沈　宏,崔　凱

(1.江蘇開放大學(xué) 江蘇城市職業(yè)學(xué)院，江蘇 南京 210036; 2.南京大學(xué)金陵學(xué)院 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210089)

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尼泊金酯的綠色合成工藝研究

沈宏1,崔凱2*

(1.江蘇開放大學(xué) 江蘇城市職業(yè)學(xué)院，江蘇 南京 210036; 2.南京大學(xué)金陵學(xué)院 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210089)

[摘要]本文主要是對(duì)尼泊金酯的綠色合成工藝進(jìn)行研究，通過選用不同的催化劑及帶水劑，對(duì)尼泊金酯的酯化反應(yīng)工藝進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)后處理方法進(jìn)行了優(yōu)化。得到了一系列尼泊金酯產(chǎn)品，并對(duì)其進(jìn)行了紅外表征以及熔點(diǎn)測定。優(yōu)化的反應(yīng)條件如下：對(duì)羥基苯甲酸：醇= 1g∶4.3mL,對(duì)羥基苯甲酸用量為0.1 mol，催化劑用量0.7g，反應(yīng)溫度145℃，反應(yīng)時(shí)間2.0h，工藝優(yōu)化后各種酯的收率>85%,純度>98%。

[關(guān)鍵詞]尼泊金酯；綠色合成

1引言

尼泊金酯，化學(xué)名稱為對(duì)羥基苯甲酸酯，對(duì)霉菌、酵母、細(xì)菌等都有抑制作用，并且還具有廣譜、易配伍等優(yōu)點(diǎn)。自1923年尼泊金酯正式被批準(zhǔn)應(yīng)用在食品中以來，此系列化合物因本身具有毒性較低、無刺激性、不受酸堿影響、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定等特點(diǎn)，在人體內(nèi)易水解，在pH l-8范圍內(nèi)對(duì)霉菌、酵母、細(xì)菌都具有良好的抑菌作用，而廣泛的用于食品、飲料、化妝品和醫(yī)藥等行業(yè)。我國國標(biāo)規(guī)定，尼泊金系列酯中的乙酯、丙酯可以應(yīng)用于食品中；而歐、美國家食品中主要使用尼泊金甲酯、乙酯和丙酯，庚酯在美國也可應(yīng)用于飲料、酒中；日本使用的主要是丁酯。除用作防腐劑之外，尼泊金酯還是十分有用的有機(jī)合成中間體，其作為一個(gè)雙官能團(tuán)化合物,可以參與制備很多具有藥物活性的化合物[1]。

目前尼泊金酯所用的合成方法主要有三種：對(duì)羥基苯甲酰氯與醇反應(yīng)；對(duì)羥基苯甲酸與醇反應(yīng)；對(duì)羥基苯甲酸和碳酸二酯反應(yīng)[2]。其中第二條路線因原料易得，工藝簡單，適合工業(yè)生產(chǎn)，所以相關(guān)的研究最多。為了提高酯化反應(yīng)的產(chǎn)率，通常需使用帶水劑通過共沸形式將生成的水移出反應(yīng)體系，常見的帶水劑有甲苯、石油醚、環(huán)己烷等，本文擬通過實(shí)驗(yàn)對(duì)比各種帶水劑對(duì)酯化反應(yīng)的影響。催化劑對(duì)此酯化反應(yīng)也十分重要，可以大大縮短反應(yīng)時(shí)間，溫和反應(yīng)條件。工業(yè)上常用的酯化催化劑有氯化氫、濃硫酸、對(duì)甲苯磺酸、強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂、固體超強(qiáng)酸、路易斯酸、氨基磺酸等[3-11]。氯化氫因會(huì)強(qiáng)烈腐蝕設(shè)備，一般很少應(yīng)用；濃硫酸曾經(jīng)是工業(yè)上最常用的酯化催化劑，它價(jià)廉，催化活性好，但其在高溫下會(huì)誘發(fā)醇類的副反應(yīng)，如脫水生成烯烴或醚，以及異構(gòu)化、樹脂化等，并且對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重, 廢液污染環(huán)境；固體超強(qiáng)酸制備尼泊金酯反應(yīng)時(shí)間短，收率高, 但固體超強(qiáng)酸制備工藝復(fù)雜, 價(jià)格昂貴，很難工業(yè)化推廣；某些路易斯酸如SnCl4·5H2O因?yàn)閷儆谥亟饘冫}，對(duì)產(chǎn)生的廢水對(duì)環(huán)境壓力較大。氨基磺酸對(duì)人呼吸道和皮膚有刺激性，不符合綠色合成的要求；用雜多酸如磷鎢酸作催化劑, 雖然產(chǎn)率較高, 不腐蝕設(shè)備, 但磷鎢酸價(jià)格很高, 反應(yīng)時(shí)間較長，會(huì)提高產(chǎn)品的成本，不利于產(chǎn)品的市場競爭。

