Pharmacologic circumvention of multidrug resistance[J].Cytotechnology,1994,12:171-212.

[7]戴立波,何海梅,方平飛,等.中樞抑制藥物與P-糖蛋白相互作用的研究進展[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2011,27(10):801-805.

[8]Limtrakul P,Siwanon S,Yodkeeree S,et al.Effect of Stemona curtisii root extract on P-glycoprotein and MRP-1 function in multidrug-resistant cancer cells[J].Phytomedicine,2007,14(6):381-389.

[9]Chanmahasathien W,Ohnuma S,Ambudkar SV,et al.Biochemical mechanism of modulation of human P-glycoprotein by Stemofoline[J].Planta Med,2011,77(18):1990-1995.

[10]Malati CY,Robertson SM,Hunt JD,et al.Influence of panax ginsengon cytochrome P450(CYP)3A and P-glycoprotein(P-gp) activity in healthy subjects[J].J Clin Pharmacol,2012,52(6):932-939.

[11]Choi CH,Kang G,Min YD.Reversal of P-glycoprotein-mediate multidrug resistance by Protopanaxatriol ginsenosides from Korean red ginseng[J].Planta Med,2003,69:235-240.

[12]Park JD,Kim DS,Kwon HY,et al.Effects of ginseng saponin on modulation of muitidrug resistance[J].Arch Pharm Res,1996,19(3):213-218.

[13]宋娟,劉曉磊,何娟,等.川芎嗪和人參皂苷Rg1對Caco-2細胞P-糖蛋白功能和表達的影響[J].中國藥學(xué)雜志,2008,43(13):987-991.

[14]Hansen TS,Nilsen OG.Echinacea purpurea and P-glycoprotein drug transport in caco-2 cells[J].Phytother Res,2009,23(1):86-91.

[15]Gurley BJ,Swain A,Williams DK,et al.Gauging the clinical significance of P-glycoprotein-mediated herb-drug interactions:comparative effects of St.John′s wort,echinacea,clarithromycin,and rifampin on digoxin pharmacokinetics[J].Mol Nutr Food Res,2008,52(7):772-779.

[16]Takahashi T,Kaku T,Watanabe K,et al.Effects of Acanthopanax senticosus HARMS extract on drug transport in human intestinal cell line Caco-2[J].J Nat Med,2010,64(1):55-62.

[17]Plouzek CA,Ciolino HP,Clarke R,et al.Inhibition of P-glycoprotein activity and reversal of multidrug resistance in vitro by rosemary extract[J].Eur J Cancer,1999,35(10):1541-1545.

[18]Yoo HH,Lee M,Lee MW,et al.Effects of Schisandra lignans on P-glycoprotein-mediated drug efflux in human intestinal caco-2 cells[J].Planta Med,2007,73(5):444-450.

[19]Huang M,Jin J,Sun H,et al.Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance of cancer cells by five Schizandrins isolated from the Chinese herb fructus schizandrae[J].Cancer Chemoth Pharm,2008,62(6):1015-1026.

[20]Pan Q,Wang T,Lu QH,et al.Schisandrin B-a novel inhibitor of P-glycoprotein[J].Biochem Bioph Res Co,2005,335(2):406-411.

[21]Li X,Hu JP,Wang BL,et al.Inhibitory effects of herbal constituents on P-glycoprotein in vitro and in vivo:herb-drug interactions mediated via P-gp[J].Toxicol Appl Pharm,2014,275(2):163-175.

[22]Choi RJ,Ngoc TM,Bae K,et al.Anti-inflammatory properties of anthraquinones and their relationship with the regulation of P-glycoprotein function and expression[J].Eur J Pharm Sci,2013,48(1-2):272-281.

[23]Sun YF,Wink M.Tetrandrine and fangchinoline,bisbenzylisoquinoline alkaloids from stephania tetrandra can reverse multidrug resistance by inhibiting P-glycoprotein activity in multidrug resistant human cancer cells[J].Phytomedicine,2014,21(8-9):1110-1119.

