牟俊寰，張秉強

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016

腸內(nèi)營養(yǎng)在兒童和青少年克羅恩病患者中的應用進展

牟俊寰，張秉強

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)的發(fā)病機制尚不明確，可能受遺傳、環(huán)境和免疫系統(tǒng)因素的相互影響。腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)是指全部或部分應用流質(zhì)飲食作為營養(yǎng)支持的治療手段，可誘導活動期CD進入緩解期，并可維持緩解期。這是一種高緩解率的有效治療方式，尤其是對于兒童或青少年的新發(fā)病例。EN可以促進黏膜愈合、改善營養(yǎng)不良和加強骨健康。本文就近年來對EN作用機制和療效評價的最新研究進展作一概述。

克羅恩病；腸內(nèi)營養(yǎng)；兒童和青少年

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)屬于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)，是能侵犯胃腸道任何部位的慢性炎癥，主要包括腹痛、腹瀉和營養(yǎng)不良等癥狀[1]。CD可發(fā)生在任何年齡，其中約1/4在兒童時期確診。20世紀初，IBD較少見，現(xiàn)在世界范圍內(nèi)每250人中就有1人患IBD，這可能與城市化生活方式的加劇有關[2]。近20年來，我國CD的發(fā)病率顯著上升，且呈低齡化趨勢[3]。目前普遍認為，CD是由于環(huán)境和遺傳易感性相關的免疫應答失調(diào)引起的胃腸道炎癥[1]。東亞地區(qū)CD的發(fā)病率與腫瘤壞死因子超家族15基因多態(tài)性有較強的相關性，由于近幾十年來CD的發(fā)病率在亞洲地區(qū)顯著增長，所以有學者將這種現(xiàn)象稱為“西方疾病預警”[4]。

兒童和青少年CD患者常表現(xiàn)體質(zhì)量下降，進而導致生長曲線受損和青春期延遲，所以在處理這個年齡段的CD患者時更應注意營養(yǎng)不良的糾正，頻繁監(jiān)測身高、體質(zhì)量[5]。最早對腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition,EN)作用于CD的觀察是在20世紀70年代，該報道指出對于存在藥物抵抗的CD患者，在手術前給予營養(yǎng)支持治療可改善腸道炎癥[6]。EN的組成成分可由要素膳(僅由無需消化的氨基酸、葡萄糖和脂肪酸等組成)、半要素膳(由短肽、寡聚糖和中長脂肪酸鏈組成)和聚合物膳(包括蛋白質(zhì)、碳水化合物、中長鏈脂肪酸、維生素和微量元素)構成，這三種制劑在進行營養(yǎng)支持治療時，療效并無明顯差別[7]。EN分為完全腸內(nèi)營養(yǎng)(exlusive enteral nutrition，EEN)和部分腸內(nèi)營養(yǎng)(partial enteral nutrition，PEN)，EEN是指能量全部由EN提供，而PEN是運用EN的同時結(jié)合普通飲食。使用EN的CD患者黏膜愈合率高，且?guī)缀鯖]有副作用。EN能有效誘導兒童CD患者進入緩解期，并在改善營養(yǎng)狀況和維持生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用[8]。本文將對EN在兒童和青少年CD患者中的作用機制和療效方面作進一步探討。

1 EN在CD中的作用機制

1.1 調(diào)節(jié)腸道菌群 有實驗[9]通過溫度梯度凝膠電泳證實了在運用EN期間和隨訪過程中腸道菌群的構成有所改變。在該實驗中，糞便pH升高而丁酸鹽的含量降低，但是備受爭議的具有保護性質(zhì)的柔嫩梭菌屬在應用EN一個月后含量下降。然而另外一項瑞典的研究[10]卻得出了相反的結(jié)果，在患者病情緩解時，糞便中的丁酸鹽增多而醋酸減少。

Kaakoush等[11]通過高通量測序來展示在EN期間和隨訪中腸道菌群的改變，研究顯示，操作分類單元(operational taxonomic unit，OTU)數(shù)量在EN開始后顯著下降，且與成功誘導緩解期有關。進一步研究顯示，之后疾病加重與OTU數(shù)量增多相關。研究還發(fā)現(xiàn)，硬壁菌屬與IBD活動期相關。