本文旨在從催化劑及帶水劑兩方面入手，探尋一種適于工業(yè)化生產(chǎn)尼泊金酯的綠色合成工藝。

2實(shí)驗(yàn)

2.1實(shí)驗(yàn)原料

對(duì)羥基苯甲酸 CP、正丁醇 AR、正戊醇 AR、正己醇 AR、正庚醇 AR、對(duì)甲苯磺酸 CP、硫酸氫鈉(一水合) AR、三氯化鐵(六水合)AR、濃硫酸98%、95%乙醇 AR、乙酸乙酯 AR、甲苯AR、環(huán)己烷AR、石油醚(60-90℃)AR。均為國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)。

2.2實(shí)驗(yàn)儀器

Agilent-1100液相色譜儀、ZF-6紫外分析儀、Avatar360紅外光譜儀、SHZ-III循環(huán)水式真空泵、RE-206B旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、司樂85-I磁力攪拌器、ZNHW-I智能控溫儀、常規(guī)合成儀器。

2.3實(shí)驗(yàn)步驟

在250mL四頸瓶中，加入對(duì)羥基苯甲酸13.80g(0.1mol)、醇類30mL、催化劑(固體0.7g，液體2mL)，帶水劑40mL，攪拌加熱回流，分出生成的水，HPLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束。冷卻后將反應(yīng)液用1%-2%碳酸氫鈉溶液40mL洗滌三次，合并有機(jī)層，減壓蒸餾，蒸除帶水劑后，冷凍至得到白色晶性固體，粗品可用75%乙醇重結(jié)晶，得白色精品。(HPLC檢測條件：XDB-C18柱-25cm；流動(dòng)相：甲醇:水 = 80:20；流速:0.8mL/min；柱溫:30℃；進(jìn)樣量20uL；檢測波長:254nm)。

3結(jié)果與討論

3.1產(chǎn)品表征

尼泊金丁酯：熔點(diǎn)：68.2-69.4℃；IR(KBr，cm-1)： 3384.6(vs，υO(shè)-H), 2948.4(m，υC-H),2880.3(m，υC-H), 1700.2(s，υC=O)，1606.4(s)，1589.4(s)，1512.4(m)，1469.2(m)。

尼泊金戊酯：熔點(diǎn)：35.0-37.2℃；IR(KBr，cm-1)：3348.4(vs，υO(shè)-H), 2959.4(m，υC-H),2874.7(m，υC-H), 1688.8(s，υC=O)，1610.7(s)，1594.9(s)，1516.5(m)，1448.2(m)，854.3(m)。

尼泊金己酯：熔點(diǎn)：43.2-45.0℃；IR(KBr，cm-1)：3300.5(vs，υO(shè)-H), 2952.8(m，υC-H),2934.7(m，υC-H), 1684.1(s，υC=O)，1610.9(s)，1594.9(s)，1521.6(m)，1450.8(m)，856.0(m)。

尼泊金庚酯：熔點(diǎn)：47.5-48.6℃；IR(KBr，cm-1)：3385.7(vs，υO(shè)-H), 2955.1(m，υC-H),2959.9(m，υC-H), 1676.3(s，υC=O)，1610.6(s)，1591.5(s)，15214.1(m)，1466.9(m)，856.5(m)。

3.2不同催化劑條件下各帶水劑對(duì)酯合成的影響

酯化反應(yīng)中催化劑及帶水劑對(duì)酯化的結(jié)果均有較明顯的影響，因此我們分別研究了多種催化劑及帶水劑在尼泊金酯制備中的作用。其中催化劑包括：濃硫酸、硫酸氫鈉、對(duì)甲苯磺酸、三氯化鐵，帶水劑包括：甲苯、石油醚(60-90℃)、環(huán)己烷及以相應(yīng)的醇作為帶水劑。

