曹志　張國(guó)輝　朱立夏　鄭清友　李惠

1安徽醫(yī)科大學(xué)北京軍區(qū)總醫(yī)院臨床學(xué)院，北京100700

2北京軍區(qū)總醫(yī)院泌尿外科，北京100700

3北京軍區(qū)263醫(yī)院泌尿外科，北京100700

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌保留膀胱的治療現(xiàn)狀

曹志1張國(guó)輝2#朱立夏3鄭清友2李惠2

1安徽醫(yī)科大學(xué)北京軍區(qū)總醫(yī)院臨床學(xué)院，北京100700

2北京軍區(qū)總醫(yī)院泌尿外科，北京100700

3北京軍區(qū)263醫(yī)院泌尿外科，北京100700

膀胱癌是最常見(jiàn)的泌尿系腫瘤，其中30%的患者初診時(shí)即診斷為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy，RC）是MIBC患者的首選治療方法，但該手術(shù)創(chuàng)傷較大，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高，需要行尿流改道，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前，國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者均在研究，維持肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的正常膀胱功能，且不會(huì)使生存率降低的保留膀胱綜合治療方案，本文就目前肌層浸潤(rùn)性膀胱癌保留膀胱治療的現(xiàn)狀及其進(jìn)展作一綜述。

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌；根治性膀胱切除術(shù)；保留膀胱治療

膀胱癌是泌尿外科最常見(jiàn)的惡性腫瘤，全球發(fā)病率居男性惡性腫瘤第4位，病死率居第7位［1］。我國(guó)的發(fā)病率低于西方國(guó)家，但膀胱癌的發(fā)病率仍居泌尿系腫瘤的第1位。膀胱癌分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和MIBC，臨床上將腫瘤侵犯達(dá)到或超過(guò)膀胱肌層稱為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，約有30%的患者診斷時(shí)癌腫已侵犯肌層［2］。目前，MIBC患者的首選治療方案是RC+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（pelvic lymph node dissection，PLND），近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道MIBC總體5年生存率為57.9%～68%，10年生存率約為45%［3］，但該手術(shù)創(chuàng)傷較大，需要行尿流改道，且圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高，包括尿失禁、吻合口狹窄、性功能障礙等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因多數(shù)患者身體一般情況較差不能耐受該手術(shù)，或者因拒絕改變生活方式而不愿意接受該手術(shù)方式。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步和化療方案的變革，許多研究者正在嘗試保留膀胱的綜合治療方案。

1　保留膀胱的綜合治療策略

目前，MIBC保留膀胱的治療主要針對(duì)T2和T3期尿路上皮癌患者，有文獻(xiàn)報(bào)道MIBC保留膀胱治療只限于經(jīng)嚴(yán)格選擇的患者或者不能耐受RC、不愿接受RC的患者，且治療后需密切隨訪［4］。也有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于MIBC患者可保留膀胱的適應(yīng)證為：腫瘤單發(fā)且腫瘤體積較小（≤2 cm），腫瘤分期較早（T2～3期），腎及膀胱功能良好，采取經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of the bladder tumor，TUR-BT）腫瘤切除徹底，無(wú)腎積水，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，除外原位癌（Tis）和淺表腫瘤病史［5］。目前，MIBC保留膀胱的治療方式包括：TUR-BT、膀胱部分切除術(shù)、放射治療及全身化療。腫瘤是一種全身性疾病，僅采取一種治療方案存在復(fù)發(fā)率高，生存率低的弊端，而以保留膀胱手術(shù)為基礎(chǔ)，聯(lián)合放療和化療的綜合治療較單種治療療效顯著提高。大量研究［6］表明，保留膀胱綜合治療的完全緩解率（complete response，CR）為60%～70%，5年腫瘤特異性生存率（tumor specific survival，TSS）接近50%，膀胱保留率在38%～66%。

2　經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)

