嚴(yán) 銳，謝 萍

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)1科，甘肅 蘭州 730000)

菊粉對血脂代謝的影響機(jī)制進(jìn)展

嚴(yán) 銳1，謝 萍2△

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)1科，甘肅 蘭州 730000)

高脂血癥是動脈粥樣硬化的危險因素，與冠心病、中風(fēng)及股動脈狹窄等病癥息息相關(guān)，嚴(yán)重威脅人類健康，現(xiàn)有研究表明菊粉果聚糖調(diào)節(jié)高脂血癥的作用，其機(jī)理復(fù)雜，對菊粉果聚糖調(diào)節(jié)高脂血癥作用及機(jī)理進(jìn)行了綜述。

高脂血癥；菊粉；心血管疾病

高脂血癥是一種常見的疾病，其臨床表現(xiàn)為高膽固醇血癥（TC升高）和高甘油三酯（TG升高）血癥，或二者兼有，近期人類基因組研究表明人類有95個基因位點(diǎn)與脂質(zhì)代謝有關(guān)[1],研究表明，血脂異?？蓪?dǎo)致全身動脈粥樣硬化，是冠心病，腦卒中等心腦血管疾病的重要危險因素[2]，流行病學(xué)研究表明，每年約有700萬人死于心腦血管疾病，占全球每年死亡總?cè)丝诘?9%[3]，預(yù)計(jì)至2030年，患有心血管疾病的人數(shù)將高達(dá)2330萬之多[4]。

目前發(fā)現(xiàn)的治療心血管疾病的藥物因制作成本高，副作用多，導(dǎo)致患者依從性差而不能廣泛應(yīng)用。那些富含Ω3脂肪酸[5]、抗氧化劑[6]、膳食纖維[7]和益生菌[8]的功能性食品以其成本低、副作用少的特點(diǎn)受到學(xué)者們的關(guān)注且已被廣泛用于防治由高脂血癥引起的心血管疾病[9,10]中去，菊粉果聚糖以其可直接作用血脂代謝過程而作為食品中脂質(zhì)成分的替代品[11]。此外菊粉果聚糖因其存在很多制作工藝和營養(yǎng)優(yōu)勢被食品廣泛應(yīng)用[12]。本文就菊粉調(diào)節(jié)高脂血癥作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 菊粉的結(jié)構(gòu)

菊粉,又名菊糖，由1-70個D-果糖經(jīng) (1→2)糖苷鍵連接而成的鏈狀多糖，其末端常含一個葡萄糖基[11]，菊粉中所含果聚糖以聚合程度分為三類：高聚合度菊粉（Highpolymerization ilulin，HPI），低聚果糖（oligfructose,OFS）,混合型果糖[11,13]。

菊粉是一種非消化性寡糖(NDO)。在自然界中大約有36000種植物,包括雙子葉植物中的菊科、橘梗科、龍膽科等11個科以及單子葉植物中的百合科、禾本科,都含有豐富的菊粉[14]據(jù)Letexier等[15]報道，菊粉果聚糖所帶來的調(diào)節(jié)血脂的作用依賴于加入食品中菊粉果聚糖的種類和研究中動物或人的生理狀況。

2 菊粉降血脂的作用機(jī)制

2.1 降低肝內(nèi)脂肪生成

研究表明，服用含有菊粉的食品的動物或人可降低血清中的甘油三脂的含量[15-18]，其機(jī)制為：菊粉果聚糖可以抑制參與脂質(zhì)合成的相關(guān)酶類在肝臟中的表達(dá)，減少脂肪酸的從頭合成[19]。Delzenne和Kok等[20]發(fā)現(xiàn)經(jīng)菊粉飼養(yǎng)的大鼠肝臟中脂肪酸合成酶的mRNA數(shù)量減少了40%，肝臟中乙酰輔酶A羧化酶、脂肪酸合成酶、蘋果酸酶、ATP-檸檬酸裂解酶和葡萄糖-6磷酸脫氫酶等參與脂質(zhì)合成過程的酶活性顯著降低[20,21]。而酶的基因表達(dá)的增減與其活性的高低呈正相關(guān)[19]，這些結(jié)果可以證實(shí)菊粉果聚糖可改變參與肝臟甘油三酯合成的酶的基因表達(dá)從而降低甘油三酯的水平。

