陳佳艷　唐　曦

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腫瘤科(200040)

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·特約文稿·

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌分子靶向治療的策略和思考

陳佳艷唐曦*

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腫瘤科(200040)

摘要結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后較差，單純化療的總生存期僅為1～1.5年。近年來，以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子受體為作用靶點(diǎn)的分子靶向治療已在臨床上廣泛用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，并且成為近期研究的熱點(diǎn)。本文就轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌分子靶向治療的策略展開思考。

關(guān)鍵詞結(jié)直腸腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；分子靶向治療；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子類；受體，表皮生長(zhǎng)因子

Vascular Endothelial Growth Factors;Receptor, Epidermal Growth Factor

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是人類最常見的惡性腫瘤之一，男女性發(fā)病率在全球惡性腫瘤發(fā)病率中均位居第3位[1]。我國(guó)CRC的發(fā)病形勢(shì)亦非常嚴(yán)峻，估計(jì)每年約有37.6萬新發(fā)病患者[2]。盡管手術(shù)方式不斷改進(jìn)，放療手段、化療藥物不斷更新，但轉(zhuǎn)移性CRC(metastatic colorectal cancer, mCRC)的預(yù)后情況仍不樂觀，肝、肺是最常見的腫瘤轉(zhuǎn)移部位，轉(zhuǎn)移性CRC患者的5年生存率僅為13%[1]。20世紀(jì)末至21世紀(jì)初，mCRC一線單藥化療的總生存期(overall survival)僅為1年左右，隨著兩藥甚至三藥聯(lián)合化療的應(yīng)用，總生存期延長(zhǎng)至18個(gè)月左右。近年研究顯示，分子靶向藥物聯(lián)合化療可將mCRC患者的總生存期延長(zhǎng)至30個(gè)月左右。因此，分子靶向藥物為mCRC的治療翻開了嶄新的一頁，改善了患者的預(yù)后，為mCRC的精準(zhǔn)治療開辟了廣闊的前景。

目前已批準(zhǔn)用于mCRC的靶向藥物包括：以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受體(VEGFR)為靶點(diǎn)的藥物和以表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)為靶點(diǎn)的單克隆抗體。本文就mCRC的分子靶向治療的策略作一闡述。

一、針對(duì)VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子靶向藥物

1971年，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、哈佛醫(yī)學(xué)院教授Judah Folkman提出腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與血供密切相關(guān)的假說，以及針對(duì)腫瘤血管形成控制腫瘤發(fā)展的理念。20世紀(jì)90年代，美國(guó)Genetech公司的Napoleone Ferrara 首先發(fā)現(xiàn)并克隆出VEGF，這項(xiàng)發(fā)明直接造就了血管再生抑制劑貝伐珠單抗(bevacizumab)的誕生。VEGF是人體內(nèi)促進(jìn)新生血管形成的一種內(nèi)源性蛋白質(zhì)，為腫瘤血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，而血管生成是腫瘤發(fā)生和維持的基本過程。針對(duì)VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子靶向藥物可抑制腫瘤新生血管，使腫瘤血管正常化。該類藥物主要分為兩種：一種是特異性結(jié)合VEGF配體的單克隆抗體，以貝伐珠單抗和阿柏西普(aflibercept)為代表；另一種是特異性阻斷VEGFR的靶向藥物，包括雷莫蘆單抗(ramucirumab)和瑞戈非尼(regorafenib)。針對(duì)VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的靶向藥物最常見的不良反應(yīng)有高血壓、動(dòng)脈和靜脈血栓形成、蛋白尿或腎病綜合征、出血風(fēng)險(xiǎn)增加、傷口愈合延遲、誘發(fā)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降等，但這些不良反應(yīng)在停藥或經(jīng)相應(yīng)治療后大都可以控制。

1. 貝伐珠單抗：2004年2月獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，是美國(guó)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥物。貝伐珠單抗是一種重組人單克隆IgG1抗體，可特異性結(jié)合并阻斷VEGF-A，通過抑制腫瘤血管生成發(fā)揮作用。貝伐珠單抗目前在臨床上已廣泛應(yīng)用于mCRC晚期一線、維持、跨線治療。

