沈曉東，潘高峰，劉維燕，丁軍彬

·臨床醫(yī)學(xué)·

乳腺癌臨床病理特征對預(yù)后判斷的價值

沈曉東，潘高峰，劉維燕，丁軍彬

目的：分析乳腺癌患者術(shù)后臨床病理學(xué)特征、治療以及預(yù)后，探討其預(yù)后的影響因素。方法：收集338例可手術(shù)的經(jīng)病理證實的乳腺癌患者的臨床及病理學(xué)資料，回顧性分析其臨床及病理學(xué)特征、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存情況，通過生存分析研究預(yù)后相關(guān)因素。結(jié)果：患者的隨訪時間為4～115個月，中位隨訪時間42個月，患者術(shù)后5年無病生存(DFS)率為77.46%，5年總生存(OS)率為81.69%。單因素分析結(jié)果顯示，影響患者DFS及OS的因素包括：腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目以及放療(P<0.01)，多因素分析結(jié)果顯示腫瘤大小以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目是乳腺癌患DFS和OS的獨立影響因素(P<0.01)。結(jié)論：腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目是影響乳腺癌患者預(yù)后的獨立危險因素。

乳腺腫瘤；預(yù)后；臨床病理特征；生存分析

乳腺癌已成為女性最常見的惡性腫瘤，且每年發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，嚴(yán)重危害女性健康。提高乳腺癌的治愈率，改善乳腺癌患者的生存質(zhì)量成為了乳腺腫瘤專家們研究的重點。隨著乳腺癌的治療方法不斷增加和改進(jìn)，患者生存時間不斷延長。近年來，全球?qū)W者致力于乳腺癌預(yù)后因素的研究，為乳腺癌患者個體化的治療提示依據(jù)。乳腺癌患者術(shù)后的預(yù)后因素既與乳腺癌患者的臨床病理因素有關(guān)，亦與合理的術(shù)后輔助治療方法等相關(guān)。本文回顧性分析了我院2006-2014年338例乳腺癌患者的臨床特征、病理類型、治療方案與預(yù)后的關(guān)系，探索影響乳腺癌預(yù)后的相關(guān)因素?，F(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集我院外科于2006-2014年收治的、經(jīng)手術(shù)及病理確診為乳腺癌的患者338例，其中男4例，女334例；發(fā)病年齡27～93歲，中位發(fā)病年齡60歲。這些患者中不包括接受手術(shù)時已證實存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者根治性手術(shù)前已使用過包括化療在內(nèi)的針對乳腺癌的系統(tǒng)性治療患者。

1.2 臨床特征 腫瘤直徑≤2 cm 165例，直徑>2～5 cm 166例，直徑> 5 cm 7例。手術(shù)后病理證實無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移235例，1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移59例，4～9枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24例，≥10枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例。術(shù)后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個數(shù)按國際抗癌聯(lián)盟分期：0枚,N0；1～3枚，N1；4～9枚，N2；≥10枚，N3。

1.3 病理組織學(xué)類型以及分子分型 浸潤性導(dǎo)管癌255例，浸潤性小葉癌27例，導(dǎo)管內(nèi)癌29例，小葉原位癌6例，黏液樣腺癌5例，其他病理類型16例。雌激素受體(ER)陽性者211例，ER陰性者127例;孕激素受體(PR)陽性者188例，PR陰性者150例;人表皮生長因子受體-2(Her-2)陽性者226例，陰性者112例;p53陽性者139例，p53陰性199例;Ki67<14%者113例，Ki67≥14%者225例。

1.4 治療情況 本組患者均接受手術(shù)治療，其中行乳腺癌根治術(shù)3例，行乳腺癌改良根治術(shù)282例，行保乳根治術(shù)29例，單純?nèi)榉壳谐g(shù)13例，乳房象限切除術(shù)10例，乳房小葉切除術(shù)1例。患者術(shù)后恢復(fù)良好，其中行術(shù)后輔助化療252例，占74.56%，其中使用蒽環(huán)類藥物化療者有125例，使用紫杉類藥物化療者有32例，使用蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類藥物化療者有88例，使用CMF方案化療4例，培美曲塞化療者有2例，使用希羅達(dá)化療者有1例，未行化療86例。術(shù)后給予輔助放療者75例，占22.19%。其中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3個以上者(N2或者N3)、腫瘤體積較大、保乳手術(shù)者以及部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1的高危患者推薦予以放療。