2.2 增加肝外組織對血脂的分解作用：

Delzenne等[20]發(fā)現(xiàn)，因?yàn)闊o法改變?nèi)鈮A轉(zhuǎn)運(yùn)酶的活性，菊粉不能促進(jìn)肝臟對脂肪的水解，卻可以通過肝外組織對脂肪的分解從而降低血清甘油三酯水平的假設(shè)[22,23]。

Everard等[17]發(fā)現(xiàn)菊粉可降低ob/ob大鼠血清和

肌肉中的甘油三酯含量，其機(jī)制為：菊粉可增加肌肉組織中脂蛋白酶活性，而脂蛋白酶是存在于脂蛋白微粒中分解甘油三酯分子的酶[17]。

2.3 促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)基因腸肽的產(chǎn)生

研究表明菊粉可促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)基因胃腸肽的產(chǎn)生進(jìn)而降低脂質(zhì)含量[16,24,25]。

胰高血糖素原由腸粘膜上的L細(xì)胞產(chǎn)生并通過酶原轉(zhuǎn)化酶I（prohormone convertase I,PCI）[26]轉(zhuǎn)化為胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide1，GLp-1）和胰高血糖素樣肽-2（glucagon-like peptide2,GLP-2），腸黏膜上的K細(xì)胞合成胃抑肽（gastric inhibitory polypeptide,GIP）[19,26],胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胃抑素（GIP）的主要功能是刺激餐后胰腺β細(xì)胞對胰島素的分泌，影響血糖與血脂的代謝[26]。另外，胃抑素可直接影響脂肪細(xì)胞中脂蛋白酶（LPL）和脂肪酸合成酶（FAS）的活性和胰高血糖素樣肽的產(chǎn)生和分泌[20,23]。這種肽具有調(diào)節(jié)食物攝入的活性，胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）的主要功能作用于腸道局部，與細(xì)胞增殖有關(guān)并可抑制胃排空，因而也起到攝食的調(diào)節(jié)作用[27]。這些生物活性肽均易受到由腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生的二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV）的抑制作用[26]。

Cani等[27]發(fā)現(xiàn)以菊粉可增加動物近端結(jié)腸局部及血清中的胰高血糖素樣肽-1含量而降低二肽基肽酶IV的含量。同時，經(jīng)過鏈霉素結(jié)合喂食低聚果糖的糖尿病動物血清胰高血糖素樣肽-1的濃度比單純使用鏈霉素治療的動物高出4倍，而體重則較單純鏈霉素治療組下降60%。

2.4 對血糖和胰島素水平的調(diào)節(jié)

眾所周知，高血糖可增加脂肪酸合酶的基因表達(dá)，從而對血脂有強(qiáng)大的影響[20]由此導(dǎo)致的胰島素分泌增加對脂肪的合成也有很大影響，它們在血清中的水平越高通常表明使血脂的代謝能力越差。

Cani等[16]發(fā)現(xiàn)菊粉可提高動物糖耐量和餐后胰島素水平，降低餐后血糖。其機(jī)制可能菊粉促進(jìn)短鏈脂肪酸丁酸鹽合成有關(guān)，丁酸鹽是一種可以抑制糖原異生過程的物質(zhì)，它可轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰輔酶A和枸櫞酸輔酶A，并可抑制焦葡萄糖羧激酶的活性。這種短鏈脂肪酸也可以通過減少肝臟枸櫞酸鹽加強(qiáng)葡萄糖的酵解，枸櫞酸鹽是一種抑制磷酸果糖激酶的物質(zhì)[29]。

2.5 增加糞便中膽汁鹽和膽固醇的排出

人體膽固醇最主要的排出方式是膽汁酸，因?yàn)槟懝檀际呛铣赡懼岬闹饕煞?，隨著膽汁酸排出的增加，僅有極少的膽固醇和膽汁酸通過腸肝循環(huán)回收入肝進(jìn)行膽汁酸的從頭合成。因而，膽汁酸的合成有助于降低血清及肝臟中膽固醇的含量。

實(shí)驗(yàn)證明，菊粉可增加膽汁酸的排出，其機(jī)制為：菊粉可經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生有機(jī)酸，降低腸道PH值，使膽汁酸酸變得不可溶解，并隨糞便排出減少腸道對膽汁酸的重吸收[30-32]。

