尹丹萍，何多多

兒童呼吸道合胞病毒感染性肺炎臨床防治研究進展＊

尹丹萍，何多多＊

為探討兒童呼吸道合胞病毒感染性肺炎臨床防治，就近年來兒童呼吸道合胞病毒感染性肺炎臨床防治進展有關文獻進行歸納和綜述。研究表明兒童呼吸道合胞病毒感染性肺炎目前尚缺乏有效預防疫苗，治療以多種方法綜合治療為主，其中，帕利珠單克隆抗體臨床療效確切但費用高，應用受限；高滲鹽水霧化吸入治療方法短期療效顯著；激素和支氣管擴張藥可有效改善臨床癥狀，抗病毒藥物治療效果尚缺乏研究證實。綜述可見，兒童呼吸道合胞病毒感染性肺炎臨床防治的研究方向是研發(fā)安全、有效的疫苗，以及加大研究抗病毒藥物治療效果。

兒童；呼吸道合胞病毒感染性肺炎；預防；治療

呼吸道合胞病毒 （respiratory syncytial virus，RSV）感染在兒童下呼吸道感染中較為常見，是造成兒童下呼吸道感染的病原體之一。RSV是世界范圍內(nèi)嬰幼兒急性下呼吸道感染住院的主要原因［1］，是新生兒（即28～364日齡）死亡的第二個最重要的原因［2］。早產(chǎn)史兒童、母親生育年齡早、母親患有哮喘、母親吸煙、剖宮產(chǎn)兒童、免疫功能異常、支氣管肺發(fā)育不良者為高危人群，合胞病毒感染的風險增加［3］。

現(xiàn)階段治療兒童RSV感染性肺炎尚缺乏最有效的、直接的藥物，早期診斷和及時治療是臨床防治的主要方法。筆者主要就RSV感染和發(fā)病機制、臨床防治等內(nèi)容綜述如下。

1 呼吸道合胞病毒感染性肺炎發(fā)病機制

呼吸道合胞病毒簡稱合胞病毒（RSV），是一種單股負鏈RNA病毒，屬副黏液病毒科。合胞病毒基因由非階段性單鏈RNA組成，約包含15 000個核苷酸，編碼11個蛋白，其中2個編碼蛋白是病毒的主要保護性抗原，即介導吸附G蛋白和介導包膜F蛋白。合胞病毒感染過程是通過G蛋白和F蛋白誘導免疫系統(tǒng)合成保護性抗體和產(chǎn)生細胞免疫，造成T淋巴細胞中Th1、Th2失衡，并刺激免疫系統(tǒng)釋放干擾素-γ、白介素-4、白介素-13等細胞因子，導致下呼吸道發(fā)生免疫性病理損傷。T細胞在RSV感染的早期識別和免疫反應過程中發(fā)揮關鍵作用［4］。RSV感染患者白細胞介素水平顯著增高，促炎性白細胞介素水平可預測患者感染的嚴重程度［5］。合胞病毒感染可刺激哮喘因子大量產(chǎn)生，使機體變應原的致敏作用增強，誘發(fā)哮喘。同時，合胞病毒感染可刺激炎性反應細胞和上皮細胞釋放神經(jīng)生長因子（NGF），并促進NGF受體表達增加，刺激P物質(zhì)及P受體的表達增加，而P物質(zhì)的增加以及其受體的增加和T淋巴細胞共同激發(fā)炎性反應的發(fā)生和循環(huán)。在合胞病毒感染后，機體免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)相互作用，激發(fā)氣道炎性反應，這可能是造成兒童合胞病毒感染發(fā)展成為哮喘原因［6］。RSV引起幼兒毛細支氣管炎是導致反復喘息和哮喘發(fā)展的重要危險因素。

2 合胞病毒感染性肺炎的臨床防治

2.1 免疫治療 感染RSV的兒童，其微生物基因表達譜具有更強大的過表達基因和Toll樣受體以及中性粒細胞和巨噬細胞的活化信號。RSV和鼻咽微生物之間的相互作用可以調(diào)節(jié)宿主的免疫反應，有可能影響臨床疾病的嚴重程度［1］。有過敏體質(zhì)的兒童（43.3%）比那些沒有過敏（22.8%；P=0.02）體質(zhì)的兒童更易感染RSV。RSV感染的存在是由血清IgA和IgG ELISA檢測來鑒定的［7］。因此，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)行免疫療法可有一定療效。主要包括以下幾種。