1.5 隨訪 采用門診定期復(fù)查隨訪、電話隨訪，將首次手術(shù)確診日期作為隨訪起始時間，隨訪截止日期為2015年8月30日。預(yù)后評價指標(biāo)為5年無病生存(disease free survival，DFS)以及總生存(overall survival，OS)情況。DFS事件包括：局部或者區(qū)域復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)或者病死；OS事件包括任何原因引起的病死。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ2檢驗和秩和檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，多因素分析采用Cox回歸模型分析。

2 結(jié)果

2.1 患者生存情況 本組患者的隨訪時間為4～115個月，中位隨訪時間為42個月。在隨訪過程中，出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移57例，病死45例，其中9例患者出現(xiàn)局部或者區(qū)域復(fù)發(fā)，3例患者出現(xiàn)對側(cè)乳腺癌，45例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的首發(fā)轉(zhuǎn)移部位為骨，共25例，其次為肺轉(zhuǎn)移，共14例，另外肝轉(zhuǎn)移3例，腦轉(zhuǎn)移2例，卵巢轉(zhuǎn)移1例。乳腺癌患者術(shù)后5年DFS率為77.46%，5年OS率為81.69%。

2.2 乳腺癌患者不同臨床病理特征間預(yù)后比較 結(jié)果顯示影響DFS的因素為：腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和是否放療(P<0.01)。影響OS的因素為：腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和是否放療(P<0.01)(見表1)。腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目以及放療的生存曲線見圖1～6。

2.3 乳腺癌患者預(yù)后多因素分析 結(jié)果顯示腫瘤大小以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目是影響乳腺癌患者5年DFS和OS的獨立危險因素(P<0.01)(見表2～3)。

3 討論

根據(jù)乳腺癌患者術(shù)后病理分期，包括T分期、N分期，以及激素受體的免疫組織化學(xué)表型等因素，選擇術(shù)后化療、放療、靶向治療以及內(nèi)分泌治療等輔助治療，制定合理的綜合治療方案變得愈來愈重要。為了更好地選擇治療方法，我們需要準(zhǔn)確地判斷預(yù)后。

3.1 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況 本研究收集338例乳腺癌患者，回顧性分析患者的臨床特征、病理類型、治療方案與預(yù)后的關(guān)系，其5年DFS率為77.46%，OS率為81.69%，術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有57例，復(fù)發(fā)率16.864%，其中25例為骨轉(zhuǎn)移，最為常見，與相關(guān)文獻(xiàn)報道[1-2]基本一致。該組患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的中位時間為術(shù)后23個月，符合相關(guān)文獻(xiàn)報道[2]指出術(shù)后1～3年是乳腺癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的高峰期。

3.2 年齡因素 本組患者發(fā)病年齡為27～93歲，中位發(fā)病年齡60歲。相關(guān)報道[3]指出，發(fā)病年齡是乳腺癌的獨立預(yù)后因素，分析其原因可能是青年乳腺癌腫瘤分級較高、淋巴血管受侵較多、導(dǎo)管內(nèi)癌成分較多以及ER陰性較多等。但是本研究顯示青年乳腺癌患者與中年、老年患者相比，其DSF和OS事件差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本組病例中≤35歲只有11例，且失訪4例，樣本量太小有關(guān)。這也要求我們在今后的工作中加強(qiáng)隨訪觀察≤35歲的青年乳腺癌病例。

3.3 腫瘤體積 邵志敏等[4]研究證實，乳腺癌患者的生存時間因腫瘤體積的不同而呈臺階式改變，腫瘤越大，生存時間越短。CARTER等[5]在研究了24 740例乳腺癌患者資料后發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≤2 cm患者，不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其5年OS率為91.3%，2～5 cm者為79.8%，>5 cm者則為62.7%。本研究顯示，腫瘤大小是影響乳腺癌預(yù)后的危險因素(P<0.01)，Cox模型多因素分析也進(jìn)一步證實了腫瘤大小是影響乳腺癌預(yù)后的獨立危險因素(P<0.01)，因此對于腫瘤較大的患者，應(yīng)給予足夠重視，加強(qiáng)綜合治療。

3.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 很多研究[6-8]指出，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌最重要的獨立預(yù)后因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，局部復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性越大，DFS和OS時間就越短。曹華等[9]選擇乳腺癌患者術(shù)后年齡、月經(jīng)情況、術(shù)后T分期、N分期、受體、化療等因素進(jìn)行DFS和OS的預(yù)后分析，顯示患者的DFS和OS僅與淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移有關(guān)。本研究中Cox回歸多因素分析亦顯示，淋巴結(jié)分期是影響患者DFS和OS的獨立危險因素。

