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        子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

        2016-03-13 21:10:22夏紅蕾張小花賈淵雯馬曉玲
        衛(wèi)生職業(yè)教育 2016年18期
        關(guān)鍵詞:基底層腺肌病肌層

        夏紅蕾,張小花,賈淵雯,馬曉玲

        (1.蘭州市婦幼保健院,甘肅 蘭州 730030;2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000;3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000)

        子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

        夏紅蕾1,張小花2,賈淵雯1,馬曉玲3*

        (1.蘭州市婦幼保健院,甘肅 蘭州 730030;2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000;3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000)

        子宮腺肌病是育齡婦女一種常見而難治的疾病,病理組織學(xué)上雖然是良性的,卻有增生、浸潤、轉(zhuǎn)移及高復(fù)發(fā)率等“惡性”表現(xiàn)。因此,對該病的徹底治療及預(yù)防復(fù)發(fā)一直是困擾婦科領(lǐng)域的難題。目前,對其治療很局限,子宮切除術(shù)成為確診和治療的方法。近年來,許多學(xué)者對該病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究,尚未找到該病確切的發(fā)病機(jī)制,大量研究表明,子宮腺肌病的發(fā)病可能與子宮內(nèi)膜內(nèi)陷、雌激素、遺傳、免疫等有關(guān)。

        子宮腺肌??;發(fā)病機(jī)制;研究進(jìn)展

        子宮腺肌?。ˋM)是指子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)異位于子宮肌層中(距子宮內(nèi)膜基底層2 mm以上)[1]。以往稱為內(nèi)在性子宮內(nèi)膜異位癥,從而與非子宮肌層的子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)相區(qū)別。子宮腺肌病是育齡婦女一種常見而難治的疾病,多伴發(fā)月經(jīng)過多、不孕、痛經(jīng)等癥狀,也是不育癥的主要病因之一,且發(fā)病率呈上升趨勢,不僅嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量,也給國民經(jīng)濟(jì)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。AM與EMs在發(fā)生和處理上有很大差異,其病理特征是子宮肌層中出現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì),病理組織學(xué)上雖然是良性的,卻有增生、浸潤、轉(zhuǎn)移及高復(fù)發(fā)率等“惡性”表現(xiàn)。因此,對該病的徹底治療及預(yù)防復(fù)發(fā)一直是困擾婦科領(lǐng)域的難題。對其治療的效果很局限,子宮切除術(shù)成為確定診斷和治療的方法[2]。因患者年輕化且要求生育者增多,因此子宮腺肌病的研究備受關(guān)注。近年來,許多學(xué)者對該病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入研究,但迄今為止尚未找到AM確切的發(fā)病機(jī)制,本文就近年來AM發(fā)病相關(guān)因素的研究綜述如下。

        1 子宮基底層內(nèi)膜內(nèi)陷學(xué)說

        目前關(guān)于子宮腺肌病的發(fā)病理論有很多,其中廣為接受的是子宮基底內(nèi)膜腺體浸潤,子宮基底層內(nèi)膜向下生長和內(nèi)陷的結(jié)果[3]。在組織學(xué)上,常常可見基底層內(nèi)膜與腺肌病病灶間直接、密切相連,說明腺肌病病灶與基底層內(nèi)膜具有連貫性和一致性。有學(xué)者認(rèn)為,子宮腺肌病源于基底層內(nèi)膜浸潤至“裂開”的子宮肌層中,可由子宮慢性蠕動和蠕動亢進(jìn)引起。但子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層的誘發(fā)機(jī)制至今還不明確,國內(nèi)有學(xué)者觀察到,子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜-肌層交界帶(EMI)不規(guī)則,見多個(gè)內(nèi)膜腺體及間質(zhì)向肌層呈乳頭狀突起,推測子宮腺肌病病灶的腺體及間質(zhì)可能起源于這些乳頭狀突起。子宮內(nèi)膜基底層和功能層的細(xì)胞在生理功能上有顯著差異,對激素的反應(yīng)性也不同,功能層是孕卵著床的位置,基底層是月經(jīng)后功能層再生的源泉。再生過程中,上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞接觸,細(xì)胞漿可見偽足突起,呈現(xiàn)阿米巴樣收縮運(yùn)動特點(diǎn)。有證據(jù)表明,異位病灶處的子宮內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲力增強(qiáng)[4]。在體外研究中,異位的內(nèi)膜細(xì)胞具有與轉(zhuǎn)移性膀胱癌細(xì)胞株同樣的侵襲力[5],這種侵襲力有助于基底內(nèi)膜向肌層擴(kuò)展。

