龐穎穎，許啟霞

·臨床醫(yī)學(xué)·

缺血修飾白蛋白、D-二聚體聯(lián)合Wells評(píng)分對(duì)肺栓塞的診斷價(jià)值

龐穎穎，許啟霞

目的：探討缺血修飾白蛋白(ischemia modified albumin,IMA)、D-二聚體以及Wells臨床評(píng)分系統(tǒng)對(duì)肺栓塞(PE)的診斷價(jià)值。方法：收集疑似PE患者共46例，以多層CT肺動(dòng)脈造影為確診PE的金標(biāo)準(zhǔn),檢測(cè)20例確診為PE患者(PE組)、26例非PE患者(非PE組)及對(duì)照組14名健康受試者血漿缺血修飾白蛋白(IMA)、D-二聚體含量，利用ROC曲線分析并比較IMA、D-二聚體對(duì)PE的診斷價(jià)值。結(jié)果：PE組患者血清IMA和血漿D-二聚體均較非PE組與對(duì)照組明顯增高(P<0.01)。ROC曲線分析，IMA的最佳界值為63.45 U/mL時(shí)，其診斷PE的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為90.00%、76.90%、75.00%、90.90%。D-二聚體的最佳界值為0.795 mg/L時(shí)，診斷PE的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為90.00%、57.70%、66.67%、89.47%。IMA聯(lián)合Wells評(píng)分診斷PE的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為99.00%、38.45%、54.89%、98.20%；D-二聚體聯(lián)合Wells評(píng)分診斷PE的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為99.00%、28.85%、51.29%、97.45%。結(jié)論：血清IMA可用于PE的診斷，其診斷的特異性高于血漿D-二聚體。與Wells評(píng)分結(jié)合時(shí),血清IMA診斷PE陽(yáng)性預(yù)測(cè)值比D-二聚體高，而陰性預(yù)測(cè)值和敏感性與D-二聚體相似。

肺栓塞；缺血修飾白蛋白；臨床評(píng)分；診斷；ROC曲線

肺栓塞(pulmonary embolism，PE) 是臨床上常見(jiàn)的一種危急癥，具有很高的病死率。有報(bào)道其年發(fā)病率為0.5%，其實(shí)際發(fā)病率比報(bào)道可能要高3倍以上[1]。因PE的臨床癥狀和體征均無(wú)特異性，其漏診率和誤診率達(dá)70%以上，我國(guó)PE的誤診率達(dá)到80%以上[2]，嚴(yán)重影響了PE患者的救治與預(yù)后。平均病死率約為11%[3]，未經(jīng)治療的PE病死率高達(dá)30%，若能及時(shí)的診斷和治療，病死率可降至2%～10%[4]。近年來(lái)，多層CT肺動(dòng)脈造影(CTPA)已經(jīng)逐漸替代介入肺動(dòng)脈造影和核素通氣灌注顯像，并被推薦為可疑PE患者首選的診斷方法[5]，甚至被認(rèn)為是確診PE的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。但由于費(fèi)用昂貴，在我國(guó)基層醫(yī)院還難于普及，另外危重癥患者由于存在搬運(yùn)途中的高風(fēng)險(xiǎn)也不易實(shí)施。臨床評(píng)分是一種定量的驗(yàn)前概率分層。在疑診PE患者中，臨床可能性或驗(yàn)前概率的分類與其患病率的增加相一致。根據(jù)臨床可能性的大小選擇相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查或影像學(xué)檢查可以確診或排除PE。最常用的臨床預(yù)測(cè)為Wells評(píng)分和Geneva量表評(píng)分。Wells評(píng)分≤4.0分結(jié)合D-二聚體陰性可以安全有效地排除PE[7]。目前常用于診斷PE的血液生化標(biāo)志物為D-二聚體，其敏感性強(qiáng)，但特異性差，由此我們希望能尋找出其他血清學(xué)指標(biāo)或聯(lián)合應(yīng)用來(lái)提高PE診斷的敏感性和特異性。本研究檢測(cè)了PE患者中缺血修飾白蛋白(ischemia modified albumin,IMA)的變化，以期發(fā)現(xiàn)PE早期診斷特異性高的生物標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)有突發(fā)呼吸困難、呼吸困難持續(xù)加重、突然發(fā)生的胸膜性胸痛、咯血、暈厥等臨床癥狀,均不能排除PE者。(2)本次發(fā)病在2個(gè)月之內(nèi)。(3)住院患者病歷記錄完整，入院后行常規(guī)性心電圖、胸片、凝血檢查、血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、心肌酶等檢查，無(wú)對(duì)造影劑過(guò)敏或肝腎功能不全等行CTPA禁忌證。(4)年齡>18歲。(5)就診48 h內(nèi)成功行CTPA檢查、雙下肢深靜脈彩超及心臟彩超檢查等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦缺血、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、肝腎功能嚴(yán)重不全等可影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)疾病。(2)非靜脈血栓栓塞癥患者正在進(jìn)行抗凝治療。(3)拒絕簽署知情同意書(shū)者。(4)正在服用常規(guī)劑量的β1受體阻滯劑。

