夏紅蕾，張小花，賈淵雯，馬曉玲

（1.蘭州市婦幼保健院，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

子宮腺肌病發(fā)病機制研究進展

夏紅蕾1，張小花2，賈淵雯1，馬曉玲3*

（1.蘭州市婦幼保健院，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

子宮腺肌病是育齡婦女一種常見而難治的疾病，病理組織學(xué)上雖然是良性的，卻有增生、浸潤、轉(zhuǎn)移及高復(fù)發(fā)率等“惡性”表現(xiàn)。因此，對該病的徹底治療及預(yù)防復(fù)發(fā)一直是困擾婦科領(lǐng)域的難題。目前，對其治療很局限，子宮切除術(shù)成為確診和治療的方法。近年來，許多學(xué)者對該病發(fā)病機制進行深入研究，尚未找到該病確切的發(fā)病機制，大量研究表明，子宮腺肌病的發(fā)病可能與子宮內(nèi)膜內(nèi)陷、雌激素、遺傳、免疫等有關(guān)。

子宮腺肌?。话l(fā)病機制；研究進展

子宮腺肌病（AM）是指子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)異位于子宮肌層中（距子宮內(nèi)膜基底層2 mm以上）［1］。以往稱為內(nèi)在性子宮內(nèi)膜異位癥，從而與非子宮肌層的子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）相區(qū)別。子宮腺肌病是育齡婦女一種常見而難治的疾病，多伴發(fā)月經(jīng)過多、不孕、痛經(jīng)等癥狀，也是不育癥的主要病因之一，且發(fā)病率呈上升趨勢，不僅嚴重影響患者的健康和生活質(zhì)量，也給國民經(jīng)濟帶來了巨大的負擔(dān)。AM與EMs在發(fā)生和處理上有很大差異，其病理特征是子宮肌層中出現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)，病理組織學(xué)上雖然是良性的，卻有增生、浸潤、轉(zhuǎn)移及高復(fù)發(fā)率等“惡性”表現(xiàn)。因此，對該病的徹底治療及預(yù)防復(fù)發(fā)一直是困擾婦科領(lǐng)域的難題。對其治療的效果很局限，子宮切除術(shù)成為確定診斷和治療的方法［2］。因患者年輕化且要求生育者增多，因此子宮腺肌病的研究備受關(guān)注。近年來，許多學(xué)者對該病的發(fā)病機制進行了深入研究，但迄今為止尚未找到AM確切的發(fā)病機制，本文就近年來AM發(fā)病相關(guān)因素的研究綜述如下。

1　子宮基底層內(nèi)膜內(nèi)陷學(xué)說

目前關(guān)于子宮腺肌病的發(fā)病理論有很多，其中廣為接受的是子宮基底內(nèi)膜腺體浸潤，子宮基底層內(nèi)膜向下生長和內(nèi)陷的結(jié)果［3］。在組織學(xué)上，常?？梢娀讓觾?nèi)膜與腺肌病病灶間直接、密切相連，說明腺肌病病灶與基底層內(nèi)膜具有連貫性和一致性。有學(xué)者認為，子宮腺肌病源于基底層內(nèi)膜浸潤至“裂開”的子宮肌層中，可由子宮慢性蠕動和蠕動亢進引起。但子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層的誘發(fā)機制至今還不明確，國內(nèi)有學(xué)者觀察到，子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜-肌層交界帶（EMI）不規(guī)則，見多個內(nèi)膜腺體及間質(zhì)向肌層呈乳頭狀突起，推測子宮腺肌病病灶的腺體及間質(zhì)可能起源于這些乳頭狀突起。子宮內(nèi)膜基底層和功能層的細胞在生理功能上有顯著差異，對激素的反應(yīng)性也不同，功能層是孕卵著床的位置，基底層是月經(jīng)后功能層再生的源泉。再生過程中，上皮細胞與間質(zhì)細胞接觸，細胞漿可見偽足突起，呈現(xiàn)阿米巴樣收縮運動特點。有證據(jù)表明，異位病灶處的子宮內(nèi)膜細胞的侵襲力增強［4］。在體外研究中，異位的內(nèi)膜細胞具有與轉(zhuǎn)移性膀胱癌細胞株同樣的侵襲力［5］，這種侵襲力有助于基底內(nèi)膜向肌層擴展。

