孟軍軍綜述　鄔真力審校

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脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2在急性冠脈綜合征中的研究進(jìn)展

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易損斑塊破裂是導(dǎo)致急性冠脈綜合征(ACS)等心血管事件的常見(jiàn)病理生理基礎(chǔ)；早期發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定易損斑塊并進(jìn)行干預(yù)治療，可防止斑塊破裂繼發(fā)血栓形成。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是新發(fā)現(xiàn)的一種炎癥因子，其在預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性、判斷冠狀動(dòng)脈病變和程度以及預(yù)后評(píng)價(jià)等方面均有重要價(jià)值。

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2;急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征(ACS)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及在此基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成所致的急危重癥，早期患者并無(wú)特定癥狀，發(fā)病急驟，近年所占全因死亡比例逐年增高。有研究[1]發(fā)現(xiàn)，血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)能催化產(chǎn)生強(qiáng)促炎介質(zhì)，后者刺激黏附分子和細(xì)胞因子生成，導(dǎo)致管腔內(nèi)膜單核細(xì)胞遷移、聚集，衍生為巨噬細(xì)胞，吞噬氧化型低密度脂蛋白膽固醇等形成泡沫細(xì)胞及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。這種不穩(wěn)定斑塊的潰瘍或破裂，可造成血栓形成和缺血事件，成為ACS的病理生理基礎(chǔ)。因而檢測(cè)血清Lp-PLA2可作為易損斑塊形成標(biāo)志物，用以指導(dǎo)ACS的預(yù)防、診斷及預(yù)后評(píng)估。

1　Lp-PLA2的生物學(xué)特性

Lp-PLA2亦稱血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)，是磷脂酶超家族亞型之一，受PLA2G27 基因編碼，由441 個(gè)氨基酸組成，人血清Lp-PLA2主要由成熟的巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞合成和分泌，大約2/3的Lp-PLA2與低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合，其余的與高密度脂蛋白(HDL)和其它脂蛋白相結(jié)合[2]。Lp-PLA2通過(guò)催化脂蛋白和水解細(xì)胞膜上的甘油磷脂二?；ユI而產(chǎn)生水溶性氧化游離脂肪酸(NEFA) 和溶血卵磷脂(LPC)，兩者均有很強(qiáng)的促炎作用，通過(guò)增加黏附分子表達(dá)和誘導(dǎo)炎性因子活化，激活蛋白水解酶，破壞纖維斑塊完整性，損傷血管內(nèi)皮[3，4]，最終可能引發(fā)ACS。

2　血清Lp-PLA2水平的影響因素

血清Lp-PLA2的生化代謝較穩(wěn)定，其濃度測(cè)定可較準(zhǔn)確反映局部組織中的炎癥反應(yīng)和粥樣斑塊形成等。大量研究[5-8]表明，高水平的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓、總膽固醇、LDL、載脂蛋白B 及甘油三酯可使其活性增加，而高水平HDL及載脂蛋白A1可使其活性降低；而心血管危險(xiǎn)因素纖維蛋白原及C反應(yīng)蛋白水平與Lp-PLA2活性的關(guān)系尚不明確。許多心血管藥物如他汀類調(diào)脂藥、阿司匹林、β受體阻滯劑可使Lp-PLA2活性下降，地高辛等可使其活性輕度增加；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子拮抗劑、降糖藥則不影響Lp-PLA2活性；而氯吡格雷對(duì)Lp-PLA2活性的影響有待觀察。上述影響因素的研究，對(duì)探討Lp-PLA2在ACS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制有重要意義。

3　Lp-PLA2與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性

Lp-PLA2主要與LDL 結(jié)合，通過(guò)水解冠脈內(nèi)膜上的氧化卵磷脂，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，并產(chǎn)生巨噬細(xì)胞，吞噬LDL等變成泡沫細(xì)胞，繼而形成粥樣硬化斑塊；Lp-PLA2氧化產(chǎn)生的NEFA和LPC可進(jìn)一步活化巨噬細(xì)胞，刺激促炎物質(zhì)的生成，并進(jìn)行正性調(diào)節(jié)；炎癥局部的Lp-PLA2通過(guò)刺激粥樣斑塊釋放基質(zhì)金屬蛋白酶，降解纖維帽的膠原基質(zhì)，使纖維帽變薄，從而加速粥樣斑塊的進(jìn)展和其易損性的發(fā)生[9，10]。徐冬玲等[11]研究認(rèn)為，血清Lp-PLA2水平升高反映粥樣斑塊的不穩(wěn)定，可作為臨床預(yù)測(cè)易損斑塊的血清學(xué)指標(biāo)。張清平等[12]發(fā)現(xiàn)，局部炎癥反應(yīng)可引起血管內(nèi)膜增厚、內(nèi)皮受損，從而激活血小板，促進(jìn)血栓形成或繼發(fā)纖溶亢進(jìn),并且證實(shí)急性腦梗死患者血清Lp-PLA2含量與病情呈正相關(guān)。其它研究[13，14]也支持Lp-PLA2是易損斑塊的炎癥標(biāo)志物,對(duì)早期識(shí)別、診治高危心腦血管疾病人群，降低死亡率具有重要作用。

