黃曉麗，蒲家志，陳襯心，李 騰

(遵義醫(yī)學院藥學院，貴州遵義 563003)

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分子印跡技術(shù)在藥學中的發(fā)展應用及前景

黃曉麗，蒲家志*，陳襯心，李 騰

(遵義醫(yī)學院藥學院，貴州遵義 563003)

摘要介紹了分子印跡技術(shù)在藥學中藥物分離和分析、中藥活性成分的分離純化、藥物殘留檢測(環(huán)境檢測、食品藥品殘留分析檢測)、藥物傳遞系統(tǒng)中的應用，并對分子印跡技術(shù)在藥學領(lǐng)域中的發(fā)展前景進行了展望。

關(guān)鍵詞分子印跡技術(shù)；藥學；應用

Application of Molecular Imprinting Technique in Pharmaceutical Science and Its Prospect

HUANG Xiao-li, PU Jia-zhi*, CHEN Chen-xin et al(College of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi, Guizhou 563003)

AbstractApplication of molecular imprinting technology was introduced in the fields of pharmaceutical analysis, isolation and purification of active ingredients of Chinese medicine, drug residue detection and drug delivery system. Moreover, we forecasted the development trend of molecular imprinting technique in pharmaceutical science.

Key wordsMolecular imprinting technology; Pharmaceutical science; Application

分子印跡技術(shù)(MIT)是指以某一特定的目標分子(模板分子、印跡分子或烙印分子)為模板，制備對該分子具有特異選擇性聚合物的過程，通常被形象地描繪為制造識別“分子鑰匙”的“人工鎖”的技術(shù)[1]。其基本原理是模板分子(印跡分子)與功能單體通過共價鍵法、非共價鍵法、半共價鍵法的相互作用，發(fā)生聚合反應，形成穩(wěn)定的聚合物。然后將模板分子洗去，聚合物中就形成了與模板分子空間構(gòu)型相匹配并具有多重作用點的空穴，再利用分子印跡聚合物上的結(jié)合位點選擇、識別、記憶模板分子及其類似物具有選擇識別特性。由于該技術(shù)具有構(gòu)效預定性、特異識別性、廣泛的實用性三大特點，依據(jù)分子印跡聚合物高選擇性、較好的吸附特性，從而在對待測藥物識別[2]、富集[3]、分離[4]和檢測[5]等方面得到廣泛應用。分子印跡聚合物由于具有對目標分子具有較強的親和性和選擇性、抗惡劣環(huán)境能力強、穩(wěn)定性好、使用壽命長、應用廣泛等特點，使其在仿生傳感器[6]、色譜分離[7-10]、固相萃取[11-13]、生物酶模擬和催化合成[14-15]、膜分離技術(shù)[16]、手性分離[17]控緩釋藥物[18]、臨床藥物分析[19]等諸多領(lǐng)域也具有良好的應用前景。鑒于此，筆者介紹了分子印跡技術(shù)在藥學方面的發(fā)展應用及前景，以期為分子印跡技術(shù)在藥學領(lǐng)域中推廣應用提供參考。

1分子印跡聚合物的制備

分子印跡聚合物的制備經(jīng)過3個步驟：①模板分子與功能單體通過官能團之間的共價、非共價或半共價作用形成主客體配合物；②加交聯(lián)劑、致孔劑使之發(fā)生聚合反應；③洗去聚合物中的模板分子。根據(jù)上述制備方法，在聚合物中留下與模板分子大小、形狀相匹配的立體孔穴，該種分子印跡聚合物具有選擇性。根據(jù)不同的聚合方法、聚合形式可以制備出不同形態(tài)的分子印跡聚合物。

根據(jù)模板分子和功能單體之間的相互作用，分子印跡技術(shù)可分為非共價法、共價法和半共價法[20-21]。目前，制備分子印跡聚合物的方法有本體聚合、懸浮聚合、乳液聚合、沉淀聚合、表面印跡法等方式。根據(jù)研究者具體的實際應用，采用適當?shù)姆椒ê铣煞肿佑≯E聚合物。