[24]Shen H,Xu W,Chen Q,et al.Tetrandrine prevents acquired drug resistance of K562 cells through inhibition of mdr1 gene transcription[J].J Cancer Res Clin Oncol,2010,136(5):659-665.

[25]Huang C,Xu D,Xia Q,et al.Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance of human hepatic cancer cells by astragaloside II[J].J Pharm Pharmacol,2012,64(12):1741-1750.

[26]Wang PP,Xu DJ,Huang C,et al.Astragaloside IV reduces the expression level of P-glycoprotein in multidrug-resistant human hepatic cancer cell lines[J].Mol Med Rep,2014,9(6):2131-2137.

[27]Tian QE,Li HD,Yan M,et al.Effects of astragalus polysaccharides on P-glycoprotein efflux pump function and protein expression in H22 hepatoma cells in vitro[J].BMC Complem Altern M,2012,12(94):1472-1482.

[28]Yang HY,Zhao L,Yang Z,et al.Oroxylin A reverses multi-drug resistance of human hepatoma BEL7402/5-FU cells via downregulation of P-glycoprotein expression by inhibiting NF-κB signaling pathway[J].Mol Carcinogen,2012,51(2):185-195.

[29]Solary E,Velay I,Chauffert B,et al.Sufficient levels of quinine in the serum circumvent the multidrug resistance of the human leukemic cell line K562/ADM[J].Cancer,1991,68(8):1714-1719

[30]Furusawa S,Nakano S,Wu J,et al.Apoptosis induced by doxorubicin and cinchonine in P388 multidrug-resistant cells[J].J Pharm Pharmacol,2001,53(7):1029-1039.

[31]Tang PM,Zhang D,Xuan NB,et al.Photodynamic therapy inhibits P-glycoprotein mediated multidrug resistance via JNK activation in human hepatocellular carcinoma using the photosensitizer pheophorbide A[J].Mol Cancer,2009,8(56):1476-1488.

[32]Anuchapreeda S,Leechanachai P,Smith MM,et al.Modulation of P-glycoprotein expression and function by Curcumin in multidrug-resistant human KB cells[J].Biochem Pharmacol,2002,64(4):573-582.

[33]Choi BH,Kim CG,Lim Y,et al.Curcumin down-regulates the multidrug-resistance mdr1b gene by inhibiting the PI3K/Akt/NF-kB pathway[J].Cancer Lett,2008,259(1):111-118.

[34]Pan L,Hu H,Wang X,et al.Inhibitory effects of Neochamaejasmin B on P-glycoprotein in MDCK-hMDR1 cells and molecular docking of NCB binding in P-glycoprotein[J].Molecules,2015,20(2):2931-2948.

[35]黃蓓蓓,李國峰,任非,等.甘草與芫花對P-糖蛋白底物羅丹明123經(jīng)空腸黏膜透過性的影響[J].中國中藥雜志,2008,33(21):2521-2525.

[36]Nguyen VT,Darbour N,Bayet C,et al.Selective modulation of P-glycoprotein activity by steroidal saponines from Paris polyphylla[J].Fitoterapia,2008,80(1):39-42.

[37]Zhang Q,Wang J,He H,et al.Trametenolic acid B reverses multidrug resistance in breast cancer cells through regulating the expression level of P-glycoprotein[J].Phytother Res,2014,28(7):1037-1044.

[38]Meng X,Liao S,Wang X,et al.Reversing P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in vitro by α-asarone and β-asarone,bioactive cis-transisomers from Acorus tatarinowii[J].Biotechnol Lett,2014,36(4):685-691.

[39]Yu F,Li K,Chen S,et al.Pseudolaric Acid B circumvents multidrug resistance phenotype in human gastric cancer SGC7901/ADR cells by downregulating Cox-2 and P-gp expression[J].Cell Biochem Biophys,2015,71(1):119-126

[40]劉麗娟,胡東莉,李匯娟,等.七葉皂苷對P-糖蛋白功能的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2010,10(7):1208-1212.