TUR-BT在治療MIBC時(shí)需切除全部所見(jiàn)腫瘤及切至深肌層，或切除膀胱壁全層至顯露脂肪，該術(shù)式并發(fā)癥少，創(chuàng)傷小，可多次手術(shù)，效果肯定。Van Dijk等［7］發(fā)現(xiàn)TUR-BT對(duì)于局限性、淺肌層浸潤(rùn)且分化良好的膀胱癌效果較好，Solsona等［8］對(duì)133例MIBC患者單獨(dú)應(yīng)用根治性TUR-BT手術(shù)保留膀胱治療的隨訪顯示，5年、10年、15年TSS分別為81.9%、79.5%、76.7%；5年、10年保留膀胱的無(wú)進(jìn)展生存率分別為75.5%、64.9%。然而臨床上單獨(dú)應(yīng)用TUR-BT治療MIBC患者的情況并不多見(jiàn)，較多的臨床實(shí)驗(yàn)表明，該術(shù)式治療MIBC的復(fù)發(fā)率較高，且存在膀胱穿孔及腫瘤種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。因此，單采用TUR-BT僅適用于不愿意接受或不適合綜合治療的患者，且術(shù)后需密切隨訪。

3　膀胱部分切除術(shù)

膀胱部分切除術(shù)（partical cystectomy，PC）在治療MIBC患者時(shí)即可以保留膀胱及性功能，還可以完整的切除膀胱腫瘤及腫瘤邊緣，手術(shù)時(shí)還可加行PLND手術(shù)。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦PC治療的適應(yīng)證為腫瘤單發(fā)，位于膀胱前壁，不伴有原位癌的MIBC。Herr等［9］對(duì)43例T2～3N0M0期的膀胱癌患者行膀胱部分切除術(shù)后隨訪10年的結(jié)果顯示，74%的患者生存，58%的患者保留了正常膀胱功能。田軍等［10］報(bào)道的105例MIBC患者以PC治療為主，5年總體生存率為53.5%，效果較為滿意。但MIBC患者接受膀胱部分切除存在腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生率達(dá)19%～28%，且有腹壁切口種植風(fēng)險(xiǎn)。因此，患者術(shù)后需密切隨訪，并按時(shí)行膀胱內(nèi)灌注化療及膀胱鏡檢查。

4　化學(xué)療法

手術(shù)治療在MIBC治療中占據(jù)重要地位，但腫瘤是一種全身性疾病，約半數(shù)的患者在確診時(shí)已經(jīng)存在潛在的轉(zhuǎn)移灶，圍手術(shù)期的化療可以降低局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者的生存期。目前化療主要包括：輔助化療、新輔助化療及髂內(nèi)動(dòng)脈化療。

4.1輔助化療

Shipley等［11］報(bào)道了190例T2～4a期患者，完全使用TUR-BT治療后采用同期放化療，放射增敏劑為順鉑，5年和10年的總體生存率分別為54%、36%，10年保留完整膀胱的腫瘤特異性生存率為45%，說(shuō)明遠(yuǎn)期大約一半的患者可保留完整膀胱而獲益。馬寶杰等［12］對(duì)100例盆腔淋巴結(jié)陰性的MIBC患者行膀胱部分切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療（MVAC方案或GC方案），結(jié)果顯示，隨訪9～120個(gè)月，5年總生存率、腫瘤特異生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為58%、64%和50%。對(duì)于化療方案的選擇，MVAC（甲氨蝶呤+長(zhǎng)春新堿+多柔比星+順鉑）是傳統(tǒng)的MIBC標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但此方案不良反應(yīng)較多，限制了其在圍手術(shù)期的應(yīng)用。近年來(lái)GC（吉西他濱+順鉑）方案逐漸成為治療MIBC的一線方案，多項(xiàng)研究表明GC方案與MVAC方案療效相當(dāng)，且其安全性、耐受性更好，是多數(shù)患者的優(yōu)先選擇方案。目前臨床上常用3～4周期的方案，NCCN指南推薦4周期方案。

4.2新輔助化療

新輔助化療是近年來(lái)MIBC保留膀胱治療的重要方法之一。通過(guò)新輔助化療可以達(dá)到以下目的：①降低腫瘤分期，可使手術(shù)絕對(duì)禁忌證轉(zhuǎn)為相對(duì)禁忌證；②殺死全身微轉(zhuǎn)移灶、減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、提高晚期患者帶瘤生存率；③促使原位癌或殘存膀胱黏膜的癌細(xì)胞消亡，減少術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性；④可以明確腫瘤對(duì)化療藥物是否敏感，為術(shù)后進(jìn)一步治療提供重要信息。歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）的多中心隨機(jī)研究比較了單純膀胱切除術(shù)與膀胱切除術(shù)+新輔助化療（CMV方案）的療效，結(jié)果顯示后者生存率提高了5%，同時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了16%［13］。樊曉棟等［14］對(duì)12個(gè)中心的3286例膀胱癌患者進(jìn)行了薈萃分析，其中新輔助化療組1636例，對(duì)照組1650例，結(jié)果顯示5年生存率新輔助化療組優(yōu)于單純手術(shù)或放療組。