        2 雌激素與子宮腺肌病的關(guān)系

        2.1雌激素受體亞型表達(dá)異常

        目前國內(nèi)外較公認(rèn)的是AM被認(rèn)為是一種雌激素依賴性疾?。?]。雌激素受體研究較多的兩個(gè)亞型為ERα、ERβ,ERα在子宮內(nèi)占優(yōu)勢,而ERβ則在卵巢、睪丸、前列腺中占優(yōu)勢;ERα主要在乳腺細(xì)胞及雌性生殖組織細(xì)胞的增殖和分化過程中起主要作用,ERβ在卵泡發(fā)育、骨骼發(fā)育和抑制細(xì)胞增殖方面發(fā)揮作用。因此,ERα在雌激素效應(yīng)中起主要作用。該研究提示:與ERβ相比,ERα在子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)制中可能起更重要的作用。在針對ERα的觀察中發(fā)現(xiàn):AM患者子宮內(nèi)膜中ERα陽性的腺上皮細(xì)胞數(shù)目在增殖期增加,這可能是導(dǎo)致在這些細(xì)胞中雌激素效應(yīng)增強(qiáng)的主要原因[7]。也有學(xué)者研究指出,腺肌病病灶自身也具有分泌雌激素的功能,使得病灶處雌激素含量明顯升高。

        2.2ER對凋亡的影響

        有實(shí)驗(yàn)顯示,原癌基因Bcl-2的表達(dá)與ER表達(dá)呈明顯正相關(guān)(P<0.05),其增生期表達(dá)的陽性強(qiáng)度和陽性率明顯強(qiáng)于分泌期(P<0.05)。Bcl-2與ER表達(dá)相一致,提示AM異位內(nèi)膜組織產(chǎn)生的雌激素可能對Bcl-2的表達(dá)具有調(diào)控作用。異位內(nèi)膜Bcl-2基因的高表達(dá)使細(xì)胞凋亡受到抑制,細(xì)胞凋亡的減少破壞了細(xì)胞增生與死亡之間的平衡,致使異位內(nèi)膜持續(xù)生長而發(fā)生AM病變。

        3 子宮肌層因素

        磁共振和陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn),AM患者的子宮肌層存在解剖缺陷,在子宮腺肌病病灶的平滑肌細(xì)胞與正常子宮內(nèi)膜的平滑肌細(xì)胞存在超微結(jié)構(gòu)的不同,子宮腺肌病病灶的平滑肌細(xì)胞有更顯著的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體。近年來的研究結(jié)果表明[8],雌激素能通過快速調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度來影響平滑肌細(xì)胞的收縮等一系列活動。目前認(rèn)為基底內(nèi)膜內(nèi)陷是由于子宮肌層肌纖維退化,細(xì)胞間隙擴(kuò)大,肌層細(xì)胞排列紊亂,使得內(nèi)膜腺體和間質(zhì)進(jìn)入肌層,最終出現(xiàn)子宮腺肌病。國外最新研究表明,有絲分裂原激活蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MAPK/ERK)通路在子宮腺肌病患者平滑肌細(xì)胞的增殖中起作用[9]。

        4 血管生成及淋巴管蔓延

        4.1血管生成因素

        子宮內(nèi)膜侵入肌層并生長的必備條件是血管生成,近年來血管因子在細(xì)胞的增生、遷移發(fā)生過程中的重要意義受到學(xué)術(shù)界的重視。研究表明,血管生成可能在子宮腺肌病發(fā)病過程中起重要作用[10]。Han,Hirotaka[11-12]用免疫組化染色發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜和肌層的血管生成活性顯著升高。同時(shí)有研究表明,同一患者子宮腺肌病病灶處微血管密度大于在位內(nèi)膜[13]。Hirotaka[12]通過宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn),近一半的子宮腺肌病內(nèi)膜有異常血管形成。有學(xué)者觀察到,VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)在子宮腺肌病病灶的表達(dá)均高于在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜。促血管形成因子有多種,而VEGF是最為關(guān)鍵的因素,其他因子最終都是通過它而發(fā)揮調(diào)節(jié)血管形成的作用。VEGF過度表達(dá)為異位的內(nèi)膜腺體和間質(zhì)提供了營養(yǎng)保障,促進(jìn)其浸潤、遷移。VEGF成為目前公認(rèn)的最關(guān)鍵的促血管形成因子,它在組織中的表達(dá)反映了該組織血管的生成活性。

        4.2淋巴管侵襲因素

        子宮肌層淋巴管內(nèi)偶然發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜組織,提示除基底子宮內(nèi)膜內(nèi)陷的一種可能途徑[14]。