[41]吳芬,成日華,李煥德.靈芝多糖肽對Caco-2細胞上P-糖蛋白功能、表達的影響[J].中南藥學(xué),2012,10(5):334-338.

[42]梁新麗,招麗君,廖正根,等.Caco-2細胞模型研究白芷提取物對P-糖蛋白功能的影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2012,32(22):1781-1785.

[43]Perloff MD,Von Moltke LL,St?rmer E.Saint John′s wort:An in vitro analysis of P-glycoprotein induction due to extended exposure[J].Br J Pharmacol,2001,134(8):1601-1608.

[44]Borrelli F,Izzo AA.Herb-drug interactions with St John′s Wort(Hypericum perforatum):an update on clinical observations[J].AAPS J,2009,11(4):710-727.

[45]Mannel M.Drug Interactions with St John′s Wort mechanisms and clinical implications[J].Drug Saf,2004,27(11):773-797.

[46]Blonk M,Colbers A,Poirters A,et al.Effect of Ginkgo biloba on the pharmacokinetics of raltegravir in healthy volunteers[J].Antimicrob Agents Ch,2012,56(10):5070-5075.

[47]Al-shawi MK,Polar MK,Omote H,et al.Transition state analysis of the coupling of drug transport to ATP hydrolysis by P-glycoprotein[J].J Biol Chem,2003,278(52):52629-52640.

[48]Wang Y,Cao J,Zeng S.Involvement of P-glycoprotein in regulating cellular levels of Ginkgo flavonols:quercetin,kaempferol,and isorhamnetin[J].J Pharm Pharmacol,2005,57(6):751-758.

[49]唐景玲.銀杏葉提取物自乳化給藥體系的制備及銀杏葉提取物—藥物相互作用的研究[D].沈陽:沈陽藥科大學(xué),2006.

[50]Li XX,Zhou ZW,Zhou SF.Role of P-glycoprotein in the transport of tanshinone I,one active triterpenoid from Salvia miltiorrhiza[J].Drug Metab Lett,2008,2(3):223-230.

[51]Yu XY,Lin SG,Zhou ZW,et al.Role of P-Glycoprotein in the intestinal absorption of tanshinone IIA,a major active ingredient in the root of Salvia miltiorrhiza bunge[J].Curr Drug Metab,2007,8(4):325-340.

[52]Hu T,To KK,Wang L,et al.Reversal of P-glycoprotein(P-gp) mediated multidrug resistance in colon cancer cells by cryptotanshinone and dihydrotanshinone of Salvia miltiorrhiza[J].Phytomedicine,2014,21(11):1264-1272.

[53]Dai H,Li X,Li X,et al.Coexisted components of Salvia miltiorrhiza enhance intestinal absorption of cryptotanshinone via inhibition of the intestinal P-gp[J].Phytomedicine,2012,19(14):1256-1262.

[54]Yu PF,Wang WY,Eerdun G,et al.The Role of P-glycoprotein in transport of danshensu across the blood-brain barrier[J].Evid Based Complement Alternat Med,2011,2011:713523.

[55]Zhang Y,Liu X,Zuo T,et al.Tetramethylpyrazine reverses multidrug resistance in breast cancer cells through regulating the expression and function of P-glycoprotein[J].Med Oncol,2012,29(2):534-538.

[56]Lei Y,Tan J,Wink M,et al.An isoquinoline alkaloid from the Chinese herbal plant Corydalis yanhusuo W.T.Wang inhibits P-glycoprotein and multidrug resistance-associate protein 1[J].Food Chem,2013,136(3-4):1117-1121.

[57]Wang C,Zhang JX,Shen XL,et al.Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by Alisol B 23-acetate[J].Biochem Pharmacol,2004,68(5):843-855.

[58]薩礎(chǔ)拉,呂航,姜艷艷,等.三七皂苷在大鼠外翻腸囊中的吸收及與P-糖蛋白相互作用研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2011,34(12):836-842.

[59]姚紅衛(wèi),傅曉幼,解慶東,等.甘草提取液對腸粘膜P-糖蛋白的作用[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2009,29(8):1571-1573.

