管麗芳，劉同亭

植物土三七致肝小靜脈閉塞病1例的中西醫(yī)結合治療＊

管麗芳，劉同亭＊

肝小靜脈閉塞病（hepatic veno-occlusive disease，HVOD）是一種罕見病，國內文獻報道，其常見致病因素為植物土三七。由于發(fā)病機制復雜、缺乏特效治療藥物，HVOD的誤診、漏診率高，預后差。筆者對中西醫(yī)結合治療土三七所致肝小靜脈閉塞病的病例進行了報道，并通過回顧性分析和文獻復習，總結治療經驗，為臨床診治HVOD提供參考。

肝小靜脈閉塞??；致病因素；發(fā)病機制；中西醫(yī)結合治療

肝小靜脈閉塞病是指由于某種原因導致肝小葉中央靜脈、小葉下靜脈等小靜脈發(fā)生內膜炎及纖維化，導致管腔狹窄和廣泛閉塞，從而引起肝細胞壞死、肝內竇后性門靜脈高壓的肝血管性疾病，以急性肝腫大、黃疸、腹水等為臨床特點。現(xiàn)就1例服用植物土三七所致肝小靜脈閉塞病中西醫(yī)結合治療情況報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者，男，61歲。因“右上腹脹痛40 d，加重伴雙下肢水腫1周”于2015-10-28入院?；颊呓?個月來因“腦梗死”一直服用自己種植的土三七。40 d前出現(xiàn)右上腹脹痛，服“消食片”效果差，于當?shù)蒯t(yī)院行胃鏡檢查示：（1）賁門口炎；（2）出血性胃炎；（3）十二指腸球部潰瘍及降部多發(fā)潰瘍，給予抑酸等治療。入院前1周上述癥狀加重，并出現(xiàn)腹部膨隆，雙下肢水腫，周身乏力，給予抑酸、提高膠體滲透壓等治療一周，未見明顯好轉，轉筆者所在醫(yī)院治療。入院查體：鞏膜輕度黃染，腹部膨隆，腹肌緊張，全腹壓痛無反跳痛，肝區(qū)叩擊痛（+），移動性濁音（+），雙下肢呈凹陷性水腫。中醫(yī)四診：舌暗紅，苔黃厚膩，脈沉弦。實驗室檢查：丙氨酸氨基轉移酶 （ALT）53 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）32 U/L，白蛋白（ALB）32.7 g/L，總膽紅素（TBIL）28.3 μmol/L，直接膽紅素（BDIL）10.2 μmol/ L，血常規(guī)白細胞 （WBC）5.54×109，紅細胞（RBC）5.11×1012，血小板（PTL）144×109，超敏CRP 21.9 mg/ L，感染系列、腫瘤標記物等未見異常。會診外院腹部CT片：平掃示肝體積增大，密度不均勻；增強掃描動靜脈強化不均勻，強化程度較低，延遲期顯示肝門靜脈及肝靜脈分支血管周圍見條帶樣低密度影，肝靜脈分支顯示不清，腹腔內見液體密度影?？紤]：（1）肝異常改變，結合口服土三七史，考慮HVOD；（2）腹水。入院后B超檢查示：肝體積增大，肝實質回聲增強、不均勻，肝內血管走行欠清晰，肝右葉見一7 mm×3 mm強回聲，后伴聲影。肝靜脈明顯變細，寬約3 mm，下腔靜脈入右心房處變細，范圍約39 mm，門靜脈內徑10 mm。腹腔內見液性暗區(qū)，最大深度60 mm，考慮：（1）肝靜脈及下腔靜脈入右房處變細；（2）肝內鈣化灶；（3）腹水。

1.2 診斷及治療 患者有服用土三七病史，臨床癥狀有腹痛、腹脹，腹水、鞏膜黃染，雙下肢水腫；實驗室提示肝功能受損；影像檢查見肝體積增大，密度不均勻；增強掃描顯示動靜脈強化不均勻，強化程度較低，延遲期顯示肝門靜脈及肝靜脈分支血管周圍見條帶樣低密度影，肝靜脈分支顯示不清，腹腔內見液體密度影。結合院內外會診意見，診斷為HVOD。

入院后給予保肝、利尿、補充白蛋白、改善循環(huán)、抑酸及營養(yǎng)支持等治療。保肝藥用還原性谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸以改善肝代謝、保護肝細胞；利尿藥用呋塞米聯(lián)合螺內酯，同時補充白蛋白，利尿同時監(jiān)測尿量變化并積極預防電解質紊亂；給予前列地爾改善改善循環(huán)；同時，給予泮托拉唑抑制胃酸分泌促進十二指腸潰瘍愈合；針對患者高血壓給予美托洛爾，并可以降低門脈壓力。