“NO16966”研究[3]是貝伐珠單抗一線治療mCRC的重要臨床研究。該研究比較了以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案(XELOX、FOLFOX4)聯(lián)合貝伐珠單抗(試驗(yàn)組)或安慰劑(對(duì)照組)一線治療mCRC患者的無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)。研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善PFS，按意向治療分析(ITT)人群中，試驗(yàn)組和對(duì)照組PFS分別為9.4和8.0個(gè)月(P=0.002 3)；持續(xù)治療人群中，試驗(yàn)組和對(duì)照組PFS分別為 10.4和7.9個(gè)月(P<0.000 1)。該研究?jī)山M總生存期分別為21.3和19.9個(gè)月，試驗(yàn)組有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.076 9)。

“OPTIMOX1、2”研究[4-5]提出了mCRC化療的“go and stop”概念，從而也提出了維持治療的理念。貝伐珠單抗在mCRC的維持治療中亦顯示出延緩疾病進(jìn)展的優(yōu)勢(shì)?！癈AIRO3”研究[6]中，558例mCRC患者接受6個(gè)周期XELOX+貝伐珠單抗的一線治療，將療效評(píng)估為疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)/完全緩解(complete response, CR)/部分緩解(partial response, PR)的患者隨機(jī)分為卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療組和單純觀察組。至第一次疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)的時(shí)間定義為PFS1，第一次PD后再次使用XELOX+貝伐珠單抗治療，至第二次PD的時(shí)間定義為PFS2。TT2PD(time to 2PD)定義為從隨機(jī)分組至包括PFS1之后給予XELOX+貝伐珠單抗在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時(shí)間。結(jié)果顯示，無論是PFS1、PFS2還是TT2PD，維持治療組較之觀察組均有顯著改善，分別為：PFS1 8.5和 4.1個(gè)月，P<0.000 1；PFS2 11.7和8.5個(gè)月，P<0.000 1；TT2PD 13.9和11.1個(gè)月，P<0.000 1。因此，氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合貝伐珠單抗可用于mCRC的維持治療，延緩疾病進(jìn)展，且不顯著增加不良反應(yīng)、降低生活質(zhì)量。

由于貝伐珠單抗的作用機(jī)制是抑制腫瘤血管生成，作用于腫瘤微環(huán)境，并不直接作用于腫瘤細(xì)胞，因此不易出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞耐藥，為其跨線治療提供了理論依據(jù)?！癕L18147”研究[7]是全球首項(xiàng)使用分子靶向藥物跨線治療mCRC的Ⅲ期臨床隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)。在該研究中，820例在停用一線化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療后3個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展的mCRC患者被隨機(jī)分組，并分別接受二線化療方案或化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，二線化療方案與一線化療方案進(jìn)行交叉。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組和單純化療組患者的總生存期分別為11.2和9.8個(gè)月(P=0.006 2)，PFS分別為5.7和4.1個(gè)月(P<0.000 1)。該研究證實(shí)，mCRC患者在接受貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療治療后疾病進(jìn)展時(shí)，繼續(xù)使用貝伐珠單抗聯(lián)合二線化療仍可獲益。

2. 阿柏西普：是一種重組人融合蛋白，可與循環(huán)中的VEGF緊密結(jié)合，使其不能與細(xì)胞表面受體相互作用，可抑制VEGF-A、VEGF-B以及胎盤生長(zhǎng)因子(placenta growth factor)，從而達(dá)到抑制血管生長(zhǎng)的目的，比目前可用的抗血管生成藥物如貝伐珠單抗有更廣泛的作用機(jī)制。

“VELOUR”是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究[8]，該研究結(jié)果的首次公布是在2011年世界胃腸腫瘤大會(huì)上。在“VELOUR”研究中，經(jīng)以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案一線治療失敗的1 226例mCRC患者被隨機(jī)分組并分別接受FOLFIRI方案聯(lián)合阿柏西普(試驗(yàn)組)或安慰劑(對(duì)照組)治療。結(jié)果顯示，無論是PFS還是總生存期，試驗(yàn)組較之對(duì)照組均有顯著改善。試驗(yàn)組和對(duì)照組PFS分別為6.9和4.7個(gè)月(P=0.000 07)，總生存期分別為13.5和12.1個(gè)月(P=0.003 2)?；凇癡ELOUR”研究數(shù)據(jù)，阿柏西普已于2012年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合FOLFIRI方案二線治療mCRC患者。

