王　琴，胡　琪

( 1.荊門市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 荊門　448000；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院　衛(wèi)生部臨床藥師培訓(xùn)基地，湖北 武漢　430022)

◇專論◇

他汀類藥物代謝相關(guān)基因多態(tài)性及其不良反應(yīng)

王琴1,2，胡琪2

( 1.荊門市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 荊門448000；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院衛(wèi)生部臨床藥師培訓(xùn)基地，湖北 武漢430022)

摘要：隨著他汀類藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，其安全性也引起學(xué)者們的廣泛關(guān)注。該文對他汀類藥物的不良反應(yīng)與藥物基因組學(xué)關(guān)系的研究進行綜述，為其個體化應(yīng)用于臨床治療提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：羥甲基戊二?；鵆oA還原酶抑制劑；多態(tài)現(xiàn)象,遺傳；副作用

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，作為調(diào)脂藥物，并用于心血管疾病和中風(fēng)的一級和二級預(yù)防。由于他汀的廣泛應(yīng)用，其安全性一直備受關(guān)注，2001年，西立伐他汀因其發(fā)生致命性不良反應(yīng)橫紋肌溶解，他汀的安全性問題得到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。藥物基因組學(xué)則是從已知基因?qū)λ幬镄?yīng)的影響，確定藥物作用的靶點，研究從表型到基因型的藥物反應(yīng)個體多樣性，其核心是藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性，即單核苷酸多態(tài)性(SNP)。通過研究分析遺傳對藥物代謝酶、對藥物受體以及對藥物轉(zhuǎn)運蛋白的影響，指導(dǎo)臨床合理用藥，提高用藥的有效性和安全性[1]。近年來，研究藥物基因組學(xué)來預(yù)測藥物不良反應(yīng)這方面也開始受到眾多學(xué)者的重視[2]。關(guān)于他汀類藥物代謝相關(guān)的基因多態(tài)性已有研究報道，但關(guān)于其不良反應(yīng)與基因多態(tài)性的關(guān)系研究尚在探索中，雖然大多數(shù)服用他汀類藥患者對他汀類藥物耐受性良好，但其嚴重不良反應(yīng)亦是我們關(guān)注的重點，通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻，對基因組學(xué)與他汀引起的不良反應(yīng)的相關(guān)性研究進行綜述，為安全使用他汀類藥物治療提供參考。

1他汀相關(guān)肌病與基因多態(tài)性

他汀相關(guān)肌病包括肌病、肌痛、肌炎以及橫紋肌溶解，其中橫紋肌溶解癥是其最嚴重的不良效應(yīng)。一項來自SEARCH[3]研究使用300 000種標記物(附加精確的基因定位)對每日服用80mg辛伐他汀的85名已確診的或初期的肌病患者以及90名對照者，進行了基因組相關(guān)性研究。結(jié)果顯示：基因組掃描顯示位于染色體12的基因SLCO1B1(P=4×10-9)上的rs4363657SNP與肌病顯著關(guān)聯(lián)。非編碼的rs4363657SNP與非同義的rs4149056SNP之間幾乎完全連鎖不平衡，后者與他汀類的代謝有關(guān)。rs4149056C等位基因在人群中的患病率為15%。肌病c等位基因的優(yōu)勢比為4.5(95%CI：2.6～7.7)，與TT純合子相比較，CC為19.9(95%CI：4.7～61.1)。超過60%的肌病患者可能與521C變異相關(guān)。rs4149056與肌病間的關(guān)聯(lián)被重復(fù)檢驗。證實SLCO1B1的變異與他汀誘導(dǎo)肌病危險性增加顯著相關(guān)。

Giorgi等[4]觀察發(fā)現(xiàn)SLCO1B1基因第11內(nèi)含子非編碼rs4363657SNP與他汀引起的肌病存在強相關(guān)性，與肌病關(guān)聯(lián)性最強的是*5SNP(c.521T>C)，對于C等位基因單拷貝而言(OR：4.5，95%CI：2.6～7.7)；對于CC基因型而言，與TT基因型相比(OR：16.9，95%CI：4.7～61.1)。SLCO1B1基因的*5SNPs(c.521T>C)中C等位基因?qū)τ诜眯练ニ?0mg者發(fā)生肌病的貢獻率為60%。該研究在HPS(心臟保護研究)中得以重復(fù)，HPS研究中辛伐他汀劑量40mg，發(fā)生肌病23例，16 643 例未發(fā)生肌病。結(jié)果*5SNP中C等位基因單拷貝預(yù)測肌病(OR：4.7，95%CI：3.5～6.4)。