2　雌激素與子宮腺肌病的關(guān)系

2.1雌激素受體亞型表達異常

目前國內(nèi)外較公認的是AM被認為是一種雌激素依賴性疾病［6］。雌激素受體研究較多的兩個亞型為ERα、ERβ，ERα在子宮內(nèi)占優(yōu)勢，而ERβ則在卵巢、睪丸、前列腺中占優(yōu)勢；ERα主要在乳腺細胞及雌性生殖組織細胞的增殖和分化過程中起主要作用，ERβ在卵泡發(fā)育、骨骼發(fā)育和抑制細胞增殖方面發(fā)揮作用。因此，ERα在雌激素效應(yīng)中起主要作用。該研究提示：與ERβ相比，ERα在子宮腺肌病的發(fā)病機制中可能起更重要的作用。在針對ERα的觀察中發(fā)現(xiàn)：AM患者子宮內(nèi)膜中ERα陽性的腺上皮細胞數(shù)目在增殖期增加，這可能是導(dǎo)致在這些細胞中雌激素效應(yīng)增強的主要原因［7］。也有學(xué)者研究指出，腺肌病病灶自身也具有分泌雌激素的功能，使得病灶處雌激素含量明顯升高。

2.2ER對凋亡的影響

有實驗顯示，原癌基因Bcl-2的表達與ER表達呈明顯正相關(guān)（P＜0.05），其增生期表達的陽性強度和陽性率明顯強于分泌期（P＜0.05）。Bcl-2與ER表達相一致，提示AM異位內(nèi)膜組織產(chǎn)生的雌激素可能對Bcl-2的表達具有調(diào)控作用。異位內(nèi)膜Bcl-2基因的高表達使細胞凋亡受到抑制，細胞凋亡的減少破壞了細胞增生與死亡之間的平衡，致使異位內(nèi)膜持續(xù)生長而發(fā)生AM病變。

3　子宮肌層因素

磁共振和陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)，AM患者的子宮肌層存在解剖缺陷，在子宮腺肌病病灶的平滑肌細胞與正常子宮內(nèi)膜的平滑肌細胞存在超微結(jié)構(gòu)的不同，子宮腺肌病病灶的平滑肌細胞有更顯著的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體。近年來的研究結(jié)果表明［8］，雌激素能通過快速調(diào)節(jié)細胞內(nèi)游離Ca2+濃度來影響平滑肌細胞的收縮等一系列活動。目前認為基底內(nèi)膜內(nèi)陷是由于子宮肌層肌纖維退化，細胞間隙擴大，肌層細胞排列紊亂，使得內(nèi)膜腺體和間質(zhì)進入肌層，最終出現(xiàn)子宮腺肌病。國外最新研究表明，有絲分裂原激活蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）通路在子宮腺肌病患者平滑肌細胞的增殖中起作用［9］。

4　血管生成及淋巴管蔓延

4.1血管生成因素

子宮內(nèi)膜侵入肌層并生長的必備條件是血管生成，近年來血管因子在細胞的增生、遷移發(fā)生過程中的重要意義受到學(xué)術(shù)界的重視。研究表明，血管生成可能在子宮腺肌病發(fā)病過程中起重要作用［10］。Han，Hirotaka［11-12］用免疫組化染色發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜和肌層的血管生成活性顯著升高。同時有研究表明，同一患者子宮腺肌病病灶處微血管密度大于在位內(nèi)膜［13］。Hirotaka［12］通過宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)，近一半的子宮腺肌病內(nèi)膜有異常血管形成。有學(xué)者觀察到，VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）在子宮腺肌病病灶的表達均高于在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜。促血管形成因子有多種，而VEGF是最為關(guān)鍵的因素，其他因子最終都是通過它而發(fā)揮調(diào)節(jié)血管形成的作用。VEGF過度表達為異位的內(nèi)膜腺體和間質(zhì)提供了營養(yǎng)保障，促進其浸潤、遷移。VEGF成為目前公認的最關(guān)鍵的促血管形成因子，它在組織中的表達反映了該組織血管的生成活性。

4.2淋巴管侵襲因素

子宮肌層淋巴管內(nèi)偶然發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜組織，提示除基底子宮內(nèi)膜內(nèi)陷的一種可能途徑［14］。