1.3 中醫(yī)辨證施治 該病屬中醫(yī)學“鼓脹”范疇，辨證為“脾胃虛弱，濕熱瘀阻”?；颊呃夏昴行?，脾胃素虛，加之飲食不潔，藥物傷肝，肝失疏泄，橫逆乘脾，更損脾胃。脾胃虛弱，運化水濕功能失司，濕邪日久化熱。濕熱互結，阻于中焦，氣機不利，血運不暢，日久成瘀。氣滯、血瘀、水濕停于腹中，故見鼓脹。濕、熱、瘀相互搏結，不通則痛，故見腹痛。脾虛運化無力，生化乏源，四肢百骸不得濡養(yǎng)，故見周身乏力、下肢水腫。因此，治則以清熱化濕、健脾活血為主。濕熱為邪，熱伏于濕，濕去熱無所伏則清。而驅除濕熱之出路有二，一是利之于小便，一是瀉之于大腸［1］。鑒于患者腹水、雙下肢水腫，水液代謝失衡，故考慮采用出路一，利小便同時祛熱。方以茵陳蒼術赤小豆湯加減，藥用茵陳24 g，蒼術15 g，赤小豆30 g，薏苡仁30 g，炒白術15 g，生黃芪30 g，豬苓30 g，茯苓30 g，赤芍15 g，路路通15 g，王不留行15 g，佩蘭15 g，元胡12 g，郁金15 g，馬鞭草15 g。日一劑。方中茵陳清利濕熱，利膽退黃，使肝膽濕熱從小便而出；以蒼術苦溫燥濕以祛濕濁，辛香健脾以和胃；黃芪、白術補氣健脾、利尿消腫；赤小豆、薏苡仁利水消腫；茯苓、豬苓淡滲利水；佩蘭醒脾化濕；赤芍、郁金活血化瘀；路路通、王不留行行氣利尿；元胡行氣止痛；馬鞭草清熱利水，活血散結。

2 結果

中西醫(yī)結合治療15 d后患者腹脹消失，偶有腹部隱痛，腹部膨隆較前明顯緩解，雙下肢水腫消失，查體發(fā)現(xiàn)腹部壓痛及肝叩擊痛消失，移動性濁音陰性。2015-12-03復查腹部超聲示：肝體積略增大，表面光滑，肝實質回聲略增強，肝內血管走行欠清晰，肝右葉見一5 mm×4 mm強回聲，肝靜脈變細，中肝靜脈寬約4.7 mm，右肝靜脈寬約3.6 mm，下腔靜脈入心房處變細，寬約4.2 mm，范圍約28 mm，門靜脈內徑11 mm。意見：肝靜脈及下腔靜脈入心房處變細，治療后緩解；治療后未見腹水。治療前后的腹部超聲見圖1、2。

圖1 治療前腹部超聲

圖2 治療后腹部超聲

3 討論

3.1 肝小靜脈閉塞病的病因 HVOD常見的致病因素有：（1）應用抗腫瘤化療藥物和免疫抑制藥；（2）誤食含吡咯雙烷生物堿（pyrrolidine alkaloids，PAs）植物或被其污染的谷類食物。國外病例報道多為造血干細胞移植或器官移植后，應用抗腫瘤化療藥物和免疫抑制藥引起，其中骨髓移植后HVOD發(fā)生率達20%，病死率為7%～50%［2］。Willmot等［3］1920年首次報道了南非居民因誤食含有PAs的植物千里光而致病的病例報告，隨后各國相繼對PAs植物致病的病例進行了報道。1980年侯景貴等［4］首次報道了國內因服用土三七而導致的HVOD病例，后陸續(xù)有文獻報道，其預后較差，病死率高達40%［5］。2016年李瑭等［6］則首次報道了植物“一點紅”致HVOD的病例。

