汪城河 蘇振民 林文雄 黃曲惠 吳雅瑩 劉長江

[摘要]目的：分析口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的并發(fā)癥，評估其安全性及治療效果。方法：回顧分析2011年2月-2013年12月筆者科室收治的213例嬰幼兒血管瘤口服普萘洛爾治療的臨床資料。結(jié)果：觀察患兒心率及血壓波動在可耐受范圍內(nèi)，57例（26.8%）患兒出現(xiàn)血糖下降（最低者2.1mmol/L，平均3.3lmmol/L），其中并發(fā)多次血糖下降者30例（14.1%）；其他并發(fā)癥：有睡眠改變47例（22.1%）、食欲下降29例（13.6%），大便性狀改變者53例（24.9%）。絕大多數(shù)患兒獲得滿意的臨床療效，出現(xiàn)并發(fā)癥多為暫時(shí)且無明顯后遺癥。結(jié)論：口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤安全性較高，且可獲得滿意療效。

[關(guān)鍵詞]血管瘤；普萘洛爾；并發(fā)癥；后遺癥；療效

[中圖分類號]R732.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2016）01-0054-03

嬰幼兒血管瘤（ infantile hemangiomas，IH）是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，主要發(fā)生于新生兒及1歲以內(nèi)的嬰幼兒，發(fā)病率達(dá)l%-lO%，女性發(fā)病率較高，好發(fā)于頭頸部。2008年，法國學(xué)者首次報(bào)道了口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的良好療效，成為近年來嬰幼兒血管瘤治療的最重要進(jìn)展。此后，普萘洛爾逐漸被推廣應(yīng)用于治療IH，特別是對于有并發(fā)癥者，已得到國內(nèi)外學(xué)者的一致認(rèn)可。對此，筆者總結(jié)分析近年來科室口服普萘洛爾治療的嬰幼兒血管瘤的病例資料，并對其治療的并發(fā)癥進(jìn)行評價(jià)，評估其療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)國際脈管協(xié)會（ISSVA）制定的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)，結(jié)合彩超或MRI檢查明確診斷為血管瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：處于消退期且不影響功能者，或存在口服普萘洛爾治療禁忌證者。

1.2 一般資料

選擇2011年2月2013年12月在筆者科室接受口服普萘洛爾治療的嬰幼兒血管瘤患兒213例，男86例，女127例。單個(gè)瘤體最大18.Ocm×12.Ocm×2.Ocm、最小0.5cm×0.3cm×0.2cm（最長徑×最寬徑×厚度，均為彩超測量大小），年齡20d-30個(gè)月，平均3.7個(gè)月；患兒體重2.5-13.Okg，平均體重6.lkg。

所有患兒中，早產(chǎn)22例，合并中度貧血者10例，合并房間隔缺損（ASD） 38例，ASD合并動脈導(dǎo)管未閉（PDA）1例，室間隔缺損（VSD）1例，PDA2例，病理性黃疸7例，早產(chǎn)兒腦病3例，ASD合并中度貧血者3例，肺動脈流速增快者4例。瘤體分布部位：軀干、四肢73例，頭頸部140例，其中12例為多發(fā)性血管瘤（>3個(gè)瘤體，其中最多者達(dá)22個(gè)），并發(fā)感染者30例。

1.2 治療方法

所有患兒均入院接受治療，治療前進(jìn)行血常規(guī)、生化、餐后2h血糖、甲狀腺功能及心電圖、心臟彩超等常規(guī)檢查，完善檢查并除外普萘洛爾用藥禁忌后給予口服治療。

治療方法：標(biāo)準(zhǔn)治療劑量1-2mg/kg·d，普萘洛爾起始治療劑量為標(biāo)準(zhǔn)治療量一半，分2次（間隔12h）口服，2d后加量至標(biāo)準(zhǔn)劑量，加量后觀察7d，無特殊不適可出院門診定期隨診。用藥第1天監(jiān)測用藥后0.5、1、2、3、4、5、6h心率、血壓、血氧飽和度，無特殊情況后改為每6h監(jiān)測生命體征，每天監(jiān)測餐后2h血糖（必要時(shí)多次測量）。用藥后定期檢測生化和瘤體B超等，定期評估副作用及療效。用藥期間觀察生命體征、精神反應(yīng)，如安全有效，持續(xù)用藥至瘤體基本消退或明顯縮小，然后減量直至停藥，減量時(shí)間1-2周。用藥期間根據(jù)患兒體重增加藥量，停藥后繼續(xù)隨訪至少1年。

2 結(jié)果

絕大多數(shù)患兒口服藥物后24h出現(xiàn)瘤體顏色變暗、質(zhì)地變軟，特殊部位如口唇或深部瘤體、亦或合并潰瘍者早期變化不顯著，出現(xiàn)明顯療效變化需相對較長時(shí)間，但長期觀察均獲得滿意療效。口服藥物時(shí)間為10-12個(gè)月。

觀察患兒心率及血壓波動在可耐受范圍內(nèi)，57例（26.8%）患兒出現(xiàn)血糖下降（最低者2.1mmol/L，平均3.3lmmol/L），其中并發(fā)多次血糖下降者30例（14.l%）；22例早產(chǎn)兒中有7例出現(xiàn)血糖下降。47例（22.l%）患兒出現(xiàn)睡眠改變，1-2周左右均自行好轉(zhuǎn)，29例（13.6%）患兒出現(xiàn)食欲下降，后自行好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)大便性狀改變者53例（24.9%）。所有患兒療程結(jié)束后瘤體基本消退或顯著縮小，均獲得滿意療效，并發(fā)癥持續(xù)時(shí)間短且多能自行恢復(fù)，隨訪觀察1-3年無明顯后遺癥。