5　細胞黏附性及凋亡因素

5.1細胞黏附性與子宮腺肌病

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，E-cadherin是介導(dǎo)上皮細胞之間黏附的鈣黏附蛋白，對維持上皮細胞極性和組織器官的完整性以及結(jié)構(gòu)功能方面起到重要的作用，從而抑制腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移［15-16］。子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入肌層所致，雖然屬于良性病變，其子宮內(nèi)膜腺上皮細胞卻有著與惡性腫瘤相似的侵襲性行為。已有多項研究表明，E-cadherin在膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌等腫瘤組織中的表達下降甚至缺失［17-18］。在國外的研究中發(fā)現(xiàn)，E-cadherin在一些良性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制中也起著非常重要的作用［19］。國內(nèi)龔青［20］的研究中應(yīng)用免疫組化的方法檢測了對照組的子宮內(nèi)膜和子宮腺肌病患者（研究組）的在位內(nèi)膜、異位內(nèi)膜中E-cadherin的表達情況，發(fā)現(xiàn)其在研究組異位內(nèi)膜組織中的表達強度顯著低于在位內(nèi)膜及對照組的正常內(nèi)膜（P＜0.05）；在在位內(nèi)膜組織中的表達強度低于對照組的正常內(nèi)膜（P＜0.05）。從上述實驗結(jié)果來看，E-cadherin在病灶組織中表達下降，引起腺上皮細胞間的黏附連接復(fù)合物結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致細胞間的黏附力下降，使這些細胞發(fā)生解聚分離，可能通過某些機制使子宮內(nèi)膜腺上皮細胞及間質(zhì)細胞脫離宮腔，進一步遷移到子宮肌層，并在肌層停留下來，隨月經(jīng)周期中激素水平的變化，繼續(xù)周期性生長和脫落，這在一定程度上反映了子宮腺肌病的發(fā)病機理。

5.2凋亡與腺肌病

Survivin屬于近來發(fā)現(xiàn)的一類細胞內(nèi)凋亡抑制蛋白家族中的最新成員，是目前發(fā)現(xiàn)的最強的凋亡抑制因子［21］。目前對Survivin基因的研究多集中在抗腫瘤治療領(lǐng)域中，對Survivin蛋白與子宮良性疾病關(guān)系的研究比較少，國內(nèi)湯淼等［22］采用免疫組化抗生物素蛋白-過氧化物酶染色法（SP法）檢測Survivin在AM中的表達，發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病中異位內(nèi)膜生存素高表達。有研究進一步推論，Survivin基因的過度表達增強了內(nèi)膜細胞抗凋亡的能力，致使細胞凋亡減弱，使其在子宮肌層存活幾率更大，從而導(dǎo)致子宮腺肌病的發(fā)生［23］。近年國內(nèi)外學(xué)者研究表明，EMs中存在多種細胞凋亡/存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常，其中對MAPs通路、PI3K/AKT（PKB）通路、腺上皮-間質(zhì)相互作用通路、Rho/ ROCK通路的研究，表明這些通路的異常啟動及其復(fù)雜的相互作用會導(dǎo)致異位內(nèi)膜組織的異常增殖、分化、侵入性增強及炎癥反應(yīng)，促使異位病灶形成［24］。

6　其他因素

喬海風(fēng)等［25］的研究表明，巨噬細胞CD68與IL-6在子宮腺肌病組織中表達增高，提示免疫調(diào)節(jié)可能在子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。子宮內(nèi)膜異位癥作為一種多基因疾病，具有遺傳傾向，已有研究發(fā)現(xiàn)，一些基因存在多態(tài)性。有子宮內(nèi)膜異位癥家族史的婦女患子宮內(nèi)膜異位癥的幾率比正常人群高（P＜0.05）。越來越多的研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥有家族聚集傾向。子宮內(nèi)膜異位癥可能是由多位點基因和環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的一種多因素遺傳性疾病，由此推測遺傳因素可能參與了子宮腺肌病的發(fā)生，但在該病發(fā)病機制中的作用有待研究證實。

7　總結(jié)與展望

綜上所述，子宮腺肌病雖為良性病變，但具有惡性腫瘤遠處轉(zhuǎn)移、種植和生長的“惡性”生物學(xué)行為，目前，子宮腺肌病是臨床上的“頑癥”，切除子宮是唯一能根治該病的手段。探討本病的發(fā)生機制可以為臨床保守治療提供新思路，提高本病的治愈率，減少遠期復(fù)發(fā)率。

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是參與腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵事件，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，AM病灶上皮細胞的E-cadherin表達下調(diào)，而波形蛋白表達增加，表明EMT在AM發(fā)病機制中可能起一定作用。因此，從EMT角度探討AM發(fā)病機制將成為今后重要的研究方向［26］。

［1］李玉林.病理學(xué)［M］.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008.

［2］Bergeron C，Amant F，F(xiàn)erenczy A.Pathology and physiopathology of adeno-myosis［J］.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2006，20（4）：511-521.

［3］王丹，李燕，李宗恒.增殖和血管生成相關(guān)因子在子宮腺肌病的研究進展［J］.大家健康：學(xué)術(shù)版，2015，9（5）：264-265.