2分子印跡技術(shù)在藥學中的應用

分子印跡技術(shù)是國內(nèi)外發(fā)展起來的一門新型的交叉學科，也廣泛應用于環(huán)境、醫(yī)藥、食品、軍事等多個領(lǐng)域。由于分子印跡聚合物具有親和性、化學性質(zhì)穩(wěn)定、對環(huán)境的耐受性好和選擇性高等特點，吸引了研究人員在食品檢驗、環(huán)境檢測、臨床藥物分析、藥物分離和分析等方面的研究。

2.1分子印跡技術(shù)在藥物分離和分析中的應用

2.1.1手性化合物的分離分析。目前，應用于臨床的藥物多為手性藥物，其對映異構(gòu)體的藥理活性和毒性具有很大差異，有時甚至性質(zhì)相反。如“反應?！笔录?，沙利度胺的2個對映異構(gòu)體中(R)-構(gòu)型具有鎮(zhèn)靜作用，而(S)-構(gòu)型是一種強力致畸劑，會導致胎兒畸形。利用分子印跡技術(shù)的特異性識別能力，將分子印跡聚合物作為高效液相色譜(HPLC)的固定相，可分離手性和非手性藥物。Wulff等[22]首先把α-D-甘露吡喃糖苯苷印跡聚合物作為HPLC的固定相，成功拆分α-D-甘露吡喃糖苯苷的外消旋體。Lei等[23]以S-萘普生為模板分子制備S-萘普生印跡聚合物作為HPLC的固定相，分離了與其結(jié)構(gòu)相似的布洛芬和酮洛芬，分離度達1.02。徐文慧等[24]采用溶膠凝膠法制備了S-布洛芬磁性分子印跡聚合物，并作為HPLC手性流動相，在外加磁場下對布洛芬的拆分可實現(xiàn)快速分離。吳麗仙等[25]以分子印跡聚合物作為高效液相色譜的固定相，拆分模板色氨酸(DL-Trp)外消旋體。Pandey等[26]以電聚合方法制備分子印跡膜手性分離D/L-抗壞血酸，并成功檢測人體血漿樣品中L-抗壞血酸和D-抗壞血酸的濃度。Dong等[27]以表面分子印跡聚合物作為高效液相色譜的固定相，手性分離外消旋1，1’-聯(lián)萘-2，2’-二胺，分離度達3.39。

2.1.2分子印跡技術(shù)在臨床藥物分析中的應用。體內(nèi)藥物分析是動物或人體的體液或組織中的藥物濃度分析，其藥物濃度往往較低，干擾物質(zhì)多。分子印跡聚合物對目標分子的特異性吸附力以及良好的機械強度使其成為固相萃取(SPE)固定相的最佳選擇之一。Sellergren[28]最早報道以噴他脒為模板分子，制備噴他脒印跡聚合物并作為SPE固定相，測定尿中噴他脒的含量。Andersson等[29]用分子印跡聚合物來模擬抗原抗體的結(jié)合位，分析血液中藥物的濃度。結(jié)果表明，印跡聚合物具有同抗體相似的選擇性、結(jié)合能力，且性能穩(wěn)定、易制備。趙靈芝等[30]采用本體聚合法制備格列美脲印跡聚合物，應用于對生物樣本中格列美脲的富集和分離純化。李云等[31]采用沉淀聚合法制備丹參印跡聚合物，用分子印跡固相萃取法(MIP-SPE)與 HPLC-MS 聯(lián)用，鑒定丹參藥材中多種成分及其在大鼠血清中的代謝產(chǎn)物。Javanbakht等[32]以曲多馬(TRD)為模板分子，制備印跡聚合物用于檢測人體血漿和尿液中的TRD含量。韋壽蓮等[33]以鄰苯二甲酸二辛酯(DOP)為虛擬模板分子，采用沉淀聚合法制備了對鄰苯二甲酸二(2-丙基庚)酯(DPHP)印跡聚合物，應用于測定兔口服DPHP后不同時間點兔血清中DPHP的濃度，其血藥濃度的最大值為5.88 μg/mL，達峰值時間為4 h，DPHP加標回收率為90.0%～92.0%。Pourfarzib等[34]采用乳液聚合法制備了依法韋侖印跡聚合物，用于從人血清和尿液中分離和富集依法韋侖，測得其在血清中的檢測限(LOD)和定量限(LOQ)分別為17.3和57.5 μg/L，尿中的LOD和LOQ分別為10.6和36.2 μg/L，血清和尿液樣品最大回收率分別為95.2%和92.7%。