3. 雷莫蘆單抗：是一種人IgG1單克隆抗體，能特異性阻斷VEGFR-2以及下游血管生成相關(guān)通路，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成。

“RAISE”研究[9]共納入1 072例在貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX方案一線化療期間或之后進(jìn)展的mCRC患者，隨機(jī)接受雷莫蘆單抗(試驗(yàn)組)或安慰劑(對(duì)照組)聯(lián)合FOLFIRI方案化療。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總生存期較對(duì)照組延長(zhǎng)1.6個(gè)月(分別為13.3和11.7個(gè)月，P=0.021 9)，PFS較對(duì)照組延長(zhǎng)1.2個(gè)月(分別為5.7和4.5個(gè)月，P=0.000 5)?；凇癛AISE”研究，2015年4月美國(guó)FDA批準(zhǔn)雷莫蘆單抗可聯(lián)合FOLFIRI方案化療用于貝伐珠單抗、奧沙利鉑和氟尿嘧啶治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的mCRC患者。

4. 瑞戈非尼：是一種新型口服多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑，能阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管形成和調(diào)控腫瘤微環(huán)境，具有良好的抗腫瘤活性。

“CORRECT”研究[10]是一項(xiàng)全球多中心Ⅲ期臨床研究，比較了瑞戈非尼和安慰劑分別聯(lián)合最佳支持治療在經(jīng)多線標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗的mCRC患者中的療效。結(jié)果顯示，瑞戈非尼治療組和安慰劑組的總生存期分別為6.4和5個(gè)月(P=0.005 2)，治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降23%?；谠撗芯繑?shù)據(jù)，2012年9月美國(guó)FDA批準(zhǔn)瑞戈非尼用于治療經(jīng)多線標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療失敗的mCRC患者。在亞洲患者中進(jìn)行的“CONCUR”研究[11]設(shè)計(jì)與“CORRECT”研究相似。該研究入組204例mCRC患者，研究結(jié)果與“CORRECT”研究一致，瑞戈非尼治療組總生存期較安慰劑組延長(zhǎng) 2.5個(gè)月(8.8和6.3個(gè)月)，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降45%(P=0.000 16)。

二、針對(duì)EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子靶向藥物

EGFR的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要涉及K-ras、N-ras、Braf、PIK3CA等信號(hào)位點(diǎn)，以EGFR為靶點(diǎn)的藥物能通過作用于EGFR及其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。對(duì)抗EGFR治療獲益人群的認(rèn)識(shí)是在臨床研究中逐漸形成的。在晚期CRC發(fā)展過程中，如K-ras、N-ras基因發(fā)生突變，則腫瘤細(xì)胞將自我發(fā)展而不再受EGFR調(diào)控。在所有mCRC患者中，約40% K-ras基因?yàn)橥蛔冃?外顯子2)，其中約15%存在新的ras基因突變(K-ras外顯子3、4突變和N-ras外顯子2、3、4突變)[12]。針對(duì)EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的靶向藥物最常見的不良反應(yīng)包括皮膚毒性、腹瀉、間質(zhì)性肺炎等。這些不良反應(yīng)通過對(duì)癥治療，患者大多可耐受。

1. 西妥昔單抗(cetuximab)：是針對(duì)EGFR的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過對(duì)與EGFR結(jié)合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和VEGF產(chǎn)生。