以上研究顯示EN可以調(diào)節(jié)腸道菌群，改變糞便代謝活動，但是這些改變與腸道黏膜炎癥改善之間的關系尚不明確。

1.2 改善腸道黏膜屏障功能 腸道黏膜是重要的保護屏障，其中腸道黏膜的通透性起關鍵作用。通透性增加繼發(fā)于腸道炎癥活動期或CD潛伏期。

Nahidi等[12]的一項體外研究顯示，整蛋白配方的EN可以使異常通透性的黏膜正?；沂龟P鍵緊密連接蛋白遷移回細胞膜內(nèi)，且這種現(xiàn)象在他們之后的一項小鼠的腸道炎癥模型研究中得到證實[13]。在該模型中，用整蛋白配方的EN處理有腸道黏膜通透性異常和緊密連接蛋白位置發(fā)生改變的小鼠模型，可觀察到炎癥反應的正?；D(zhuǎn)變。盡管這兩個研究的結(jié)果一致，但缺少體內(nèi)研究的支持。

1.3 抗炎作用 de Jong等[14]的體外炎癥模型發(fā)現(xiàn)，EN可以有效降低由TNF-α刺激產(chǎn)生的IL-8水平。初步數(shù)據(jù)顯示EN的這種抗炎作用是通過破壞細胞內(nèi)核因子NF-κB信號通路而實現(xiàn)的。但他們的研究并沒有證實這種抗炎效應是否由EN的配方成分與上皮細胞直接接觸而產(chǎn)生。研究[15]顯示，EN可降低腸道炎癥反應從而緩解CD患者腸道的炎癥性狹窄。

2 EN誘導和維持CD緩解

研究[16]顯示EEN在兒童CD活動期的療效和糖皮質(zhì)激素相當。在一項34例兒童患者的前瞻性試驗[17]中，84%的兒童達到臨床緩解，76%達到生化緩解，而58%達到早期內(nèi)鏡緩解。且在一組包括14例兒童的亞組中，通過對比使用EEN前后的腸道核磁成像，發(fā)現(xiàn)有3例兒童達到完全黏膜愈合。另一項西班牙的試驗[18]中，對40例兒童CD患者使用EEN，其中80%在6～8周后達到臨床緩解和黏膜炎癥降級。而對于完成了整個療程的34例兒童，其中32例進入緩解期。荷蘭的一項回顧性研究[19]顯示，在完成了6周療程的兒童CD患者中，71%達到完全緩解，26%達到部分緩解。研究還發(fā)現(xiàn)，炎癥在回結(jié)腸的位置和營養(yǎng)不良的程度對結(jié)果有重要影響。

EN在長期維持CD緩解中的療效也在大量研究中得到證實。在Grover等[20]的研究中，將已應用適量硫代嘌呤短期治療(<6個月)后的89例兒童CD新發(fā)病例分成兩組，一組應用EN，另一組應用皮質(zhì)類固醇，隨訪2年觀察臨床結(jié)果。發(fā)現(xiàn)EN組兒童生長發(fā)育不良的情況比激素組少，且對初次應用英夫利昔單抗的反應比激素組好，但是兩組的緩解期和手術切除率沒有明顯差異。日本學者[21]對58例兒童CD患者開展了中位數(shù)長達50個月的回顧性研究，其中43.1%的患者出現(xiàn)復發(fā)，中位緩解期為32.4個月，1年累計緩解率為88%，2年為73%，5年為52%，而只有10.3%的兒童最后需要手術治療。該研究表明EN在維持緩解期和降低手術率方面有效。

3 EN與其他IBD治療方式

3.1 EN與皮質(zhì)類固醇激素的對比 Berni Canani等[22]對比了EN和皮質(zhì)類固醇激素在兒童CD患者中誘導緩解和促進腸道黏膜愈合的情況。結(jié)果顯示，活動期兒童CD患者EN支持治療更有效地改善腸道炎癥且能維持更久的臨床緩解期。意大利的一組隨機對照研究[23]也得出了相同的結(jié)果，他們對兩組兒童CD患者進行了為期10周的單一EN或單一甲潑尼龍治療發(fā)現(xiàn)，對于CD活動期，短期EN治療比甲潑尼龍更能有效促進腸道炎癥損傷黏膜的愈合。