3.2 PAs致病機制 PAs致病機制復雜，目前尚不十分明確。為探討土三七致病機制，高新生等［7］研究發(fā)現(xiàn)土三七主要含有5種PAs，用總生物堿與環(huán)磷酰胺進行小鼠對照試驗，研究發(fā)現(xiàn)總生物堿組與環(huán)磷酰胺組小鼠病理診斷HVOD發(fā)病率為20%和10%，而且兩組的病理表現(xiàn)十分相似。DeLeve等［8］認為PAs致病是通過肝內細胞色素P450的催化，生成不穩(wěn)定的脫氫PAs和脫氫裂堿，脫氫PAs具有很強的親電子性，作用于細胞DNA和蛋白，從而形成DNA聚合物、蛋白聚合物以及DNA-DNA、DNA-蛋白聚合物，導致肝毒性。谷胱甘肽（GSH）或半胱氨酸與兩者反應形成毒性較弱或無毒性的產物。因此，細胞色素P450含量較高而GSH含量較低的肝小葉第三帶肝細胞、肝竇內皮細胞極易損傷，若進一步發(fā)展，肝小靜脈及竇狀隙內膜與內皮下區(qū)域出現(xiàn)水腫，肝小靜脈壁逐漸硬化，隨著膠原沉積造成肝小靜脈閉塞，周圍肝細胞廣泛壞死，最終形成肝纖維化。

3.3 肝小靜脈閉塞病的診斷 肝穿刺是診斷HVOD的金標準，其病理常表現(xiàn)為肝小葉內直徑＜300 μm的中央靜脈和小葉下靜脈內皮損傷伴內膜腫脹，甚至內膜增生增厚和結締組織增生纖維化［9］。然而早期HVOD病理表現(xiàn)多不典型，且由于凝血機制障礙、大量腹水等穿刺禁忌證的存在，增加了病理診斷的風險。臨床上常根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、用藥史及影像學檢查等進行診斷。常用的診斷標準有西雅圖標準（改良）和巴爾的摩標準［10］。這兩種標準的特異性較好，可達91%～92%，但敏感性略差［11］。

3.4 肝小靜脈閉塞病的治療 HVOD治療首先要停止PAs藥物的使用。根據(jù)病情不同，HVOD可分為輕、中、重度，輕度患者常不需要特殊處理即可自愈，中度患者給予利尿、保肝、支持等對癥治療后可緩解。重度患者病死率高，常需要進行肝移植［9］。研究發(fā)現(xiàn)由于HVOD梗阻的部位多位于中央靜脈和小葉下靜脈，因此抗凝治療是緩解肝靜脈回流障礙的主要措施［12］。臨床常用的治療藥物有去纖苷、低分子肝素、激素、抗血凝酶Ⅲ、前列腺素E等，其中去纖苷是療效最為肯定的藥物，其具有到保護內皮細胞、抑制纖維蛋白沉積的作用，具有抗血栓、抗局部缺血、抗炎性反應的特性［13］。但也有文獻對所收治55例HVOD患者分析發(fā)現(xiàn)，臨床常規(guī)使用的保肝、利尿、低分子肝素、丹參酮、前列腺素E僅對部分患者有效［14］。王軼等［15］通過回顧性分析，發(fā)現(xiàn)經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術（TIPS）治療土三七所致的HVOD合并頑固性水腫安全有效，能改善患者肝功能，提高患者生活質量。

3.5 中醫(yī)認識 HVOD是現(xiàn)代醫(yī)學病名診斷，根據(jù)患者臨床癥狀表現(xiàn)，當屬祖國醫(yī)學“臌脹”“單腹脹”“蠱脹”“水臌”，為中醫(yī)“風、癆、臌、膈”四大疑難雜癥之一。臌脹最早見于《內經》，《素問·腹中論》云：“有病心腹?jié)M，……名為鼓脹”，“此飲食不節(jié)，故時有病也”。飲食不節(jié)，損傷脾胃，運化不權，濕熱內生，聚集中焦，日久成瘀，脾虛、血瘀為本，水濕內停為標，濕、熱、瘀相互搏結，治當攻補兼施，補虛不忘實，瀉實不忘虛，活血化瘀、祛濕利水等以調暢臟腑氣機，促進水液排泄。本文用茵陳蒼術赤小豆湯加減治療，從氣、血、水三處著手，具有清熱燥濕、活血化瘀、行氣利水之功效。其中，茵陳中所含β-蒎烯、茵陳二炔烴、茵陳炔酮等成分具有利膽、解熱、保肝作用；蒼術醇等能保肝利膽、利尿、抗凝提高免疫力；赤小豆含硫胺素、核黃素等，具有利尿、保肝利膽功效；赤芍中赤芍苷、赤芍內酯苷等成分，則具有改善循環(huán)、抑制血小板聚集等作用。

肝小靜脈閉塞病具有診斷困難、發(fā)病急、病死率高等特點，近年來受到高度關注。目前治療上并無特效藥物，臨床常應用利尿、抗凝等藥物對癥治療。長期使用利尿藥會引發(fā)電解質紊亂、耐藥、肝腎綜合征等問題，抗凝藥物的使用會增加出血的風險。中醫(yī)則從整體觀念出發(fā)，給予清熱化濕、健脾活血方藥，中西醫(yī)結合治療能夠取得滿意療效，值得深入研究。

［1］尹常健.茵陳赤小豆降酶效果臨床觀察［J］.山東中醫(yī)學院學報，1989，13（6）：15-17.