2.2分子印跡技術(shù)在中藥活性成分分離純化中的應用中藥含有的活性成分多而復雜，在分離純化方面比較困難，目前分離純化的方法有聚酰胺柱色譜、大孔吸附樹脂柱色譜、有硅膠柱色譜、高效逆流色譜、凝膠柱色譜制備型高效液相色譜等色譜技術(shù)。但它們的分離時間長、效率低，而分子印跡技術(shù)克服了這些缺點，能夠快速分離純化，在中藥活性成分分離純化方面占有獨特優(yōu)勢[35]。目前，分子印跡技術(shù)在中藥活性成分分離純化方面也廣泛應用到黃酮、生物堿、甾體、香豆素、蒽醌類、多酚類、萜類、喹諾酮類等多種結(jié)構(gòu)類型化合物上。姚杰等[36]以高良姜素為模板分子，制備高良姜素分子印跡聚合物。該聚合物對模板分子具有特異的吸附和識別能力，成功地分離純化天然產(chǎn)物中的活性成分高良姜素。周進康等[37]以丹參素作為模板分子制備丹參素分子印跡聚合物。結(jié)果表明，該印跡聚合物具有較好的選擇吸附性能，可應用于分離和富集天然產(chǎn)物中丹參素。倪付勇等[38]以去氫土莫酸為模板分子，采用溶膠-凝膠法制備了去氫土莫酸分子印跡聚合物，成功地從桂枝茯苓膠囊中靶向分離去氫土莫酸，最大表觀結(jié)合位點數(shù)(Qmax)為9.10 mg/g。Yang等[39]以柚皮苷為模板分子，制備柚皮苷印跡聚合物。結(jié)果表明，柚皮苷印跡聚合物可快速吸附柚皮苷，最大平衡吸附量為64.80 μmol/g。將該印跡聚合物作為固相萃取吸附劑，從橘紅中提取并富集柚皮苷，其純度為72%。Pakade等[40]以槲皮素為模板制備槲皮素印跡聚合物，并以其制備固相萃取柱，從辣木的甲醇提取物中分離黃酮苷元(槲皮素、山柰酚)。

2.3分子印跡技術(shù)在藥物殘留方面的應用

2.3.2分子印跡技術(shù)在食品藥品殘留分析檢測中的應用。隨著我國經(jīng)濟和社會的飛速發(fā)展，人們對生活質(zhì)量的要求越來越高，特別是對食品的質(zhì)量安全越來越重視。分子印跡作為一種新型高效的分子識別技術(shù)，具有對模板分子有專一吸附能力、成本低、操作簡單且穩(wěn)定性好等優(yōu)點，其應用前景日益受到人們的關(guān)注。Qiao等[44]以正丁胺和氯苯胺為虛擬模板分子制備 MIPs，并作為分散固相萃取吸附材料，凈化、富集雞肉樣品中的鹽酸克倫特羅。Bakas等[45]以衣康酸為模板，制備衣康酸分子印跡固相萃取柱，檢測橄欖油中樂果。最低LOD可達 0.012 μg/g，回收率為94%。Yang等[46]以多壁碳納米管為載體，大黃素為模板，制備大黃素分子印跡固相萃取柱檢測獼猴桃根部的大黃素，回收率為89.2%～93.8%。Bakas等[47]又以倍硫磷為模板，丙烯酸為功能單體，制備倍硫磷分子印跡固相萃取柱檢測橄欖油中倍硫磷，最低LOD可達5 μg/L，回收率為96%。劉博等[48]采用本體聚合法制備聯(lián)苯三唑醇分子印跡聚合物，作為固相萃取柱，檢測出果蔬中的烯唑醇和戊唑醇，烯唑醇的LOD可達0.50 μg/mL，平均回收率為74.6%～88.6%；戊唑醇的LOD可達0.25 μg/mL。平均回收率為 66.9%～73.3%。