從表1 可以看出，以石油醚或環(huán)己烷作帶水劑時(shí)反應(yīng)溫度溫和，需較長反應(yīng)時(shí)間。甲苯為帶水劑時(shí)反應(yīng)時(shí)間有所縮減，但甲苯毒性較大，不符合綠色化學(xué)的理念。而采用不額外使用帶水劑，利正丁醇(正戊醇、正己醇、正庚醇)和水的共沸來既作反應(yīng)物又做帶水劑，既可以提升反應(yīng)溫度加快反應(yīng)速度，又不會(huì)增加后期三廢處理中溶劑回收的工作量。該批次實(shí)驗(yàn)中由于濃硫酸具有氧化性，反應(yīng)后期易導(dǎo)致焦化使產(chǎn)物顏色變深，必須進(jìn)行精制,因此其不是首選的催化劑。

在表2的實(shí)驗(yàn)中，對(duì)甲苯磺酸也顯示了較好的催化性能，但其價(jià)格相對(duì)較高，同時(shí)后處理的廢水中會(huì)含有對(duì)甲苯磺酸鹽，要經(jīng)過特別回收或處理才能排放，因此其也不是最好的催化劑的選擇。在對(duì)甲苯磺酸催化下使用各種不同帶水劑的結(jié)果同濃硫酸催化下的結(jié)果一致，不使用額外帶水劑，直接以反應(yīng)物醇作帶水劑均取得理想結(jié)果。

表3顯示,硫酸氫鈉在該反應(yīng)中具有非常理想的催化效果。其是一種低廉易得、穩(wěn)定的固體無機(jī)化合物，環(huán)境友好，與產(chǎn)物分離簡便，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)品色度好，反應(yīng)所得產(chǎn)品無需重結(jié)晶，是很好的一種固體催化劑。不同帶水劑的效果同表1、表2一致。

從表4可以看出，在三氯化鐵催化下，不同帶水劑顯示的結(jié)果與表1-3一致。由于三氯化鐵同酚羥基有顯色作用，反應(yīng)時(shí)體系有明顯的藍(lán)紫色。但在后處理中用活性炭脫色即可得到白色成品。

綜合以上各組實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在尼泊金酯類化合物的合成中硫酸氫鈉和三氯化鐵是很好的催化劑選擇。帶水劑方面，采用不額外使用帶水劑，利用正丁醇(正戊醇、正己醇、正庚醇)可以同水共沸，并且醇與水微溶，共沸物冷凝后分兩層，醇層可以返回到體系中，再帶出水分，這樣的操作不但產(chǎn)物收率和純度好，而且反應(yīng)時(shí)間短，多余的醇還可以考慮回收套用以降低成本。因此在尼泊金酯類化合物的合成中采用醇帶水的工藝最為符合綠色化合成的要求。

3.3后處理工藝的改進(jìn)

文獻(xiàn)中尼泊金酯多采用重結(jié)晶的方法進(jìn)行精制，對(duì)最終產(chǎn)品的損失較大。我們通過在回收帶水劑時(shí)嚴(yán)格控制殘留液體的體積，并緩慢降溫、低溫過濾等方法，使所得的尼泊金酯以很好的晶型析出，得到純度較高的產(chǎn)品，產(chǎn)品純度可以達(dá)到97.5%以上，省略了重結(jié)晶的步驟，大大簡化了操作和提高了收率。

4結(jié)論

通過對(duì)比上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可得下述結(jié)論：

直接采用相應(yīng)的醇既作反應(yīng)物又作帶水劑，可以在尼泊金酯合成中取得理想的結(jié)果；三氯化鐵和硫酸氫鈉是理想的制備尼泊金酯的

綠色催化劑，其催化效果顯著；優(yōu)化后的后處理方法得到的粗產(chǎn)品即可達(dá)到較理想的純度，簡化了工藝，提高了收率，符合工業(yè)化生產(chǎn)的需求；優(yōu)化的反應(yīng)條件如下：對(duì)羥基苯甲酸：相應(yīng)的醇= 1g∶4.3mL,對(duì)羥基苯甲酸用量為0.1 mol，催化劑用量0.7g，反應(yīng)溫度145℃，反應(yīng)時(shí)間2.0h。各種酯的收率均可達(dá)85%以上，純度超過97.5%。

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[收稿日期]2016-01-18

[第一作者簡介]沈宏(1978-),男,吉林松原人,講師,博士,主要從事新材料的合成以及精細(xì)化學(xué)品工藝研究。

[中圖分類號(hào)]O623.65

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1674-2273(2016)03-0049-04