3.5 化療與預(yù)后 研究[10]表明，化療能明顯延長乳腺癌患者的生存時間，含蒽環(huán)類藥方案(AC，CAF)優(yōu)于CMF方案。對于乳腺癌患者，將蒽環(huán)類和紫杉類藥物納入輔助化療方案已經(jīng)基本達(dá)成共識，其他化療藥物的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)尚不足[11]。盡管本研究結(jié)果顯示，不同化療方案并不是影響乳腺癌患者術(shù)后DFS和OS的危險因素，但是化療作為術(shù)后治療的一種輔助治療，旨在消滅亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，對于延長生存時間也是十分重要的[12]。

表1 乳腺癌患者不同臨床病理特征間預(yù)后比較(n)

△示Hc值

表2 乳腺癌患者OS的多因素生存分析(Cox模型)

表3 乳腺癌患者DFS的多因素生存分析(Cox模型)

3.6 放療與預(yù)后 本組患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3枚以上者、腫瘤體積較大者、保乳手術(shù)者以及部分N1高危患者推薦接受放療。目前認(rèn)為對于T1～T2期乳腺癌改良根治術(shù)后腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4枚的患者，術(shù)后應(yīng)行預(yù)防性放療，但是對于伴有1～3枚腋淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，術(shù)后是否行放療存在一定的爭議。RANGAN等[13]曾報道，1～3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者術(shù)后經(jīng)過化療和/或內(nèi)分泌治療后，局部復(fù)發(fā)率可控制在10%左右，然而也有報道[14-16]傾向于放療可以改善這些患者的局部控制。本研究通過單因素分析顯示，是否放療乳腺癌患者術(shù)后DFS和OS的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，但是經(jīng)Cox回歸多因素分析顯示，放療與否并非乳腺癌術(shù)后DFS和OS的影響因素(P>0.05)，與國內(nèi)外相關(guān)報道不一致，可能受樣本量限制，并且對各組患者的放療選擇不能控制有關(guān)。

3.7 ER、PR、Her-2與預(yù)后 聯(lián)合檢查ER、PR以及Her-2可以提高評估乳腺癌患者預(yù)后的準(zhǔn)確度。然而，本組研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)ER、PR、Her-2不同表達(dá)狀況間DFS和OS的不同(P>0.05)。考慮原因有以下幾點：(1)部分乳腺癌患者缺乏ER、PR或Her-2的免疫組織化學(xué)結(jié)果，并且部分病例失訪；(2)免疫組織化學(xué)方法影響因素較多，須有嚴(yán)格經(jīng)過質(zhì)量認(rèn)證的實驗室控制體系，文獻(xiàn)[17-18]報道Her-2的陽性表達(dá)率為10%～30%，這個廣泛的范圍反映了不同地域臨床病理學(xué)特征及檢測方法的不同。而該組病例Her-2的檢測結(jié)果陽性表達(dá)率高達(dá)66.27%，可能與我們病理科的陽性檢測標(biāo)準(zhǔn)不夠嚴(yán)格或者準(zhǔn)確有關(guān)。

綜上所述，本研究顯示原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目以及放療對乳腺癌患者術(shù)后DFS和OS均有影響，而Cox回歸多因素分析顯示原發(fā)腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目是影響乳腺癌患者預(yù)后的獨立危險因素，因此這部分患者需要更大強(qiáng)度的治療和更加密切的隨訪監(jiān)測。

[1] MAHMOOD H,FAHEEM M,MAHMOOD S,etal.Impact of age,tumor size,lymph node metastasis,stage,receptor status and menopausal status on overall survival of breast cancer patients in Pakistan[J].Asian Pae J Cancer Prev，2015,16(3):1019.

[2] FOULKES WD,SMITH IE,REIS-FILHO JS.Triple-negative breast cancer[J].N Engl J Med,2010,363:1938.

[3] HAN W,KIM SW.Young age:an independent risk factor for disease-free survival in women with operable breast cancer[J].BMC Cancer,2004(4):82.

[4] 邵志敏，沈鎮(zhèn)宙.乳腺癌的預(yù)后因素研究進(jìn)展[J].中國癌癥雜志，2001，11(5):96.

[5] CARTER CL,ALLEN C,HENSON DE.Relation of tumor size,lymph node status,and survival in 24 740 breast cancer cases[J].Cancer,1989,63(1):181.