2.1.1 亞單位疫苗防治 亞單位疫苗，即以針對合胞病毒G蛋白和F蛋白而研發(fā)的蛋白疫苗。目前G蛋白和F蛋白疫苗已從多種哺乳動物分離出提純，在動物試驗中，亞單位疫苗可激發(fā)Th2優(yōu)勢應答，抑制合胞病毒2個主要抗原體的表達，對合胞病毒感染起到保護作用［8］。在年齡較大兒童中具有良好的耐受性和免疫原性［9］。

2.1.2 減毒活疫苗防治 減毒活疫苗可使機體產(chǎn)生類似感染，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應的免疫應答，在合胞病毒感染后可誘發(fā)機體產(chǎn)生全身或局部免疫反應，防止病情加重?，F(xiàn)階段減毒活疫苗中較為成熟的是cp-RSV。cp-RSV是由化學誘變而產(chǎn)生的合胞病毒疫苗，在體內(nèi)增殖過程中具有良好的遺傳穩(wěn)定性。有學者將cp-RSV疫苗用于兒童中進行臨床研究，研究顯示該疫苗具有較強的免疫原性，但部分兒童出現(xiàn)鼻腔充血等不良反應［10］。因此需進一步研究減毒活疫苗，減低其毒力，提高安全性。

2.1.3 RSV免疫球蛋白 RSV免疫球蛋白是含高濃度特異性抗合胞病毒的中和抗體，現(xiàn)階段主要通過靜脈輸注用于合胞病毒感染的預防和治療。研究顯示，給患兒輸注RSV免疫球蛋白后RSV排毒明顯減少，臨床癥狀好轉(zhuǎn)［11］。但也有研究顯示，對高?；純航o予靜脈滴注RSV免疫球蛋白后住院時間與未使用RSV免疫球蛋白患兒比較無明顯差異［12］。

2.1.4 帕利珠單克隆抗體 帕利珠單克隆抗體是一種與F蛋白中A抗原結(jié)合的抗體，通過中和病毒起到防治效果，是一種抗RSV的單克隆抗體［13］。單克隆抗體通過發(fā)揮每個單核苷酸多態(tài)性（SNP）的生物效應產(chǎn)生控制RSV感染的臨床療效［2］。臨床證實將帕利珠單克隆抗體對高危患兒肌注或靜脈輸注后均有良好的耐受性［14］。有證據(jù)表明，帕利珠單克隆抗體可以有效減少RSV感染患兒發(fā)生并發(fā)癥的風險和由于RSV感染住院的頻率，并可降低慢性肺疾病兒童嚴重下呼吸道感染的發(fā)病率［13］。但帕利珠單克隆抗體價格較高，臨床推廣受到限制。

2.1.5 DNA疫苗 DNA-F是成功構(gòu)建編碼G、F和M2蛋白的疫苗。試驗證明DNA-F可誘導機體產(chǎn)生高水平的中和抗體，增加肺部IFN-γmRNA表達，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生病毒特異性毒性CTL［15］。同時可將Th2應答轉(zhuǎn)變?yōu)門h1應答，維持Th1/Th2平衡。但該疫苗尚未投入臨床應用中，需進一步證實其有效性和安全性。

2.2 激素的應用 糖皮質(zhì)激素因其良好的抗感染效果和抑制炎性的釋放已被廣泛應用到哮喘治療中，兒童RSV感染性肺炎臨床癥狀、生理及病理特點均與哮喘相似，因此也被應用到兒童RSV感染的治療中。但相關研究顯示，經(jīng)靜脈給藥、口服、霧化吸入等給藥方式的患兒病程與未使用激素患兒比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），出院后予以患兒口服1個月激素，喘息發(fā)作發(fā)生率與對照組比較差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）［16］。但有研究表明，患兒喘息發(fā)作時平喘效果不理想，使用少量、短時間內(nèi)靜脈輸注糖皮質(zhì)激素可有效緩解臨床癥狀［17］。但由于糖皮質(zhì)激素對免疫有抑制作用，應用于兒童治療時需慎重。

2.3 抗感染藥物

2.3.1 利巴韋林 利巴韋林是核苷類抗病毒藥物，具有廣譜、強效的抗病毒效果。利巴韋林可對合胞病毒產(chǎn)生抑制作用，使其發(fā)生基因突變，從而起到抗病毒效果。但相關研究表明，利巴韋林應用于兒童RSV感染性肺炎治療效果不顯著［18］。現(xiàn)階段僅使用于嚴重感染或有高危因素的患兒臨床防治。