［2］吳立翔，林一民，劉前程，等.溶血對干化學生化檢驗結果的影響［J］.第三軍醫(yī)大學學報，2005，13（6）：1256-1257.

［3］Willmot FC，Robentson GW.Senecio disease，or cirrhosis of the liver due to Senecio poisoning［J］.Lancet，1920，2（8）：848-849.

［4］候景貴，夏玉亭，余昌時，等.肝小靜脈閉塞?。焊?例報告［J］.中華內科雜志，1980，19（5）：187-191.

［5］徐 靜，汪茂榮.土三七導致肝小靜脈閉塞綜合征研究進展［J］.實用肝臟病雜志，2013，16（1）：94-96.

［6］Li T，Wang YN，Yin QL，et al.Veno-occlusive disease induced by Emilia Sonchifoli：A case report and literature review［J］. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi，2016，24（1）：158-164.

［7］高新生，肖紹樹，賀降福.土三七生物堿成分分析及肝小靜脈閉塞病小鼠模型建立［J］.中國中西醫(yī)結合消化雜志，2006，1（5）：311-313.

［8］DeLeve LD，Wang X，Kuhlenkamp JF，et al.Toxicity of azathioprine and monocrotaline in murine sinusoidal endothelial cells and hepatocytes：the role of glutathione and relevance to hepatic venooccusive disease［J］.Hepatology，1996，23（6）：589-599.

［9］房 龍，趙洪川．肝小靜脈閉塞病診斷治療進展［J］．國際消化病雜志，2008，28（5）：416-429.

［10］Senzolo M，Germani G，Cholongitas E，et al.Veno-occlusive disease：update on clinical management［J］.World J Gastroenterol，2007，13（24）：3918-3924.

［11］Carreras E，Granena A，Navasa M，et al.On the reliability of clinical criteria for the diagnosis of hepatic veno-occlusive disease［J］.Ann Hematol，1993，66（1）：77-80.

［12］閆 盛，李擁軍.布加綜合征與肝小靜脈閉塞病的鑒別［J］.中國普外基礎與臨床雜志，2014，21（12）：1507-1510.

［13］李 玥，方海明，章禮久.肝小靜脈閉塞綜合征診治進展［J］.臨床薈萃，2012，27（18）：1646-1648.

［14］彭 俏，賀德志，李建生.肝小靜脈閉塞病的臨床現(xiàn)狀及研究進展［J］.世界華人消化雜志，2012，20（12）：1030-1035.

［15］王 軼，張 峰.經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術治療誤服土三七后肝小靜脈閉塞所致頑固性腹水的療效［J］.世界華人消化雜志，2015，23（26）：4261-4265.

［2016－03－14收稿，2016－04－12修回］ ［本文編輯：劉一洋］

Integration of traditional Chinese and Western medicine in the treatment of hepatic veno-occlusive disease induced by Gynura Rhizome：A case report and literature review

GUAN Li-fang①，LIU Tong-ting.①Postgraduate Training Base of Jinan Military Region General Hospital of Shandong University of TCM and Materia Medica，Jinan，Shandong 250031，China

Hepatic veno-occlusive disease（HVOD）is a rare disease.Gynura Rhizome is the common pathogenesis factor according to Chinese literature.The mechanism of veno-occlusive disease is very complex and not still clear in current.No special effective drugs have not been used for treatment of it；its misdiagnosis rate，missed diagnosis rate are high as well with poor prognosis.This article reports a case about HVOD caused by Gynura Rhizome who was treated with combined treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine，so as to provide a reference for HVOD treatment，by reviewing clinical date，summarizing experience and reviewing related literature.

Hepatic veno-occlusive disease；Risk factors；Pathogenesis；Integration of Chinese and Western medicine for treatment

R512

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.09.008

軍隊中醫(yī)藥科研專項課題（10ZYZ302）

250031山東濟南，山東中醫(yī)藥大學濟南軍區(qū)總醫(yī)院研究生培訓基地（管麗芳）；濟南軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)務部（劉同亭）

劉同亭，Email：liutongting@163.com