張守堂，光新蘭，李　璐，蔡　航，萬(wàn)國(guó)靖　綜述　徐立浩　審校

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藥物性肝損傷及其治療藥物研究進(jìn)展

張守堂1，光新蘭2，李璐1，蔡航3，萬(wàn)國(guó)靖1綜述徐立浩1審校

150076哈爾濱，武警黑龍江總隊(duì)醫(yī)院：1.藥劑科，3.醫(yī)務(wù)處；2.102613北京，武警部隊(duì)藥品儀器檢驗(yàn)所

【關(guān)鍵詞】藥物性肝損傷；治療；藥物

絕大部分藥物都需要在肝臟進(jìn)行分解和代謝，因此肝臟是藥物及代謝產(chǎn)物攻擊的靶器官之一。由藥物肝毒性導(dǎo)致的肝臟損傷即為藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)[1]，DILI屬于藥物不良反應(yīng)之一，發(fā)病率為0.01%～0.015%[2]。近年，隨著藥品的濫用及新藥的不斷上市，DILI在全球的發(fā)病率都呈上升的趨勢(shì)，據(jù)WHO報(bào)道DILI占全球死亡原因的第五位。我國(guó)DILI的發(fā)病率僅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病，因此該病的治療顯得極其重要。筆者在閱讀國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，就治療DILI的藥物研究做一綜述。

1藥物性肝損傷

1.1引起DILI的藥物能夠引起DILI的藥物種類達(dá)1000余種[3]，幾乎涉及全部類別。例如，(1)中藥類：?jiǎn)挝吨兴幦绾问诪?、大黃等，中成藥有逍遙丸、百消丹等。(2)西藥類：抗生素類、化療藥物、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、降糖藥物、抗甲狀腺類藥物、維生素及酶類藥物、性激素類藥物、心血管類藥物及肝病治療藥物，部分降酶藥、保肝藥也會(huì)導(dǎo)致DILI。最易引起DILI的前三位藥物為中草藥、抗生素和抗甲狀腺藥物。此外，長(zhǎng)期使用美容類和減肥藥物、化學(xué)染發(fā)劑及膳食補(bǔ)充劑也可以導(dǎo)致DILI。

1.2DILI發(fā)病機(jī)制臨床研究發(fā)現(xiàn)DILI不具備明顯的特異性，DILI最有效的防治措施仍然是及早發(fā)現(xiàn)、預(yù)防及治療。DILI發(fā)病機(jī)制包含直接損害、間接損害、免疫損害、線粒體失活、炎性反應(yīng)和其他因素，不僅是單一因素影響DILI的發(fā)生，上述各發(fā)病機(jī)制間常相互影響，因此，研究DILI發(fā)病機(jī)制及治療時(shí)應(yīng)充分考慮上述各發(fā)病因素間的作用關(guān)系。

2治療DILI的藥物

2.1多烯磷脂酰膽堿是磷脂的一種，可從大豆中獲得，細(xì)胞膜及亞細(xì)胞膜的成分中均有該物質(zhì)。其在功能上比人體的磷脂更有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槎嘞┝字Ｄ憠A在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與內(nèi)源性磷脂一致。當(dāng)該藥通過(guò)口服或靜脈進(jìn)入人體后，首先到達(dá)并保持大部分匯集于肝臟，通過(guò)自身構(gòu)成成分優(yōu)勢(shì)進(jìn)入肝細(xì)胞，并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，通過(guò)直接影響膜結(jié)構(gòu)使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，具有調(diào)節(jié)肝臟的能量平衡、促進(jìn)肝組織再生、將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式等作用，推薦為抗肝細(xì)胞損傷治療的臨床首選藥物。

2.2硫普羅寧是含游離巰基的甘氨酸衍生物，可以清除自由基，保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)和多種物質(zhì)代謝酶，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生，幫助肝臟排泄重金屬及藥物，起到保護(hù)肝臟的作用。多年來(lái)作為肝功能改善藥廣泛應(yīng)用于臨床，可以明顯改善肝酶、膽紅素等指標(biāo)，療效顯著，聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿可以起到協(xié)同作用。