1.2 一般資料 選擇我院2012年3月至2013年1月期間收住急診內(nèi)科、呼吸科46例臨床疑診PE并接受CTPA檢查的患者。20例明確診斷為PE(PE組)，其中男10例，女10例，年齡56～78歲，死亡2例；另經(jīng)CTPA排除PE的患者26例(非PE組)，男11例，女15例，年齡42～71歲；同期隨機(jī)選取我院體檢中心健康體檢者14名作為對(duì)照組，其中男6例，女8例，年齡26～68歲。所有入選患者與對(duì)照者均簽署知情同意書(shū)，入組后抽取靜脈血6 mL,分別注入枸櫞酸鈉抗凝管(9∶1)中和不含任何抗凝劑的紅頭管中各3 mL，3 500 r/min離心10 min，分別分離血清和血漿標(biāo)本，標(biāo)本分裝入Ependorf管中，置于-80 ℃冰箱凍存，待測(cè)血漿D-二聚體和血清IMA含量。

1.3 方法

1.3.1 IMA測(cè)定 應(yīng)用白蛋白鈷結(jié)合實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)比色法測(cè)定IMA水平。采用日立OLYMPUS AU5400型全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒購(gòu)自長(zhǎng)沙頤康科技開(kāi)發(fā)有限公司(生產(chǎn)批號(hào)：121211551)，按測(cè)定試劑盒使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3.2 D-二聚體測(cè)定 D-二聚體采用免疫金標(biāo)法測(cè)定。使用NycoCard Reader單一試劑盒(中興科技貿(mào)易有限公司)來(lái)進(jìn)行測(cè)定。

1.3.3 Wells評(píng)分方法 由1名醫(yī)生收集患者的臨床資料并記錄其姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、身高、入院診斷(誤診疾病)、出院診斷、住院科室、起病至診斷時(shí)間、主要癥狀和體征、危險(xiǎn)因素、基礎(chǔ)疾病、下肢水腫或者有疼痛、D-二聚體檢查結(jié)果、CTPA 結(jié)果(嚴(yán)格按照64排螺旋CT肺動(dòng)脈血管造影操作步驟進(jìn)行)、下肢深靜脈彩超結(jié)果及心臟超聲結(jié)果、治療方法及其轉(zhuǎn)歸等。由另1名不知患者臨床信息和CTPA 檢查結(jié)果的醫(yī)生,按照Wells評(píng)分要求,進(jìn)行PE的臨床可能性評(píng)價(jià)。具體評(píng)分方法見(jiàn)表1。

表1 Wells評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

臨床評(píng)分三分類法：PE低度可能(<2分)；中度可能(2～6分)；高度可能(>6分)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用方差分析和q檢驗(yàn)；繪制D-二聚體、IMA受試者工作曲線(ROC曲線)，并取得最佳診斷界值(Cut-off)值。