[60]彭燕,譚曉斌,賈曉斌.甘草總皂苷及甘草酸對Caco-2細胞P-gp功能和表達的影響[J].中成藥,2013,35(9):1846-1851.

[61]Ye L,Wang T,Tang L,et al.Poor oral bioavailability of a promising anticancer agent andrographolide is due to extensive metabolism and efflux by P-glycoprotein[J].J Pharm Sci,2011,100(11):5007-5017.

[62]Chen HW,Huang CS,Liu PF,et al.Andrographis paniculata extract and Andrographolide modulate the hepatic drug metabolism system and plasma tolbutamide concentrations in rats[J].Evid-based Compl Alt,2013,2013:982689.

[63]成日華，吳芬，李煥德.枸杞多糖對Caco-2細胞P-糖蛋白作用的影響[J].中南藥學(xué),2012,10(7):500-504.

[64]Gurley BJ,Barone GW,Williams DK,et al.Effect of Milk Thistle(Silybum Marianum) and Black Cohosh(Cimicifuga Racemosa) supplementation on digoxin pharmacokinetics in humans[J].Drug Metab Dispos,2006,34(1):69-74.

[65]Han YL,Li D,Yang QJ,et al.In vitro inhibitory effects of Scutellarin on six human/rat cytochrome P450 enzymes and P-glycoprotein[J].Molecules,2014,19(5):5748-5760.

[66]Breidenbach TH,Kliem V,Burg M,et al.Profound drop in cyclosporin A whole blood trough levels caused by St John′s wort(Hypericum perforatum)[J].Transplantation,2000,69:2229-2230.

[67]Amin ML.P-glycoprotein inhibition for optimal drug delivery[J].Drug Target Insights,2013,7:27-34.

[68]楊慧瑩,趙麗,郭青龍.P-糖蛋白抑制劑的研究進展[J].實用老年醫(yī)學(xué),2011,25(2):165-169.

[69]Yang CY,Chao PDL,Tsai SY,et al.Marked decrease of cyclosporin bioavailability caused by coadministration of ginkgo and onion in rats[J].Food Chem Toxicology,2006,44(9):1572-1578.

[70]Katoh M,Suzuyama N,Takeuchi T,et al.Kinetic analyses for species differences in P-glycoprotein-mediated drug transport[J].J Pharm Sci-US,2006,95(12):2673-2683.

Study progress of effects of traditional Chinese medicine on P-glycoprotein and the mechanismLIANG Xiao-ling1,FENG Li-ying1,SUN De-chun2,LIU Gao-feng1*(1.Department of Pharmacy,The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Key Laboratory of University in Heilongjiang Province,Harbin 150086,China;2.Department of Pharmacy,The General Hospital of Agriculture Bureau of Heilongjiang Province,Harbin 150088,China)

[Abstract]P-glycoprotein is a kind of transporting protein which widely expresses throughout the body,acts as a protective barrier that exports numerous endogenous,exogenous compounds and metabolites out of cells. Its extensive distribution and reverse transportation function have great significance on absorption,distribution,metabolism and excretion of drugs. P-glycoprotein could recognize and transport compounds of different structures,chemical properties and pharmacology characteristics. Inhibition or induction on P-glycoprotein may result in P-glycoprotein mediated drug-drug interaction,leading to adverse reactions increased or insufficient treatment of concomitant drugs. The inhibition on P-glycoprotein could also be used to enhance therapeutic effects of chemotherapy drugs by reducing their efflux from cancer cells,or improve therapeutic effects of drugs for central nervous system diseases by increasing the amount of drugs in brain tissues. More and more studies about effects of traditional Chinese medicines on P-glycoprotein have been reported,the influence and the mechanisms of traditional Chinese medicines and their ingredients on P-glycoprotein are summarized in this study,to provide references for related researches and clinical drug use.

Key words：Traditional Chinese medicine;P-glycoprotein;Effects;Mechanism

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601026

*通信作者

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目(81173659)

收稿日期：2015-08-04