2.3還原型谷胱甘肽是一種臨床上常用的護(hù)肝藥物，具有改善肝臟功能和緩解肝臟損害的功效。還原型谷胱甘肽中半胱氨酸的巰基是高度親核的，是異生物或者其代謝物激發(fā)的親電物的主要靶結(jié)構(gòu)，從而對(duì)主要親核位點(diǎn)起保護(hù)作用。還原型谷胱甘肽對(duì)多種物質(zhì)如水楊酸及酒精誘發(fā)的細(xì)胞毒性有保護(hù)作用，可以增強(qiáng)肝臟解毒的功能[4]。臨床上也常將復(fù)方甘草酸單銨和還原型谷胱甘肽聯(lián)合用藥，取得良好的抗炎護(hù)肝、改善患者臨床癥狀的效果。

2.4熊去氧膽酸是一種無(wú)毒性的親水膽酸，能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制毒性內(nèi)源性膽酸在回腸的吸收。通過(guò)激活鈣離子、蛋白激酶C組成的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)激活分裂活性蛋白激酶來(lái)增強(qiáng)膽汁淤積肝細(xì)胞的分泌能力，使血液及肝細(xì)胞中內(nèi)源性疏水膽酸濃度降低，達(dá)到抗膽汁淤積的作用。臨床聯(lián)合應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽及茵梔黃注射液等常規(guī)保肝降酶治療的基礎(chǔ)上給予熊去氧膽酸，對(duì)于膽汁淤積型或混合性肝損傷的治療具有推廣價(jià)值。

2.5甘草酸苷類目前臨床應(yīng)用的甘草酸苷類藥物有甘草酸單銨、復(fù)方甘草酸單銨、甘草酸二銨、異甘草酸鎂等，其中復(fù)方甘草酸單銨主要由甘草酸單銨、甘氨酸鹽酸半胱酸銨組成。鹽酸半胱氨酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為必需蛋氨酸并可合成膽堿和肌酸，膽堿是一種抗脂肪肝物質(zhì)，對(duì)由砷劑、巴比妥類藥物、四氯化碳等有機(jī)物質(zhì)引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治療和保護(hù)肝功能作用。臨床證實(shí)復(fù)方甘草酸單銨用于DILI治療時(shí)療效明顯，且可縮短病程[5]。甘草酸二銨作用于肝臟時(shí)，在促進(jìn)肝臟再生、肝損細(xì)胞修復(fù)等方面效果突出[6]。因此針對(duì)有炎性反應(yīng)的肝臟，該藥可抑制炎性反應(yīng)，保護(hù)殘存肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。此外，甘草酸二銨有膜穩(wěn)定作用，其通過(guò)增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)毒性物質(zhì)的耐受能力，在治療DILI的表現(xiàn)中也有不俗的效果。異甘草酸鎂為18α-甘草酸，是新型的甘草酸制劑，具有分布迅速、消除速度慢、抗炎保肝作用強(qiáng)及不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，還能促進(jìn)膽汁分泌和排泄，在改善患者臨床體征上明顯優(yōu)于甘草酸二銨。

2.6糖皮質(zhì)激素一般認(rèn)為，藥物及其代謝產(chǎn)物同肝細(xì)胞膜特異性蛋白結(jié)合成為抗原是導(dǎo)致肝損傷的重要原因之一[7]，同時(shí)與機(jī)體的免疫功能亢進(jìn)、內(nèi)毒素血癥等因素有關(guān)，激素可在早期階段降低機(jī)體反應(yīng)性，減輕靶細(xì)胞的免疫性損傷而改善癥狀。除此之外，激素對(duì)免疫反應(yīng)的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用，比如激素可阻止或延緩過(guò)強(qiáng)的免疫導(dǎo)致的原發(fā)性肝損傷。因此，早期使用糖皮質(zhì)激素可使大部分 DILI 重癥傾向患者癥狀得以減輕，尤其是對(duì)藥物所致肝衰竭的治療，其作用值得肯定。

2.7中藥

2.7.1護(hù)肝片其中五味子可通過(guò)增強(qiáng)肝細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而增強(qiáng)肝細(xì)胞的修復(fù)與再生；柴胡可以疏肝解郁、保肝利膽；其他幾種成分也可快速降酶及增強(qiáng)機(jī)體的相應(yīng)機(jī)能。臨床上護(hù)肝片常用于疏肝理氣，健脾消食，降低轉(zhuǎn)氨酶，可聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療，達(dá)到解除肝毒、快速降酶而起到保護(hù)肝臟的作用[8]。