［4］BrosensI，BrosensJ，BenagianoG.The eutopic endometrium Inendometriosis：are the changes of clinical significance［J］.Reprod Biomed Online，2012（24）：496-502.

［5］GaetjeR，KotzinnS，HerrmannG，et al.Starzinski-PowitzA.Invasiveness of endometriotic cell in Vitro［J］.Lancet，1995（346）：1463-1464.

［6］付先蕓，魏紹斌.子宮腺肌病雌激素相關(guān)發(fā)病機制研究進展［J］.吉林大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2011，37（4）：770-772.

［7］WangJ，ZhangHH，DuanH.Expression of ER in endometrial-myometria interface of human adenomyosis［J］.zhonghug YiXueZaZhi，2010，90（27）：1914-1917.

［8］王麗平，汪沙，張穎，等.雌二醇對子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜-肌層交界區(qū)平滑肌細胞游離Ca2+調(diào)節(jié)模式的初步研究［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2012，47（5）：351-354.

［9］StreuliI，SantulliP，ChouzenouxS，et al.Activation of the MAPK/ERK Cell-Signaling Pathway in Uterine Smooth Muscle Cells of Women With Adenomyosis［J］.Reproductive sciences，2015，22（12）：1549-1560.

［10］譚蕾，張婷婷，朱南孫，等.紫蛇方對子宮腺肌病細胞系增殖及血管生成相關(guān)因子作用的研究［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2014（12）：75-79.

［11］Han Y，Zhou Y，Zheng S，et al.Study on the expression of vascular endothelial growth factor In patientswith adenomyosis ofthe uterus［J］.Zhonghua fuchanke zazh，2002，37（9）：539-541.

［12］Hirotaka O，Tanaka.Stromal vascularization in the endometri-um during adenomyosis［J］.Microsc-Res-Tech，2003，60（4）：445-449.

［13］SchindlM，BirmerP，ObemrairA，et al.Increased microvessel density in adenomyosis uteri［J］.Fertil Steril，2001（75）：131-135.

［14］史精華，金立.子宮腺肌病發(fā)病機制的研究進展［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50（9）：709-711.

［15］Ray ME，Sandler HM，Mehra R，et al.E-cadherin protein expression predicts prostate cancer salvage radiotherapy outcomes［J］.Journal of Urology，2006，176（4）：1409-1414.

［16］Handsehuh G，Luber B，Candidus S，et al.Tumour associated E-cadherin mutations alter cellular morphology decrease cellular adhesion and increase cellular Motility［J］.Oncogene，1999，18（30）：4301-4312.

［17］Khoursheed MA，Makar RR，Mathew TC，et al.Expression of E-cadherin in human colorectal cance［J］.Surgeon，2003（2）：86-91.

［18］Nelson WJ，Nusse R.Convergence of wnt，beta-catenin，and cadheri pathways［J］.Science，2004，303（5663）：1483-1487.

［19］Li LC，Sasaki M，Chui RM，et al.A single nucleotide polymorphism in the E-cadherin gene promoter alters transcription activities［J］.Cancer Research，2000，60（4）：873-876.

［20］龔青.E-cadherin、snail在子宮腺肌病中的表達及意義的初步研究［D］.武漢：華中科技大學(xué)，2012.

［21］FuJY，YamamotoH，NganCY，et al.Dxaliplatin，apotent inhibitor of surviving，enhances paclit axel induced apoptosis and mitotic catastyophe in colon cancer cells［J］.JpnJ Clin Oncol，2005（5）：453-463.

［22］湯淼，王敏，任霞，等.生存素在子宮腺肌病異位病灶中的表達及其意義［J］.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2007，8（3）：213-215.

［23］張成宇，彭松，熊郁.子宮腺肌病的基因發(fā)病機制［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（4）：588-590.

［24］李艷，聞姬，陳軍，等.子宮內(nèi)膜異位癥病理機制相關(guān)信號通路的研究進展［J］.生殖與避孕，2016，36（2）：128-134.

［25］喬海風(fēng)，劉穎蕾，魯曉燕，等.巨噬細胞CD68、IL-6在子宮腺肌病組織中表達的研究［J］.中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2014，8（17）：3102-3106.

［26］桂濤，黃美華，朱利.子宮腺肌病發(fā)病機制研究新進展［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（16）：2754-2756.

（*通訊作者：馬曉玲）

R195

B

1671-1246（2016）18-0157-03

蘭州市科技計劃基金資助項目（2014-1-59）