3.2 EN與英夫利昔單抗聯(lián)合治療 許多應用英夫利昔單抗作為維持治療的CD患者都有癥狀復發(fā)的情況，因此出現(xiàn)越來越多的關于聯(lián)合治療的研究，但鮮有對兒童CD患者的臨床研究。有研究[24]對英夫利昔單抗聯(lián)合EN對成人中重度CD患者的療效觀察發(fā)現(xiàn)，采用英夫利昔單抗聯(lián)合EN及后期給予硫唑嘌呤維持治療，可有效誘導臨床緩解和黏膜愈合，但該研究缺乏對照，其聯(lián)合治療的長期有效性和不良反應有待進一步探討。另一項研究小組就單一英夫利昔單抗和英夫利昔單抗聯(lián)合EN運用于成人CD患者的療效做了一項包括342例患者的Meta分析[25]，發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗聯(lián)合EN可能更有效地誘導和維持CD臨床緩解。關于EN聯(lián)合英夫利昔單抗治療兒童CD患者的有效性和安全性還有待更多的臨床研究。

4 EN改善營養(yǎng)狀況和促進生長發(fā)育

Gerasimidis等[26]通過身體阻抗分析的方法觀察兒童CD患者，發(fā)現(xiàn)在應用EN 8周后，瘦體質(zhì)得到明顯改善，且微量元素的水平也有所提高。在加拿大的一項研究[27]中，他們使用6周EEN+2周PEN的方式發(fā)現(xiàn)兒童CD患者的年齡別身高(height for age Z-score，HAZ)與激素組改善相似。最近,浙江大學兒童醫(yī)院的研究[28]卻發(fā)現(xiàn)與激素組相比，EEN組的緩解率更高，且EEN組的HAZ改善也更明顯。EEN比激素更有效地改善炎癥嚴重程度和促進生長發(fā)育，且并未觀察到嚴重的副作用。Whitten等[29]在對兒童新發(fā)CD患者為期8周的EN治療研究發(fā)現(xiàn)，EN不僅能改善炎癥反應，還能促進骨的發(fā)育。

5 EN的副作用

EN是安全有效、耐受性好的治療方式，鮮有嚴重副反應的報道。常見有惡心、腹痛、腹脹、便秘等不適。有報道[30]指出EN可引起一過性肝轉(zhuǎn)氨酶升高。也有EN引起再喂養(yǎng)綜合征的報道[31]。在對有明顯營養(yǎng)不良的兒童患者進行EN治療時應小心緩慢，密切監(jiān)控電解質(zhì)。

EN不僅能改善兒童CD患者營養(yǎng)不良的狀態(tài)，而且可以調(diào)節(jié)腸道免疫反應，對腸道炎癥反應有積極影響，同時價格便宜，副作用少。EN作為營養(yǎng)支持，又是誘導和維持CD緩解的有效治療方式。它能達到和激素同樣的或者更好的緩解率，且避免了藥物治療引起的乏力、血液系統(tǒng)毒性或代謝紊亂等較嚴重的副作用。對于兒童和青少年患者來說，EN能積極促進他們的正常生長發(fā)育。另外，EN是不能應用皮質(zhì)醇激素的CD患者的一種可靠選擇。雖然目前有大量體外和動物實驗證實EN能直接作用于腸道炎癥，但是具體作用機制尚不清楚。評估EN在CD患者中的整體療效是很重要的，但是目前對于EN與其他傳統(tǒng)治療方式的對比或聯(lián)合治療的研究報道較少，我們?nèi)孕璐罅靠煽康呐R床研究來評估EN的安全性、有效性及長期隨訪效果。

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(責任編輯：李 健)

Progress of enteral nutrition in children and adolescents with Crohn’s disease

MOU Junhuan, ZHANG Bingqiang

Department of Gastroenterology, the First Affliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China

The pathogenesis of Crohn’s disease (CD) is not clear yet, the interactions of heredity, environment and immune system may play important roles in it. Enteral nutrition (EN) involves the use of liquid diet with or without a combination of normal diet for a defined period time, as a therapy to induce active CD into remission, and to maintain the remission at the same time. This is a therapeutic measure with high rate of remission, especially for the new cases in children and adolescents. It accelerates mucosal healing, improves malnutrition and enhances bone health. Recently, the progresses of the mechanisms and evaluation of efficiency and safety for EN were reviewed.

Crohn’s disease; Enteral nutrition; Children and adolescents

重慶市自然科學基金(CSTC，2011BB5123)

牟俊寰，碩士在讀，研究方向：炎癥性腸病。E-mail：junhuanmou@163.com

張秉強，主任，副教授，研究方向：消化內(nèi)科。E-mail：zhbingqiang@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.006

R574.62

A

1006-5709(2016)07-0739-03

2015-10-18