目前對(duì)新輔助化療的化療藥物組合、化療療程、評(píng)估時(shí)機(jī)等方面仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此，這可能會(huì)延誤那些對(duì)化療藥物不敏感，或者腫瘤進(jìn)展快的患者行根治性膀胱切除的時(shí)機(jī)。

4.3髂內(nèi)動(dòng)脈化療

Hald等［15］在1974年首次報(bào)道了髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞術(shù)治療難治性盆腔出血的臨床應(yīng)用，隨后經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療用于治療MIBC。髂內(nèi)動(dòng)脈化療可使化療藥物直達(dá)膀胱腫瘤組織，提高了腫瘤組織的血藥濃度，使其對(duì)腫瘤組織的殺傷作用明顯增強(qiáng)。有文獻(xiàn)報(bào)道，動(dòng)脈灌注化療中局部藥物濃度是全身的200～400倍，其中腫瘤組織是正常組織的5～20倍［16］。同時(shí)局部化療藥物對(duì)其他組織的影響減小，因此減輕了全身系統(tǒng)化療引起的相關(guān)不良反應(yīng)。保留膀胱手術(shù)前的行髂內(nèi)動(dòng)脈化療可以破壞癌細(xì)胞的生物膜系統(tǒng)，并使蛋白質(zhì)合成發(fā)生障礙，酶系統(tǒng)受損，進(jìn)而減少腫瘤的間質(zhì)血管，致腫瘤內(nèi)出現(xiàn)血液供應(yīng)障礙，從而促使腫瘤細(xì)胞壞死。同時(shí)，TUR-BT前行髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞化療術(shù)還可減少術(shù)中出血量，降低癌細(xì)胞播散和轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，使較大的腫瘤體積明顯縮小，部分MIBC分期降低，進(jìn)而提高了TUR-BT的切除率，使患者保留膀胱的可能性增大。

髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞化療術(shù)的藥物組合治療目前尚無(wú)公認(rèn)的方案，臨床上較常采用的方案為絲裂霉素+吉西他濱+順鉑組合。順鉑為細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性，可抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制過(guò)程，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用，是動(dòng)脈化療的首選藥物。吉西他濱為細(xì)胞周期特異性藥物，作用于S期細(xì)胞，在一定條件下可以阻止G1期向S期進(jìn)展。絲裂霉素為細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)晚G1期及早S期最敏感，對(duì)G2期則低敏感，乏氧細(xì)胞對(duì)絲裂霉素亦敏感。也有文獻(xiàn)報(bào)道髂內(nèi)動(dòng)脈灌注以選用周期非特異性藥物吡柔比星為主，周期特異性藥物5-FU和羥喜樹堿為輔的化療方案，可以明顯降低選用含鉑類化療方案引起的嚴(yán)重肝腎功能損害、骨髓抑制及消化道等不良反應(yīng)［17］。

張國(guó)輝等［17］報(bào)道了56例MIBC患者先行TURBT或PC，術(shù)后行髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療（采用吡柔比星40 mg/m2、5-FU 1000 mg/m2、羥喜樹堿30 mg/m2方案）和膀胱灌注化療，隨訪結(jié)果顯示治療有效率達(dá)94.6%。周正興等［18］對(duì)24例MIBC患者行TURBT聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療，術(shù)后1年、3年、5年的無(wú)瘤復(fù)發(fā)率分別為89.2%、65.6%和37.5%；5年的總生存率達(dá)50%。

因此，應(yīng)用TUR-BT聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈化療術(shù)可獲得良好的生存率和安全性，對(duì)于一些不能或不愿意行膀胱全切術(shù)的患者，不失為一種有效的治療方法。同時(shí)對(duì)于一些高齡、晚期膀胱癌全身狀況不能耐受膀胱全切術(shù)及預(yù)期壽命較短的患者，應(yīng)用TUR-BT聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈化療作為姑息性手術(shù)，可以抑制腫瘤的發(fā)展及控制血尿，有利于緩解貧血癥狀，延長(zhǎng)生命。