2.7.2護(hù)肝寧片由丹參、虎杖、垂盆草和靈芝等組成，具有清熱利濕，益肝化瘀，舒肝止痛，退黃、降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的作用。其中虎杖能有效抑制血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及乳酸脫氫酶的升高，發(fā)揮抗肝損傷作用[9]。靈芝有助于機(jī)體發(fā)揮正常免疫功能，啟動(dòng)肝自愈系統(tǒng)，阻斷自身免疫反應(yīng)，增強(qiáng)體質(zhì)及抵抗病毒能力[10]，具有良好的保肝降酶作用。

2.7.3其他純中藥制劑健肝樂顆粒主要由白芍、甘草等組成，具有養(yǎng)血護(hù)肝，解毒止痛，降低轉(zhuǎn)氨酶，消褪黃疸的功效，從而發(fā)揮保肝降酶的作用。臨床應(yīng)用痰熱清注射液和甘利欣注射液聯(lián)合治療DILI，療效明顯優(yōu)于單用甘利欣組[11]。傳統(tǒng)名貴中藥三七，又稱金不換，有“增強(qiáng)免疫神藥”的美譽(yù)，現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)三七粉對(duì)慢性免疫性肝損傷小鼠具有一定的保護(hù)作用[12]。 清熱解毒利濕類的復(fù)方柳菊片[13]、茵梔黃注射液[14]、復(fù)方夏枯草[15]能明顯降低四氯化碳(CCl4)及D-GalN 所致小鼠ALT及AST的升高，對(duì)肝組織的形態(tài)學(xué)改變有明顯的改善和保護(hù)作用。養(yǎng)陰軟肝顆粒由枸杞、女貞子、鱉甲、丹參、郁金、當(dāng)歸、白術(shù)、黃芪、茯苓、女貞子等組成，有養(yǎng)陰軟肝益氣活血之功效，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該方對(duì)慢性肝損害實(shí)驗(yàn)大鼠有保護(hù)肝細(xì)胞及抗肝纖維化的作用[16]。水飛薊素是從水飛薊種子中提取的一種黃酮類化合物，具有保護(hù)細(xì)胞抗氧化應(yīng)激所致自由基損傷的作用，其主要有效成分的四種異構(gòu)體中以水飛薊賓的含量最高活性最強(qiáng)。由于水飛薊素脂溶性差，口服生物利用度低，所以將水飛薊賓與磷脂酰膽堿絡(luò)合成復(fù)合物，從而提高了生物利用度及臨床療效，常作為治療特異性肝臟疾病的輔助藥物。

2.7.4單味藥有效成分多糖的實(shí)驗(yàn)研究研究發(fā)現(xiàn)中藥有效成分多糖具有保護(hù)肝細(xì)胞、降低肝酶，促進(jìn)受損肝細(xì)胞修復(fù)的作用。目前研究發(fā)現(xiàn)絞股藍(lán)多糖、銀杏多糖、霍山石斛多糖、蒲公英多糖、紫心甘薯多糖、花生多糖、蟲茶粗多糖、蘆薈多糖和蘆薈苷能降低CCl4致小鼠急性肝損傷血清ALT、AST，降低MDA含量，增強(qiáng)SOD活性，增高GSH含量，減輕肝損傷[17-24]。

綜上所述，目前治療藥物性肝損傷的藥物均取得了較好的治療效果，其中傳統(tǒng)中藥也獲得了滿意的療效。臨床上應(yīng)進(jìn)一步挖掘中醫(yī)藥學(xué)寶庫(kù)，通過(guò)對(duì)單味中藥及有效成分的實(shí)驗(yàn)研究，深入探索其作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)，開發(fā)篩選出更多的治療DILI中藥、中藥活性成分或復(fù)方，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療肝損傷方面的獨(dú)特作用。

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(2016-02-25收稿2016-03-20修回)

(責(zé)任編輯尤偉杰)

作者簡(jiǎn)介：張守堂，本科學(xué)歷，副主任藥師。

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