2 結(jié)果

2.1 3組血漿D-二聚體和血清IMA水平測(cè)定結(jié)果比較 PE組患者血清IMA與血漿D-二聚體水平較非PE組和對(duì)照組明顯增高(P<0.01)。非PE組和對(duì)照組血清IMA與血漿D-二聚體水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 3組血清IMA和血漿D-二聚體測(cè)定結(jié)果比較±s)

q檢驗(yàn)：與PE組比較**P<0.01

2.2 D-二聚體、IMA、臨床評(píng)分對(duì)PE的診斷價(jià)值 IMA用于診斷PE的ROC曲線，曲線下面積為0.935(SE=0.036，95%CI：0.859～0.978)。Cut-off值為63.45 U/mL時(shí)最佳；D-二聚體用于診斷PE的ROC曲線，曲線下面積為0.837(SE=0.062，95%CI：0.715～0.958)，Cut-off值為0.795 mg/L時(shí)最佳；在46例疑似PE患者中，Wells評(píng)分低度可能14例，其中PE患者2例(14.28%)；中度可能27例，其中PE患者15例(55.56%)；高度可能患者5例，其中PE患者3例(60%)。Wells評(píng)分用于診斷PE的ROC曲線下面積為0.689(SE=0.081，95%CI：0.530～0.849)，Cut-off值為2.75分時(shí)最佳；基于上述臨床評(píng)分、血漿D -二聚體、IMA診斷截?cái)帱c(diǎn)的確定(Cut-off值)，將臨床評(píng)分與生化指標(biāo)相結(jié)合。以CTPA確診PE為金標(biāo)準(zhǔn)，臨床評(píng)分、血漿D-二聚體、IMA、臨床評(píng)分+血漿D-二聚體、臨床評(píng)分+IMA診斷PE準(zhǔn)確性的相關(guān)指標(biāo)見(jiàn)表3。

表3 臨床評(píng)分結(jié)合生化指標(biāo)對(duì)PE的診斷

3 討論

IMA是由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，其半衰期在血漿中為15～19 d，相對(duì)分子質(zhì)量是55 600，由585個(gè)氨基酸殘基組成，其氨基末端序列為N-天冬氨酸-丙氨酸-組氨酸。在生理情況下，該區(qū)域是過(guò)渡金屬鈷、鎳、銅等的很強(qiáng)的結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)組織發(fā)生缺血和再灌注時(shí)，會(huì)導(dǎo)致組織局部氧自由基增多，酸中毒，細(xì)胞膜上各種能量依賴性離子泵破壞等相關(guān)的變化，從而導(dǎo)致白蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，與過(guò)渡金屬相結(jié)合的能力下降，從而形成IMA。關(guān)于IMA在急性心肌缺血中研究較多，有報(bào)道[8-10]稱IMA可以作為診斷心肌缺血性疾病的生化標(biāo)志物，尤其是急性冠狀動(dòng)脈綜合征。IMA的檢測(cè)可能不僅局限于心肌缺血，但關(guān)于IMA對(duì)非心臟缺血的研究目前很有限。一些數(shù)據(jù)表明，在中風(fēng)、腸系膜缺血、終末期腎臟疾病，肝臟疾病和某些腫瘤中IMA的水平也是增加的[11]。另有一些研究[12]表明，在良性的胃腸道疾病、自身免疫性疾病、骨骼肌缺血、創(chuàng)傷時(shí)IMA均無(wú)明顯的增高。在2007年TUREDI等[13]通過(guò)對(duì)30例確診PE患者和30名健康人血清的IMA檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)PE患者血清中IMA值顯著高于97%的健康人；隨后，TUREDI等[14]利用大兔動(dòng)物模型研究表明，APE組大兔血清IMA較深靜脈血栓形成組和對(duì)照組IMA明顯增高，而深靜脈血栓形成組與對(duì)照組無(wú)明顯差異，可見(jiàn)IMA升高，對(duì)APE的診斷有一定特異性。