Brunham等[5]研究顯示服用辛伐他汀的患者，其SLCO1B1中rs4149056與其肌病顯著相關(guān)，然而服用阿托伐他汀的患者相關(guān)性不大。進一步證實了SLCO1B1基因多態(tài)性與辛伐他汀相關(guān)肌病的作用。

Ferrari等[6]研究顯示攜帶SLCO1B1T521C或ABCB1C1236T單核苷酸多態(tài)性(SNP)的患者他汀類藥物誘導(dǎo)的血清CKOR分別為8.86(P<0.01)和4.67(P<0.05)，而攜帶SLCO1B1A388GSNPOR：0.24(P<0.05)。SLCO1B1，ABCB1和ABCG2的基因多態(tài)性是值得考慮排查他汀肌病的臨床方法，可以改善他汀類藥物使用中的安全性，同時降低抽血化驗CK的經(jīng)濟負擔(dān)。

他汀類藥物的基因型、不良肌肉事件和不可耐受之間的關(guān)聯(lián)同樣已被觀察到。在Voora等[7]研究中以他汀誘發(fā)不良反應(yīng)肌痛或CK>3ULN作為停藥終點，其結(jié)果顯示無論CK是否升高，SLCO1B1*5基因型與肌肉癥狀均與他汀類藥物的停藥(辛伐他汀或普伐他汀)相關(guān)。此外，這項研究還確認給予辛伐他汀患者521T>C多態(tài)性伴隨血漿代謝物水平增加其不良反應(yīng)風(fēng)險增加，然而給予普伐他汀組不然(未評估血漿阿托伐他汀代謝物水平) 。Donnelly等[8]調(diào)查同樣得出類似的結(jié)果，對4 196名服用他汀類藥物治療的2型糖尿病患者進行研究，其中攜帶SLCO1B1* 5變異體的患者不可耐受(定義為停止，換藥，或減少他汀類劑量)他汀藥物的風(fēng)險增加2倍。

綜上研究明確了SLCO1B1基因多態(tài)性與辛伐他汀、普伐他汀引起的肌病強相關(guān)，但與其他他汀類藥物引起肌病是否同樣具有強相關(guān)性，有待進一步的研究。

2他汀引起的新發(fā)糖尿病與基因多態(tài)性

Shen[9]及Sattar[10]及Preiss等[11]發(fā)表的大型薈萃分析結(jié)果顯示使用他汀類藥物會增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險，然而目前他汀類藥物導(dǎo)致新發(fā)糖尿病的機制尚不明確。Swerdlow等[12]學(xué)者進行的一項大型薈萃分析顯示：他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險增加可能與3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶(HMGCR)基因多態(tài)性有關(guān)。該研究薈萃了43項基因研究中223 463例患者的數(shù)據(jù)，該研究分析了HMGCR基因、rs17238484(用于主要分析)和rs12916(用于輔助分析)，這些單核苷酸多態(tài)性是他汀類藥物抑制HMGCR主要靶標。結(jié)果顯示rs12916SNP對LDL膽固醇、體重和腰圍有相似效果。rs17238484-G等位基因似乎與2型糖尿病的較高風(fēng)險有關(guān)(每個等位基因的比值比為OR:1.02，95%CI1.00～1.05)；rs12916-T等位基因的關(guān)聯(lián)性與rs17238484-G等位基因是一致的 (1.06,1.03～1.09)。在所有試驗中，新發(fā)2型糖尿病增加OR：1.12(95%CI1.06～1.18)，其中安慰劑或標準對照試驗中OR：1.11(95%CI1.03～1.20)，而高劑量和中等強度劑量試驗中OR：1.12(95%CI1.04～1.22)。因此，他汀類藥物引起新發(fā)2型糖尿病風(fēng)險的機制部分原因可能與HMGCR的單核苷酸多態(tài)性相關(guān)。

3他汀增加腦出血風(fēng)險與基因多態(tài)性

有研究[13]顯示他汀增加腦出血風(fēng)險，Woo等[14]對高脂血癥與載脂蛋白E多樣性與他汀應(yīng)用的腦出血風(fēng)險是否有相關(guān)性進行了研究。該研究探索隊列由558位腦出血病例及1 444位對照構(gòu)成，復(fù)制隊列由1 020位腦出血病例及382位對照構(gòu)成。結(jié)果顯示：高脂血癥與較低腦出血風(fēng)險的相關(guān)性并沒有因為他汀的應(yīng)用而減弱。無論是在探索隊列還是在復(fù)制隊列中，攜帶ApoE4/E4和ApoE2/E4基因型的志愿者使用他汀類藥物出現(xiàn)腦葉出血的風(fēng)險都較高，相互作用檢驗顯示趨于顯著的趨勢。