5　放射治療

高齡、基礎(chǔ)疾病較多而不能耐受手術(shù)治療、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或不愿接受RC的MIBC患者，可根據(jù)情況謹(jǐn)慎選擇放射治療或放化療聯(lián)合治療。接受放療的患者需有足夠的膀胱容量，且無(wú)尿道狹窄及尿失禁等。目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)比根治性放療及RC的療效，但Pos等［19］報(bào)道的術(shù)前放療的結(jié)果顯示，65%的患者獲得了病理降期，CR為42%，5年總體生存率為44%，盆腔和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為16%和43%。龔虹云等［20］對(duì)1264例MIBC患者臨床對(duì)照研究結(jié)果顯示，根治性放療和RC后5年總體生存率無(wú)明顯差異。對(duì)于部分MIBC患者，根治性放療作為首選治療是安全的，且未降低患者的生存率。在行放療時(shí)應(yīng)考慮并發(fā)癥發(fā)生的可能，治療時(shí)盡量保護(hù)正常膀胱組織，出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)積極對(duì)癥治療。

6　分子靶向治療

近年來(lái)分子靶向治療的研究取得重大進(jìn)展。靶向治療的目的是：干擾與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的分子行為，阻斷或抑制相關(guān)蛋白表達(dá)通路。目前研究證實(shí)，miRNA在膀胱癌細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲、腫瘤血管形成等過(guò)程都發(fā)揮了重要作用。有多個(gè)研究［21-24］發(fā)現(xiàn)，miR-23b、miR-409-3p及miRNA-101、miRNA-100等多個(gè)miRNA在膀胱癌組織和細(xì)胞中比在非惡性細(xì)胞和正常組織中表達(dá)顯著下調(diào)，而miRNA-182-5p的表達(dá)則高于正常組織，上調(diào)和下調(diào)這類miRNA的表達(dá)有可能成為未來(lái)治療膀胱癌的策略。目前，膀胱癌分子靶向治療藥物種類可分為：①蛋白酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），如貝伐單抗、伊馬替尼等；②芳香氨酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑；③細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子、凋亡因子及其靶向藥物；④法尼基轉(zhuǎn)移酶及其靶向藥物等。Osai等［25］報(bào)道了貝伐單抗在治療轉(zhuǎn)移性且對(duì)一般化療藥物無(wú)效的膀胱癌患者療效確切。國(guó)內(nèi)外多個(gè)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)［26-27］證實(shí)，一線應(yīng)用TKI比接受化療比較患者的無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，患者生活質(zhì)量有所改善，客觀緩解率提高。但是，對(duì)于局部進(jìn)展性膀胱癌，單克隆抗體聯(lián)合化療的療效尚不明確，血管內(nèi)皮因子的酪氨酸激酶抑制劑的療效不佳［28］。

分子靶向治療的研究還處于初期階段，許多方面還需要進(jìn)一步探究，比如靶向藥物之間的聯(lián)合使用、靶向藥物與其他治療方案的聯(lián)合使用及個(gè)體化用藥等。

7　展望

目前，RC仍然是MIBC治療的金標(biāo)準(zhǔn)。但在近年來(lái)保留膀胱的綜合治療已有了較大的發(fā)展，對(duì)于符合治療適應(yīng)證的MIBC患者行保留膀胱的綜合治療方案可獲得與RC相似的遠(yuǎn)期療效，明顯提高患者的生活質(zhì)量。免疫治療和基因治療在NMIBC治療中的應(yīng)用是目前研究的熱點(diǎn)，已證實(shí)卡介苗（BCG）作為一種免疫治療劑在預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，防止腫瘤進(jìn)展等方面有確切療效，但對(duì)MIBC的治療效果仍不太理想。隨著MIBC的綜合和個(gè)體化治療研究的不斷深入，治療水平的不斷提高，終將會(huì)探索出更為科學(xué)有效的保留膀胱的綜合治療模式，造福于廣大的MIBC患者。

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R737.14

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.01

2015-11-19）

（corresponding author），郵箱：ghz1188@163.com