“CRYSTAL”研究[12]是一項(xiàng)比較西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案與單用FOLFIRI方案一線治療mCRC患者療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。在K-ras基因野生型患者中，聯(lián)合治療組和單純化療組客觀緩解率(objective response rate, ORR)、PFS和總生存期分別為57.3%和39.7%(P<0.001)、9.9和8.4個(gè)月(P=0.001 2)、23.5和 20.0個(gè)月(P=0.009 3)。而在K-ras基因突變型患者中，聯(lián)合治療組和單純化療組ORR和PFS并無明顯差異，分別為36%和40%(P=0.46)、7.6和8.1個(gè)月(P=0.75)，聯(lián)合治療組甚至有獲益受損趨勢(shì)。進(jìn)一步對(duì)該組患者行全ras基因狀態(tài)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中14.7%存在新的ras基因突變，對(duì)這部分患者重新進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)全ras基因野生型mCRC患者的生存獲益較K-ras野生型患者更顯著，全ras野生型聯(lián)合治療組總生存期較單純化療組延長(zhǎng)達(dá)8.2個(gè)月(分別為28.4和20.2個(gè)月，P=0.002 4)。該研究證實(shí)，西妥昔單抗聯(lián)合化療可提高K-ras以及全ras野生型患者的ORR，延長(zhǎng)PFS和總生存期，推薦西妥昔單抗與化療聯(lián)合應(yīng)用于全ras野生型mCRC患者的一線治療?！癘PUS”研究[13]是一項(xiàng)比較西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用FOLFOX4方案與單用FOLFOX4方案一線治療mCRC患者療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。該研究結(jié)果與“CRYSTAL”研究一致。因此，臨床上不推薦K-ras或N-ras突變型mCRC患者使用抗EGFR單抗。

2. 帕尼單抗(panitumumab)：是完全人源化的IgG2單克隆抗體，與EGFR具有高親和性，沒有任何鼠蛋白，因此可在提供有效治療的同時(shí)減少免疫應(yīng)答。

“PRIME”研究[14]是一項(xiàng)比較帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX4方案化療與單用FOLFOX4方案一線治療K-ras野生型mCRC患者療效的Ⅲ期臨床研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，K-ras野生型mCRC患者聯(lián)合治療組PFS較單純化療組顯著延長(zhǎng)，兩組分別為10.0和8.6個(gè)月(P=0.01)；總生存期亦有所延長(zhǎng)，兩組分別為23.8和19.4個(gè)月(P=0.03)。相反，在K-ras突變型mCRC患者中，聯(lián)合治療組PFS和總生存期均低于單純化療組，兩組PFS分別為7.4和9.2個(gè)月(P=0.02)，總生存期分別為15.5和19.2個(gè)月(P=0.14)。對(duì)“PRIME”研究數(shù)據(jù)的再分析也顯示，全ras野生型患者聯(lián)合治療組和單純化療組總生存期分別為26和20.2個(gè)月，兩組間差異增至5.8個(gè)月。

在所有mCRC患者中，約60% K-ras基因?yàn)橐吧?外顯子2無突變)，其中約10%存在新的ras基因突變(K-ras外顯子3、4突變和N-ras外顯子2、3、4突變)。對(duì)全ras野生型mCRC患者而言，化療聯(lián)合抗EGFR單抗治療具有生存益處。

三、分子靶向藥物一線治療的選擇

目前，兩大類分子靶向藥物在mCRC患者的治療中均具有十分重要的地位。對(duì)于全ras基因突變型患者，選擇抗VEGF藥物顯然是更好的選擇。但對(duì)于全ras基因野生型患者，不同靶向藥物的療效孰優(yōu)孰劣尚有待明確。以下幾項(xiàng)臨床研究針對(duì)靶向藥物一線治療頭對(duì)頭的療效比較具有一定臨床指導(dǎo)作用。

“FIRE-3”研究[15]是一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究，比較了西妥昔單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案一線治療K-ras野生型mCRC患者的ORR。兩組間ORR和PFS均無明顯差異，ORR分別為西妥昔單抗組62%，貝伐珠單抗組58%(P=0.18)；PFS分別為西妥昔單抗組10.0個(gè)月，貝伐珠單抗組10.3個(gè)月(P=0.55)。但西妥昔單抗組總生存期較貝伐珠單抗組顯著延長(zhǎng)，兩組分別為28.7和25個(gè)月(P=0.017)。而在全ras野生型患者中，西妥昔單抗組總生存期延長(zhǎng)更為顯著，兩組分別為33.1和25個(gè)月(P=0.005 9)。該研究最終雖然意外地發(fā)現(xiàn)總生存期具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但原先設(shè)定的主要研究終點(diǎn)ORR卻是陰性結(jié)果，因此該研究結(jié)果還有待其他大型臨床研究證實(shí)。