        5 細(xì)胞黏附性及凋亡因素

        5.1細(xì)胞黏附性與子宮腺肌病

        現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),E-cadherin是介導(dǎo)上皮細(xì)胞之間黏附的鈣黏附蛋白,對維持上皮細(xì)胞極性和組織器官的完整性以及結(jié)構(gòu)功能方面起到重要的作用,從而抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移[15-16]。子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入肌層所致,雖然屬于良性病變,其子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞卻有著與惡性腫瘤相似的侵襲性行為。已有多項(xiàng)研究表明,E-cadherin在膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌等腫瘤組織中的表達(dá)下降甚至缺失[17-18]。在國外的研究中發(fā)現(xiàn),E-cadherin在一些良性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中也起著非常重要的作用[19]。國內(nèi)龔青[20]的研究中應(yīng)用免疫組化的方法檢測了對照組的子宮內(nèi)膜和子宮腺肌病患者(研究組)的在位內(nèi)膜、異位內(nèi)膜中E-cadherin的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)其在研究組異位內(nèi)膜組織中的表達(dá)強(qiáng)度顯著低于在位內(nèi)膜及對照組的正常內(nèi)膜(P<0.05);在在位內(nèi)膜組織中的表達(dá)強(qiáng)度低于對照組的正常內(nèi)膜(P<0.05)。從上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看,E-cadherin在病灶組織中表達(dá)下降,引起腺上皮細(xì)胞間的黏附連接復(fù)合物結(jié)構(gòu)的改變,導(dǎo)致細(xì)胞間的黏附力下降,使這些細(xì)胞發(fā)生解聚分離,可能通過某些機(jī)制使子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞脫離宮腔,進(jìn)一步遷移到子宮肌層,并在肌層停留下來,隨月經(jīng)周期中激素水平的變化,繼續(xù)周期性生長和脫落,這在一定程度上反映了子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)理。

        5.2凋亡與腺肌病

        Survivin屬于近來發(fā)現(xiàn)的一類細(xì)胞內(nèi)凋亡抑制蛋白家族中的最新成員,是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子[21]。目前對Survivin基因的研究多集中在抗腫瘤治療領(lǐng)域中,對Survivin蛋白與子宮良性疾病關(guān)系的研究比較少,國內(nèi)湯淼等[22]采用免疫組化抗生物素蛋白-過氧化物酶染色法(SP法)檢測Survivin在AM中的表達(dá),發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病中異位內(nèi)膜生存素高表達(dá)。有研究進(jìn)一步推論,Survivin基因的過度表達(dá)增強(qiáng)了內(nèi)膜細(xì)胞抗凋亡的能力,致使細(xì)胞凋亡減弱,使其在子宮肌層存活幾率更大,從而導(dǎo)致子宮腺肌病的發(fā)生[23]。近年國內(nèi)外學(xué)者研究表明,EMs中存在多種細(xì)胞凋亡/存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常,其中對MAPs通路、PI3K/AKT(PKB)通路、腺上皮-間質(zhì)相互作用通路、Rho/ ROCK通路的研究,表明這些通路的異常啟動及其復(fù)雜的相互作用會導(dǎo)致異位內(nèi)膜組織的異常增殖、分化、侵入性增強(qiáng)及炎癥反應(yīng),促使異位病灶形成[24]。

        6 其他因素

        喬海風(fēng)等[25]的研究表明,巨噬細(xì)胞CD68與IL-6在子宮腺肌病組織中表達(dá)增高,提示免疫調(diào)節(jié)可能在子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。子宮內(nèi)膜異位癥作為一種多基因疾病,具有遺傳傾向,已有研究發(fā)現(xiàn),一些基因存在多態(tài)性。有子宮內(nèi)膜異位癥家族史的婦女患子宮內(nèi)膜異位癥的幾率比正常人群高(P<0.05)。越來越多的研究表明,子宮內(nèi)膜異位癥有家族聚集傾向。子宮內(nèi)膜異位癥可能是由多位點(diǎn)基因和環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的一種多因素遺傳性疾病,由此推測遺傳因素可能參與了子宮腺肌病的發(fā)生,但在該病發(fā)病機(jī)制中的作用有待研究證實(shí)。

        7 總結(jié)與展望

        綜上所述,子宮腺肌病雖為良性病變,但具有惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、種植和生長的“惡性”生物學(xué)行為,目前,子宮腺肌病是臨床上的“頑癥”,切除子宮是唯一能根治該病的手段。探討本病的發(fā)生機(jī)制可以為臨床保守治療提供新思路,提高本病的治愈率,減少遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。

        上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是參與腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵事件,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),AM病灶上皮細(xì)胞的E-cadherin表達(dá)下調(diào),而波形蛋白表達(dá)增加,表明EMT在AM發(fā)病機(jī)制中可能起一定作用。因此,從EMT角度探討AM發(fā)病機(jī)制將成為今后重要的研究方向[26]。

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        (*通訊作者:馬曉玲)

        R195

        B

        1671-1246(2016)18-0157-03

        蘭州市科技計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(2014-1-59)

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