2.3.2 干擾素（IFN） 現(xiàn)普遍認為干擾素具有廣譜抗病毒作用。干擾素通過與細胞表明特異膜受體結(jié)合產(chǎn)生保護性蛋白，阻斷細胞mRNA的傳遞，抑制細胞內(nèi)合成蛋白質(zhì)，從而阻滯病毒在細胞內(nèi)增殖，同時促進機體生成ICIV提高巨噬細胞，改善細胞免疫功能，促進T淋巴細胞清除病毒，從而提高機體抗病毒能力。研究表明，觀察組在給予綜合治療基礎上加用干擾素后，咳嗽、濕啰音消失時間與對照組比較明顯縮短［19］。但依然缺乏長期、大量的臨床觀察，療效判斷缺乏充分的數(shù)據(jù)支持。

2.4 支氣管擴張藥 支氣管擴張藥有異丙托溴銨、β2受體激動藥等。現(xiàn)階段已應用到兒童RSV感染性肺炎臨床防治中。研究表明，支氣管擴張藥能夠改善喘憋癥狀，緩解氣道反應。但也有研究認為支氣管擴張藥對患兒病程無顯著縮短作用，也不能改善患兒氧飽和度［20］。支氣管擴張藥臨床療效尚缺乏大量臨床依據(jù)。

2.5 高滲鹽水霧化治療 高滲鹽水霧化吸入治療具有改善呼吸道水腫癥狀以及稀釋痰液、刺激咳嗽促進排出呼吸道分泌物的作用。研究顯示，RSV肺炎患兒應用濃度≥3%鹽水霧化治療后觀察組患兒臨床癥狀消退時間比對照組明顯縮短［21］。研究表明，高滲鹽水霧化治療毛細支氣管炎可有效縮短住院時間以及咳嗽、肺部啰音消失時間［22］?？梢姼邼B鹽水霧化治療是兒童RSV感染性肺炎臨床防治的有效方法之一。

綜上所述，兒童RSV感染性肺炎臨床防治缺乏安全、有效的疫苗，臨床治療以多種方法綜合治療為主，帕利珠單克隆抗體臨床療效確切但費用高，應用受限；高滲鹽水霧化治療是有效治療方法之一；激素和支氣管擴張藥可有效改善臨床癥狀，抗病毒藥物治療效果的判斷尚缺乏大量臨床研究數(shù)據(jù)依據(jù)。

兒童RSV感染性肺炎在兒童中是一種發(fā)病率較高的疾病，該病的診治會導致社會耗費大量醫(yī)療資源和費用［23］。RSV感染近年發(fā)病率仍居高不下，已成為主要公共健康問題之一。有效的抗病毒治療和預防性疫苗是兒童RSV感染管理的迫切需要［24］。因此，還應進一步研發(fā)預防或治療RSV感染的有效藥物，探索抗RSV感染的新方法、新思路。

［1］Heinonen S，Hasrat R.Nasopharyngeal microbiota，host transcriptome and disease severity in children with respiratory syncytial virus infection［J］.Am J Respir Crit Care Med，2016，5（2）:16-22.

［2］Wegzyn C，Toh LK，Notario G，et al.Safety and effectiveness of palivizumab in children at high risk of serious disease due to respiratory syncytial virus infection：A systematic review［J］. Infect Dis Ther，2014，3（2）：133-158.

［3］Haerskjold A，Kristensen K，Kamper-J rgensen M，et al.Risk factors for hospitalization for respiratory syncytial virus infection：A population-based cohort study of danish children［J］.Pediatr Infect Dis J，2016，35（1）：61-65.

［4］McGill JL，Sacco RE.γδ T cells and the immune response to respiratory syncytial virus infection［J］.Vet Immunol Immunopathol，2016，21（6）:36-39.

［5］Chu HY，Chin J，Pollard J.Clinical outcomes in outpatient respiratory syncytialvirusinfection in immunocompromised children［J］.Influenza Other Respir Viruses，2016，10（3）：205-210.

［6］殷曉霞，溫翠玲，劉建華，等.呼吸道合胞病毒感染相關性哮喘的發(fā)病機制研究［J］.中華醫(yī)院感染學雜志，2015，25（9）：1940-1942.

［7］Relic T，Ilic N，Kostic G.Respiratory syncytial virus infection and bronchial hyperreactivity in children up to two years of age in correlation with atopy［J］.Vojnosanit Pregl，2016，73（1）：59-65.

［8］Juana del Valle Mendoza.Incidence of respiratory viruses in peruvian children with acute respiratory infections［J］.J Med Virol，2015，87（6）：12-33.

［9］Weigl Josef A I.RSV-a substantial slice of the airway disease burden and the way to a vaccine［J］.Paediatrics and International Child Health（Online），2013，32（2）：9-15.