許多研究已經(jīng)明確了各種有關(guān)他汀類藥物引起的肌病的遺傳標記，但是基因組學(xué)與他汀引起新發(fā)糖尿病以及增加腦出血風(fēng)險關(guān)系尚不明確，而且尚無他汀基因多態(tài)性與其引起的他汀肝臟毒性的研究[15]。藥物相關(guān)基因的個體差異可提示個體用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險。研究他汀藥物相關(guān)基因突變與藥物安全性之間的關(guān)系可以為藥物的合理應(yīng)用和個體化藥物治療提供充分依據(jù)，避免不良反應(yīng)，減少藥物治療的風(fēng)險。由于目前研究樣本量小、他汀類藥物種類存在一定的差異，我們需要進行更多大樣本、多中心、多種族的前瞻性試驗收集數(shù)據(jù)和發(fā)現(xiàn)新結(jié)果。隨著醫(yī)生個體化治療意識的增強，個體化用藥知識及基因測試應(yīng)用技術(shù)的普及，有望通過對藥物安全性的遺傳體質(zhì)評估，減少藥物毒副作用及耐藥現(xiàn)象發(fā)生，實現(xiàn)“個性化用藥”的目標。

參考文獻

[1]ACCP著.陳樞青等譯.藥物基因組學(xué)：在患者醫(yī)療中的應(yīng)用[M].杭州:浙江大學(xué)出版社，2013:2-23.

[2]BaiJP.Ongoingchallengesindruginteractionsafety:fromexposuretopharmacogenomics[J].DrugMetabPharmacokinet,2010,25(1):62-71.

[3]SEARCHCollaborativeGroup,LinkE,ParishS,etal.TheSEARCHCollaborativeGroup.SLCO1B1variantsandstatin-inducedmyopathy-Agenomewidestudy[J].NEnglJMed2008,359(8):789-799.

[4]GiorgiMA,CaroliC,AraziHC,etal.Pharmacogenomicsandadversedrugreactions:thecaseofstatins[J].ExpertOpinionPharmacother,2011,12(10):1499-1509.

[5]BrunhamLR,LansbergPJ,ZhangL,etal.Differentialeffectofthers4149056variantinSLCO1B1onmyopathyassociatedwithsimvastatinandatorvastatin[J].ThePharmacogenomicsJournal,2012,12(3):233-237.

[6]FerrariM,GuastiL,MarescaA,etal.Associationbetweenstatin-inducedcreatinekinaseelevationandgeneticpolymorphismsinSLCO1B1,ABCB1andABCG2[J].EurJClinPharmacol,2014,70(5):539-547.

[7]VooraD,ShahSh,SpasojevicI,etal.TheSLCO1B1*5geneticvariantisassociatedwithstatin-inducedsideeffects[J].JAmCollCardiol,2009,54(17):1609-1616.

[8]DonnellyLA,DoneyAS,TavendaleR,etal.CommonnonsynonymoussubstitutionsinSLCO1B1predisposetostatinintoleranceinroutinelytreatedindividualswithtype2diabetes:aGo-DARTSstudy[J].ClinPharmacolTher,2011,89(2):210-216.

[9]ShenL,ShahBR,ReyesEM,etal.Roleofdiuretics,βblockers,andstatinsinincreasingtheriskofdiabetesinpatientswithimpairedglucosetolerance:reanalysisofdatafromtheNAVIGATORstudy[J].BMJ,2013,347:f6745.

[10]SattarN,PreissD,MurrayH,etal.Statinsandriskofincidentdiabetes:acollaborativemeta-analysisofrandomisedstatintrials[J].Lancet,2010,375(9716):735-742.

[11]PreissD,SeshasaiSR,WelshP,etal.Riskofincidentdiabeteswithintensive-dosecomparedwithmoderate-dosestatintherapy:ameta-analysis[J].JAMA,2011,305(24):2556-2564.

[12]SwerdlowDI,PreissD,KuchenbaeckerKB,etal.HMG-coenzymeAreductaseinhibition,type2diabetes,andbodyweight:evidencefromgeneticanalysisandrandomisedtrials[J].Lancet,2015,385(9965):351-361.

[13]RicardG,GarantMP,CarrierN.Statinsmayincreaseintracerebralhemorrhagevolume[J].CanJNeurolSci,2010,37(6):791-796.

[14]WooD,DekaR,FalconeGJ,etal.ApolipoproteinEstatinsandriskofintracerebralhemorrhage[J].Stroke,2013,44(11):3013-3017.

[15] 吳娜瓊.基因多態(tài)性與他汀不良反應(yīng)第11屆全國脂質(zhì)與脂蛋白學(xué)術(shù)會議論文匯編[C].太原，2012.

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.059

(收稿日期：2015-10-11，修回日期：2015-12-06)