本研究發(fā)現(xiàn)PE組血清IMA水平均明顯高于非PE組及對(duì)照組(P<0.01)，提示IMA對(duì)PE的診斷有預(yù)測(cè)作用。我們還發(fā)現(xiàn)IMA診斷PE的特異性高于血漿D-二聚體，本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)李賓公等[15]研究結(jié)果相一致。當(dāng)IMA在最佳Cut-off 值為63.45 U/mL時(shí)，其診斷PE的敏感性是90.00%、特異性是76.90%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值是75.00%，陰性預(yù)測(cè)值是90.90%，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值要高于血漿D-二聚體診斷PE的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值與D-二聚體相似，該結(jié)果與TUREDI等[16]研究結(jié)果相反，他們報(bào)道在PE診斷中D-二聚體的靈敏度與陰性預(yù)測(cè)值要比IMA高，這種差異可能與本研究入選的病例數(shù)較少有關(guān)，仍有待臨床擴(kuò)大病例進(jìn)一步驗(yàn)證。IMA與Wells 評(píng)分相結(jié)合陽(yáng)性預(yù)測(cè)值比D-二聚體高，但陰性預(yù)測(cè)值和敏感性與D-二聚體相似。

總之，PE發(fā)病相對(duì)較急，必須進(jìn)行及時(shí)正確的診斷才能為下一步的積極救治提供依據(jù)，本實(shí)驗(yàn)可以看出血清IMA對(duì)PE的診斷具有一定的意義，其診斷的特異性要高于血漿D-二聚體，與臨床評(píng)分結(jié)合時(shí)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值比D-二聚體高，但陰性預(yù)測(cè)值和敏感性與D-二聚體相似，臨床上可以聯(lián)合D-二聚體、Wells評(píng)分以更好地診斷急性PE，但是由于本研究樣本例數(shù)較少，其在PE中確切的診斷價(jià)值還需要進(jìn)一步的大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。

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(本文編輯 劉暢)

The value of the ischemia modified albumin or D-dimer combined with Wells scoring system in the diagnosis of pulmonary embolism

PANG Ying-ying,XU Qi-xia

(DepartmentofRespiratoryandCriticCareMedicine,TheFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,BengbuAnhui233004,China)

Objective:To investigate the value of the ischemia modified albumin(IMA),D-dimer combined with Wells scoring system in the diagnosis of pulmonary embolism(PE).Methods:Forty-six patients with suspected PE were examinated using multislice CT pulmonary angiography,and 20 PE cases,26 cases non-PE cases and 14 healthy people were divided into the PE group,non-PE group and control group,respectively.The levels of IMA and D-dimer in 3 groups were measured.The diagnostic value of IMA and D-dimer in PE patients were compared with ROC curve.Results:The levels of IMA and D-dimer in PE group were significantly higher than those in non-PE and control groups(P<0.01).The ROC curve showed that the most appropriate cut-off value of IMA was 63.45 U/mL,the sensitivity,specificity,positive predictive value and negative predictive value were 90.00%,76.90%,75.00% and 90.90%,respectively.The ROC curve showed that the most appropriate cut-off value of D-dimer was 0.795 mg/L,the sensitivity,specificity,positive predictive value and negative predictive value were 90.00%，57.70%，66.67% and 89.47%,respectively.The sensitivity,specificity,positive predictive value and negative predictive value of IMA combined with Wells scoring in diagnosing PE were 99.00%,38.45%,54.89% and 98.20%,respectively,and the sensitivity,specificity,positive predictive value and negative predictive value of D-dimer combined with Wells scoring in diagnosing PE were 99.00%,28.85%,51.29% and 97.45%,respectively.Conclusions:IMA can be used to diagnose PE,the diagnostic specificity of IMA is higher than that of the plasma D-dimer.The positive predictive value of IMA combined with Wells scoring in diagnosing PE is higher than that of D-dimer combined with Wells scoring,but the negative predictive value and sensitivity of the IMA combined with Wells scoring are similar to the D-dimer combined with Wells scoring.

pulmonary embolism；ischemia modified albumin;clicial score;diagnosis;ROC curve

2015-04-30

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥學(xué)科，安徽 蚌埠 233004

龐穎穎(1988-)，女，碩士，住院醫(yī)師.

許啟霞，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，副教授.E-mail:xuqixia11@sina.com

1000-2200(2016)12-1579-04

R 563.5

A

10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.12.012