2.4分子印跡技術(shù)在藥物傳遞系統(tǒng)中的應用隨著分子印跡技術(shù)的不斷發(fā)展，分子印跡聚合物已被用于設計新型藥物傳遞系統(tǒng)。由于聚合物對模板藥物具有特異性吸附功能識別位點，可減緩藥物從聚合物中的釋放速度。由于外界環(huán)境的改變可使位點發(fā)生變化，從而使藥物從聚合物中釋放處來，因此，分子印跡技術(shù)在給藥系統(tǒng)中主要包括緩控釋給藥、藥物載體、靶向給藥等。

Cunliffe等[49]最早報道了印跡聚合物的緩釋機制，以茶堿為模板分子制備茶堿MIPs，在咖啡因存在的條件下優(yōu)先結(jié)合茶堿，該聚合物表現(xiàn)出良好的選擇性，對不同載藥量的茶堿MIPs在不同pH磷酸緩沖鹽中的釋放進行研究。結(jié)果表明，在pH為7.0時，載藥量越小，緩釋效果越明顯。門吉英等[50]以茶堿(TP)為模板分子，采用分子表面印跡技術(shù)制備了TP分子表面印跡微球MIP-PSSS/CPVA，并采用靜態(tài)法考察印跡微球MIP-PSSS/CPVA對TP的結(jié)合性能及載藥印跡微球的體外釋藥行為。結(jié)果顯示：TP分子表面印跡微球MIP-PSSS/CPVA對TP具有較高的識別選擇性和結(jié)合親合性，當pH=1時，微球?qū)P的結(jié)合容量達到92 mg/g；印跡微球在模擬胃液中基本不釋藥，在模擬小腸液中的第2～6小時累積釋放率僅為21%，而在模擬結(jié)腸液中突釋，之后持續(xù)緩慢地釋放，表現(xiàn)出優(yōu)良的pH敏感和時滯雙重型結(jié)腸定位釋藥特性。黃少梅等[51]采用沉淀聚合法制備辛可寧分子印跡聚合物，得到均勻球形納米分子印跡聚合物。通過平衡吸附與釋放試驗表明該聚合物不僅對辛可寧有較好的分子識別性能，還具有良好的藥物緩釋性能。

5展望

目前，分子印跡技術(shù)已廣泛應用到各領(lǐng)域，作為一種方便、有效、操作簡單的分離技術(shù)，其具有易于產(chǎn)業(yè)化等優(yōu)點，越來越受到廣大研究者的重視，在藥學領(lǐng)域中也發(fā)揮了越來越大的作用，并顯示出獨特的優(yōu)勢和良好的應用前景。但作為一種新型的分離、富集手段，分子印跡技術(shù)自身還存在以下問題：①對機理的研究相對膚淺；②使用的模板分子、功能單體、交聯(lián)劑和聚合方法有較大的局限性；③在水相MIP方面還有一定的局限性；④在小分子化合物方面容易制備和識別的研究較多，但在大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、細胞、病毒、核苷酸、多肽等方面的研究報道較少，且制備方法復雜，對目標物不識別；⑤新型材料提出的較多，但實際運用的較少。今后仍需不斷開發(fā)新型材料，并運用到實際生活中。隨著人們不斷地深入研究，分子印跡技術(shù)在藥學領(lǐng)域中的應用前景將更加廣闊。

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收稿日期2016-01-08

作者簡介黃曉麗(1989- )，女，貴州石阡人，碩士研究生，專業(yè)：分子印跡技術(shù)的應用。*通訊作者，教授，從事分子印跡技術(shù)研究。

基金項目貴州省科學基金項目[黔基合計號LKZ(2012)02]。

中圖分類號R 918

文獻標識碼A

文章編號0517-6611(2016)03-003-04