4　Lp-PLA2與ACS

冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊的易損性是決定ACS患者是否出現(xiàn)急性冠脈事件的關(guān)鍵因素，而非冠脈狹窄程度，血清Lp-PLA2濃度升高，心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)也增加[15]。ACS 發(fā)病是患者在冠脈粥樣硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)了易損斑塊的糜爛破裂，引起繼發(fā)性血栓形成。其易損斑塊具有以下特征[16]：(1)有活動(dòng)性炎癥和大量巨噬細(xì)胞聚集；(2)具備大脂核和薄纖維帽(厚度<100μm)，脂質(zhì)占斑塊總?cè)莘e>40%；(3)內(nèi)皮脫落伴表層血小板聚集或纖維蛋白沉積；(4)斑塊纖維帽有裂隙，大多新近破裂過(guò)、但未造成閉塞性血栓。Kolodgie等[17]研究顯示，Lp-PLA2在薄纖維帽和破裂斑塊中濃度較高，即在易損斑塊中容易檢測(cè)到，而在穩(wěn)定斑塊中不易檢測(cè)到。牛原源等[18]對(duì)45例ACS患者和35例穩(wěn)定性心絞痛(SA) 患者行冠脈造影(QCA)檢查和血管內(nèi)超聲(IVUS)分析的同時(shí)，檢測(cè)了血清Lp-PLA2水平，結(jié)果表明，ACS 組斑塊壞死核心、鈣化成分比例較SA 組高(t=5.655、10.974，P<0.01)，血清Lp-PLA2水平也較SA 組高(t=2.934，P<0.01)。潘晨亮等[19]也報(bào)道，ACS患者血清Lp-PLA2水平明顯高于SA及冠脈正常者，且隨冠脈病變支數(shù)增加而升高，提示血清Lp-PLA2水平既可間接反映冠脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性，也可以用于冠脈病變程度的研判。Li 等[20]相關(guān)分析顯示，冠心病患者血清Lp-PLA2水平與冠脈斑塊穩(wěn)定性呈負(fù)相關(guān)。但也有報(bào)道低水平Lp-PLA2人群冠心病的發(fā)生率較高水平者發(fā)生率低[21]。

5　Lp-PLA2與心血管病危險(xiǎn)程度評(píng)估

目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)大規(guī)模Lp-PLA2水平人群研究及適合國(guó)人的參考范圍，馮立民等[22]報(bào)道的中國(guó)健康成人血清Lp-PLA2參考范圍是220-718 U/L，但目前相關(guān)研究大多數(shù)采用各自實(shí)驗(yàn)室測(cè)得的Lp-PLA2參考區(qū)間。建立中國(guó)健康成人血清Lp-PLA2參考范圍，可為心血管疾病的危險(xiǎn)分層提供依據(jù)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FAD)通過(guò)測(cè)定血清Lp-PLA2水平來(lái)篩選心血管疾病的高危人群，提出Lp-PLA2應(yīng)用于危險(xiǎn)分層時(shí)、濃度>235μg/L為增高、200-235μg/L為臨界值、<200μg/L為低水平，但心血管疾病中等危險(xiǎn)患者Lp-PLA2<200μg/L應(yīng)視為CHD高危因素，>200μg/L為極高風(fēng)險(xiǎn)。孫旭等[23]研究指出，在一定程度上，Lp-PLA2水平可以替代全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)(GRACE)積分，對(duì)ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，根據(jù)危險(xiǎn)分層制定臨床治療方案。Zheng等[24]研究表明，血清Lp-PLA2濃度升高，冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別也隨之增加。羅艷婷等[25]認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2水平與冠狀動(dòng)脈CT血管成像技術(shù)(CTA)提示的冠狀動(dòng)脈狹窄程度及冠狀動(dòng)脈病變血管數(shù)目成正相關(guān)。

6　小結(jié)與展望

上述研究證實(shí)，Lp-PLA2可作為心腦血管疾病的炎癥標(biāo)志物，具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化作用，其血清濃度升高可以獨(dú)立預(yù)測(cè)主要心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于ACS患者，通過(guò)檢測(cè)血清Lp-PLA2水平可判斷冠脈病變程度、心血管危險(xiǎn)程度及預(yù)后(結(jié)合IVUS 檢查，結(jié)果更準(zhǔn)確)。同時(shí)對(duì)篩查無(wú)癥狀高危人群，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中等危險(xiǎn)人群也具有重要價(jià)值。更可以通過(guò)研究Lp-PLA2確切致病機(jī)制，開(kāi)發(fā)以Lp-PLA2為靶標(biāo)的藥物，有效治療動(dòng)脈粥樣硬化，防治ACS的發(fā)生發(fā)展。

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本文作者簡(jiǎn)介：

孟軍軍(1990-)，女，漢族，碩士研究生，主要從事冠心病的防治研究

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單位]1內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭醫(yī)學(xué)院，包頭 014040；2內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院，呼和浩特 010017

本文2016-01-26收到，2016-04-18修回

R543.3[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

1005-1740(2016)03-0068-03