Trautwein等[33]對以菊粉喂養(yǎng)后的動物膽囊中膽汁酸成分進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與甘氨酸結(jié)合的膽汁酸較牛磺酸結(jié)合的膽汁酸的比例高，脫氧?；撬岬谋壤^未服用的動物低，根據(jù)研究者們發(fā)現(xiàn)，脫氧?；撬崮懼釋Ω闻K合成膽汁有很強(qiáng)的抑制作用。

2.6 增加短鏈脂肪酸合成

短鏈脂肪酸（丙酸鹽、丁酸鹽和乙酸鹽）是非消化性碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵的最終產(chǎn)物[34]，例如菊粉，所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸的多少取決于于參與發(fā)酵過程的果糖種類和微生物類型[35]。

Daubioul等[20]發(fā)現(xiàn)，菊粉可增加Zuck大鼠肝門靜脈中短鏈脂肪酸丙酸鹽的含量，從而抑制脂肪的合成[20]。根據(jù)Arora等[36]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)丙酸鹽達(dá)到0.1mmol/ L時在可抑制膽固醇和甘油三酯的合成。其機(jī)制是，丙酸鹽可抑制3-羥基-甲基-3-戊二?；o酶A（MHC-COA）還原酶的活性而降低血清膽固醇的水平，重新分配血漿中的膽固醇入肝，也能通過刺激7-α羥檸檬酸輔酶A的活性增加膽汁酸的合成與分泌。還可抑制參與腸道膽固醇生物合成酶的基因的表達(dá)[36]。同時短鏈脂肪酸也與細(xì)胞質(zhì)基因胃腸肽合成的增加有關(guān)并且可以改善血糖和胰島素的水平[29]。

2.7 影響多胺類物質(zhì)的合成

菊粉果聚糖不僅能增加短鏈脂肪酸的合成，而且可以增加某些胃腸多胺類的產(chǎn)生[23]，這些分子通常與維持腸道細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有關(guān)，并由鳥氨酸脫羧酶活化[37]，其機(jī)制是，機(jī)制是菊粉果聚糖可以通過增加短鏈脂肪酸的合成增加腸壁酶（如鳥氨酸脫氫酶）的活性改變腸道多胺類的產(chǎn)生[37]。

Delzenne等[37]發(fā)現(xiàn)，10%菊粉可降低大鼠肝門靜

脈的精胺濃度，這與肝臟甘油三酯合成的降低相關(guān)因?yàn)榫房稍黾痈视?3-磷酸脂酰基轉(zhuǎn)移酶和磷酸水解酶的活性，促進(jìn)脂肪酸酯化。

2.8 增加雙歧桿菌的數(shù)量：

雙歧桿菌是腸道微生物中的一種厭氧菌，眾所周知，雙歧桿菌對人體有很多益處，如免疫激活、抗癌活性、抑制腸道病原微生物的生長，產(chǎn)生短鏈脂肪酸，維生素及氨基酸等[38]，并可抑制初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸。

菊粉可增加腸道雙歧桿菌的數(shù)量進(jìn)而增加短鏈脂肪酸的合成，人體和動物的相關(guān)研究都證實(shí)了菊粉果聚糖可增加雙歧桿菌在腸道微生物中的比例[17,39]。

Roberfroid等[13]發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵過程中，菊粉的劑量、時期，和部位（近端或遠(yuǎn)端結(jié)腸）及腸道微生物的種類都是直接影響腸道微環(huán)境的重要因素。這些因素直接導(dǎo)致不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

3 展望

綜上所述菊粉降低血脂的基本作用機(jī)制有：減少負(fù)責(zé)血脂從頭合成的肝酶基因的表達(dá)，促進(jìn)外周組織對脂質(zhì)的分解，促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)基因肽的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)血糖和胰島素水平，增加糞便中膽汁鹽和膽固醇的排出，促進(jìn)雙歧桿菌的數(shù)量和短鏈脂肪酸的合成等。但尚無明確的定論。

菊粉可促進(jìn)血脂及血糖的代謝，為以高脂血癥為主要臨床表現(xiàn)的具備多種心血管疾病的患者的非藥物控制血脂及防治其引起的動脈粥樣硬化提供了新的靶點(diǎn)及治療策略。但是對于患者來說，適合于防治高脂血癥的菊粉種類及劑量、劑型的選擇尚無定論， 需要對其成分進(jìn)一步量化并進(jìn)行深入的臨床觀察以得出明確的結(jié)論。

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△通訊作者：謝萍，甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)1科主任，Pingxie66@163.com。