“CALGB/SWOG 80405”研究[16]是另一項(xiàng)大型隨機(jī)Ⅲ期研究，比較了K-ras野生型mCRC患者中貝伐珠單抗和西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI/FOLFOX方案一線治療的總生存期。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗組和西妥昔單抗組總生存期分別為29.04和29.93個(gè)月(P=0.34)，PFS分別為10.84和10.45個(gè)月(P=0.493)。進(jìn)一步分析該研究中的全ras野生型患者，總生存期仍然為陰性結(jié)果。

“PEAK”研究[17]是一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期研究，比較了K-ras野生型mCRC患者帕尼單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案一線治療的PFS。結(jié)果顯示，帕尼單抗組和貝伐珠單抗組PFS分別為10.9和10.1個(gè)月(P=0.353)，總生存期分別為34.2和24.3個(gè)月(P=0.009)。一線化療聯(lián)合帕尼單抗與聯(lián)合貝伐珠單抗相比，主要研究終點(diǎn)PFS未見明顯差異，但總生存期有近10個(gè)月的優(yōu)勢(shì)。研究者認(rèn)為，此種PFS與總生存期結(jié)果的不一致性可能是由后續(xù)治療交叉所致。

此外，一項(xiàng)包含“FIRE-3”、“PEAK”和“CALGB/SWOG 80405”研究在內(nèi)的對(duì)K-ras野生型mCRC患者一線選擇抗EGFR治療還是抗VEGF治療的meta分析[18]顯示，一線抗EGFR治療與抗VEGF治療相比ORR(OR 1.31，95%CI：1.09～1.58，P=0.004)、總生存期(HR 0.79，95% CI：0.65～0.97，P=0.026)顯著提高，但未能提高PFS(HR 1.03，95% CI：0.93～1.13，P=0.61)。對(duì)于全ras基因野生型患者而言，上述差異更為顯著：ORR，OR 1.46，95%CI：1.13～1.90，P=0.004；總生存期，HR 0.77，95% CI：0.63～0.95，P=0.016；PFS，HR 0.92，95% CI：0.71～1.18，P=0.50。提示在全ras野生型患者中，一線抗EGFR治療ORR略優(yōu)于抗VEGF治療。但上述三項(xiàng)研究中，“PEAK”研究為Ⅱ期研究，“FIRE-3”和“CALGB/SWOG 80405”均為meta分析期研究，后兩者研究終點(diǎn)設(shè)計(jì)不盡相同，且其主要研究終點(diǎn)均為陰性結(jié)果，因此這篇meta分析的數(shù)據(jù)分析結(jié)果仍有待商榷。

臨床實(shí)踐中，對(duì)于全ras野生型mCRC患者，一線治療應(yīng)選擇抗EGFR治療還是抗VEGF治療，醫(yī)師仍應(yīng)根據(jù)患者具體情況采用個(gè)體化治療方案，才能做到精準(zhǔn)治療。

綜上所述，目前分子靶向藥物已廣泛應(yīng)用于晚期CRC的一線、二線、三線甚至維持和跨線治療，靶向藥物的應(yīng)用提高了mCRC的療效，使患者得到明顯的生存獲益?；诜肿訕?biāo)記物篩選靶向治療的有效人群將是未來臨床治療研究的發(fā)展方向，這樣才能真正做到個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療。

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(2016-03-17收稿)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.06.001

Strategy and Hypothesis of Molecular Targeted Therapy for Metastatic Colorectal Cancer

CHENJiayan,TANGXi.

DepartmentofOncology,HuadongHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai(200040)

Correspondence to: TANG Xi, Email: olivia9tang@126.com

AbstractColorectal cancer is one of the most commonly seen malignant tumors, and the metastatic colorectal cancer is of poor prognosis. The median overall survival for chemotherapy is only 1-1.5 years. Recently, molecular targeted therapy targeting at vascular endothelial growth factor and epidermal growth factor receptor was used widely for metastatic colorectal cancer and becoming a hot spot of related researches. This article focused on the strategy and hypothesis of molecular targeted therapy for treatment of metastatic colorectal cancer.

Key wordsColorectal Neoplasms;Neoplasm Metastasis;Molecular Targeted Therapy;

*本文通信作者，Email: olivia9tang@126.com