3 討論

3.1 口服普萘洛爾的不良反應(yīng)

應(yīng)用普萘洛爾可出現(xiàn)眩暈、神智模糊（尤見于老年人）、精神抑郁、反應(yīng)遲鈍等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，頭暈（低血壓所致），心率過慢（<50次/min），較少見的有支氣管痙攣及呼吸困難、充血性心力衰竭，更少見的有發(fā)熱和咽痛（粒細(xì)胞缺乏）、皮疹（過敏反應(yīng)）、出血傾向（血小板減?。?，不良反應(yīng)持續(xù)存在時(shí)，須格外警惕雷諾氏征樣四肢冰冷、腹瀉、倦怠、眼口或皮膚干燥、惡心、指趾麻木、異常疲乏等。研究發(fā)現(xiàn)這些不良反應(yīng)極少發(fā)生，且僅在劑量大于2mg/kg-d時(shí)出現(xiàn)。

3.2 主要不良反應(yīng)原因分析及防治措施

3.2.1 心率及血壓下降：普萘洛爾是一種非選擇性的B受體阻滯劑，因而心率及血壓下降是常見不良反應(yīng)，本組患兒多數(shù)出現(xiàn)不同程度的下降，但心率及血壓波動仍在可耐受范圍內(nèi)，無需特殊處理。

3.2.2 血糖下降：血糖下降在應(yīng)用普萘洛爾時(shí)多見，同時(shí)也是最不易察覺的副反應(yīng)。血糖下降考慮與B受體阻滯劑可通過減少糖原分解、脂肪動員和糖異生作用導(dǎo)致血糖降低有關(guān)。嬰幼兒低血糖多數(shù)無癥狀，部分有癥狀，輕者表現(xiàn)為吸吮力差、反應(yīng)差、嗜睡、呼吸暫停、易激惹；重者可表現(xiàn)為紫紺、震顫、尖叫、肌張力低或抽搐。因此，嬰幼兒口服普萘洛爾時(shí)應(yīng)重視血糖監(jiān)測。但目前對于嬰幼兒低血糖尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本臨床資料中定義血糖低于3.8mmol/L為血糖下降，57例（26.8%）患兒出現(xiàn)血糖下降（最低者2.1mmol/L），其中并發(fā)多次血糖下降者30例（14.l%）；單次血糖下降者給予鼓勵(lì)進(jìn)食及適當(dāng)縮短進(jìn)食間隔等指導(dǎo)后，均恢復(fù)正常，提示多無需特殊處理；多次血糖下降者，予減少服藥劑量并飲食指導(dǎo)，亦恢復(fù)正常。Lawley等報(bào)道指出口服普蔡洛爾后復(fù)測血糖下降，但無臨床癥狀者，可繼續(xù)接受治療。

此外，血糖下降與早產(chǎn)患兒吸吮力較差、進(jìn)食間隔延長、進(jìn)食量或患兒特異體質(zhì)相關(guān)，因而除外藥物作用，同時(shí)應(yīng)注重患兒個(gè)體差異，給予相應(yīng)指導(dǎo)。低血糖多無臨床癥狀，容易漏診，因此不可忽略低血糖引起的腦損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)，Bonifazi等報(bào)道例多發(fā)性血管瘤（累及皮膚和肝臟）患兒（27d）給予2mg/kg·d口服普萘洛爾160d后，出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖，導(dǎo)致抽搐、昏迷。治療的關(guān)鍵在于預(yù)防，對于有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患兒應(yīng)及時(shí)給予喂養(yǎng)指導(dǎo)，必要時(shí)可考慮鼻飼。

3.2.3 大便性狀改變：普萘洛爾具有拮抗交感神經(jīng)興奮的作用，交感性張力降低時(shí)副交感神經(jīng)興奮性增高可引起腺體分泌旺盛，這可能是其引起大便性狀改變的機(jī)制。本臨床資料中，出現(xiàn)大便性狀改變者53例（24.9%），未予特殊處理均自行好轉(zhuǎn)。

3.2.4 神經(jīng)系統(tǒng)影響：普蔡洛爾在用藥過程中會發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，如眩暈、神智不清（老年患者多見）、情緒抑郁、思維遲鈍等。在本資料中，47例（22.l%）患兒出現(xiàn)睡眠改變，表現(xiàn)為興奮性增高、睡眠時(shí)間縮短、睡眠程度淺，但持續(xù)時(shí)間短，名于1-2周芹右白行好轉(zhuǎn)。

3.2.5 食欲改變：機(jī)體的食欲由外周食欲調(diào)節(jié)因子與食欲中樞的網(wǎng)絡(luò)作用機(jī)制共同調(diào)節(jié)。在本組資料中，觀察發(fā)現(xiàn)29例（13.6%）患兒出現(xiàn)食欲下降，考慮普萘洛爾可能影響食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。

在兒科治療IH中，普萘洛爾為常用藥，長期隨訪資料顯示，普萘洛爾安全性較高，隨訪資料研究報(bào)道未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，口服出現(xiàn)的不良反應(yīng)輕微且持續(xù)時(shí)間短，未引起后遺癥。

因而，普萘洛爾已成為嬰幼兒血管瘤治療的推薦藥物，特別是特殊部位或有并發(fā)癥者，已成為首選治療手段。但目前，普萘洛爾應(yīng)用治療IH尚無長期隨訪資料、用藥時(shí)長及停藥時(shí)機(jī)均未達(dá)成共識，其作用機(jī)理尚未完全明確，成為制約其進(jìn)一步推廣的重要原因。