［10］Don M.Pneumonia in pediatric acute neuromuscular respiratoy failure［J］.Pediatr Pulmono1，2014，49（8）：825-826.

［11］胡 兵，方志正.呼吸道合胞病毒表位重組蛋白F1-F/M2的原核表達、純化及其免疫原性［J］.中國生物制品學雜志，2014，（9）：1118-1123.

［12］錢月芳，高蘭平，湯華平，等.呼吸道合胞病毒與嬰幼兒早期喘息的相關分析［J］.臨床肺科雜志，2013（2）：284-285.

［13］Andabaka T，Nickerson JW，Rojas-Reyes MX.Monoclonal antibody for reducing the risk of respiratory syncytial virus infection in children［J］.Cochrane Database Syst Rev，2013，30（4）：66-72.

［14］Carolina Loria，Jennifer A Domm，Natasha B，et al.Human rhinovirus C infections in pediatric hematology and oncology patients［J］.Pediatr Transplantation，2015，19（1）：256-268.

［15］Homaira N，Oei JL，Mallitt KA，et al.High burden of RSV hospitalization in very young children:a data linkage study［J］. Epidemiology and Infection，2016，144（8）：1612-1621.

［16］葉建蘭.40例呼吸道合胞病毒性肺炎患兒的臨床癥狀及療效觀察［J］.海軍醫(yī)學雜志，2013，（2）：32-34.

［17］吳 銘，張 華，武 怡，等.呼吸道合胞病毒感染對肺組織GRK2的影響及其與哮喘的關系［J］.南京醫(yī)科大學學報：自然科學版，2014，（11）：1463-1468.

［18］肖榮玲.不同劑型利巴韋林對小兒上呼吸道病毒性感染的療效分析［J］.中國婦幼健康研究，2015，7（3）：564-566.

［19］黃治華，余貴周.干擾素和更昔洛韋治療嬰幼兒呼吸道合胞病毒肺炎療效分析［J］.臨床肺科雜志，2014，3（1）：46-48.

［20］張亞麗，呂卓超.呼吸道合胞病毒下呼吸道感染的臨床特點及治療分析［J］.兒科藥學雜志，2015，12（1）：15-19.

［21］黃文影，陳雄英，甘美英.21例小兒重癥呼吸道合胞病毒肺炎的護理［J］.全科護理，2015（1）：59-60.

［22］楊存明.高滲鹽水聯(lián)合硫酸鎂霧化吸入治療呼吸道合胞病毒肺炎的臨床研究［J］.中國醫(yī)學工程，2014（10）：40-41.

［23］Andabaka T，Nickerson JW，Rojas-Reyes MX，et al.Infection amongst Children in Ontario，Canada：A population-based study using validated health administrative data［J］.Cochrane Database Syst Rev，2013，30（4）：66-72.

［24］Taylor S，Taylor RJ，Lustig RL，et al.Modelling estimates of the burden of respiratory syncytial virus infection in children in the UK［J］.BMJ Open，2016，6（6）：33-37.

［2016－03－23收稿，2016－04－21修回］ ［本文編輯：韓仲琪］

Research progress on the clinical treatment&control of pneumonia infected by respiratory syncytcal virus in children

YIN Dan-ping，HE Duo-duo.Dept.of Prevention and Control for Diseases，the General Hospital of Chinese PLA Jinan Military Region，Jinan，Shandong 250031，China

To investigate the clinical treatment&control of pneumonia infected by respiratory syncytial virus authors summarized and viewed the recent relevant literatures on this aspects.The literatures showed that for the children with respiratory syncytial virus pneumonia clinical prevention and treatment are lack of effective vaccine；the clinical treatment adopts comprehensive therapy of various methods mainly yet，althougy palli bead monoclonal antibody has clinical curative effect but the cost is high，so that application is limited；nebulized hypertonic saline inhalation only has short-term curative effect；steroids and bronchodilators can effectively improve the clinical symptoms，effect of antiviral therapy still is a lack of research confirmed.In a word，the research direction of clinical prevention and treatment of the children with this pneumonia is to develop safe and effective vaccines,and to increase the effect of antiviral therapy.

Children；Respiratory syncytial virus pneumonia；Prevention；Treatment

R373.1+9

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.09.038

2015年度濟南軍區(qū)總醫(yī)院院長基金（2015QN02）

250031山東濟南，濟南軍區(qū)總醫(yī)院疾病預防控制科（尹丹萍，何多多）

何多多，Email：jjzyhdd@126.com