[6] 沈松杰，孫強(qiáng)，周易冬，等.三陰性乳腺癌預(yù)后相關(guān)因素分析[J].中華外科雜志，2013，51(11)：1000.

[7] YAO-LUNG K,CHEN DR,CHANG TW.Clinicopathological features of triple-negative breast cancer in Taiwanese women[J].Int J Clin Oncol,2011,16(5):500.

[8] TURKER I,ARSLAN UY,YAZICI O,etal.Prognostic Factors in Operated Stage ⅢC,Pathological N3a Breast Cancer Patients[J].Breast Care,2014，9(6):421.

[9] 曹華，閆茂生，鄭濤，等.132例三陰性乳腺癌患者的臨床特征與預(yù)后分析[J].實用腫瘤學(xué)雜志，2009，23(2)：101.

[10] Early Breast Cancer Trialists′ Collaborative Group.Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival:an overview of the randomized trials[J].Lancet,2005,365(9472):1687.

[11] 倪晨，李婷，吳振華，等.三陰性乳腺癌化療進(jìn)展[J].中國癌癥雜志，2014，24(4)：316.

[12] JONES RL,WALSH G,ASHLEY S,etal.A randomised pilot Phase Ⅱ study of doxorubicin and cyclophosphamide(AC)or epirubicin and cyclophosphamide(EC) given 2 weekly with pegfilgrastim(accelerated) vs 3 weekly(standard) for women with early breast cancer[J].Br J Cancer,2009,100(2):305.

[13] RANGAN AM,AHERN V,YIP D,etal.Local recurrence after mastectomy and adjuvant CMF:implications for adjuvant radiation therapy[J].Aust N Z Surg,2000,70(9):649.

[14] HUANG CJ,HOU MF,CHUANG HY,etal.Comparison of clinical outcome of breast cancer patients with T1-2 tumor and one to three positive nodes with or without postmastectomy radiation therapy[J].Jpn J Clin Oncol,2012,42(8):711.

[15] DURAKER N,DEMIR D,BATI B,etal.Survival benefit of post-mastectomy radiotherapy in breast carcinoma patients with T1-2 tumor and 1-3 axillary lymph node(s) metastasis[J].Jpn J Clin Oncol,2012,42(7):601.

[16] COSAR R,UZAL C,TOKATLI F,etal.Postmastectomy irradiation in breast cancer patients with T1-2 and 1-3 positive axillary lymph nodes:is there a role for radiation therapy?[J].Radiat Oncol,2011,6(1):28.

[17] SU Y,ZHENG Y,ZHENG W,etal.Distinct distribution and prognostic significance of molecular subtypes of breast cancer in Chinesewomen:a population-based cohort study[J].BMC Cancer,2011,11(1):292.

[18] YIN W,JIANG Y,SHEN Z,etal.Trastuzumab in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer patients:a meta-analysis of published randomized controlled trials[J].PLoS One,2011,6(6):e21030.

(本文編輯 劉夢楠)

The value of the clinicopathological features of breast cancer in the judgement of the prognosis of patients

SHEN Xiao-dong,PAN Gao-feng,LIU Wei-yan,DING Jun-bin

(DepartmentofGeneralSurgery,MinhangHospital，F(xiàn)udanUniversity,Shanghai201199,China)

Objective:To analyze the clinicopathological features,treatment and prognosis of patients with breast cancer,and investigate the influencing factors of prognosis.Methods:The clinical data of the clinicopathological characteristics,recurrence,metastasis and survival in 338 breast cancer patients diagnosed by pathology were retrospectively analyzed,and the influencing prognosis factor was investigated by survival analysis.Results:All patients were followed up for 4 to 115 months,and the median follow-up time was 42 months.The 5-year disease-free survival(DFS) and 5-year overall survival(OS) rates were 77.46% and 81.69%,respectively.The univariate analysis indicated that the tumor size,number of lymph node metastasis and radiotherapy were the influencing factors of DFS and OS(P<0.01).The multivariate Cox regression analysis indicated that the tumor size and number of lymph node metastasis were the independent influencing factor of DFS and OS in breast cancer pateints.Conclusions:The tumor size and number of lymph node metastasis are the independent influencing factor of prognosis in patients with breast cancer.

breast neoplasms;prognosis;clinicopathologic features;survival analysis

2015-11-10

復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院(上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院) 普外科,上海 201199

沈曉東(1982-)，男，碩士，主治醫(yī)師.

劉維燕，主任醫(yī)師.E-mail：18918169045@189.cn

1000-2200(2016)12-1642-05

R 737.9

A

10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.12.033