江 云，高月求，李 曼，張 鑫，周振華

·臨床醫(yī)學(xué)·

慢性乙型肝炎患者病理特征和臨床客觀生化指標(biāo)特點(diǎn)及其相關(guān)性分析

江 云，高月求，李 曼，張 鑫，周振華

目的：探討慢性乙型肝炎患者(CHB)慢性乙型肝炎患者臨床客觀生化指標(biāo)與肝臟組織病理的相關(guān)性。方法：收集2013-2015年進(jìn)行肝臟組織活檢的468例CHB患者的基本信息、臨床客觀生化指標(biāo)和肝臟組織病理的結(jié)果，分析各種臨床客觀生化指標(biāo)與肝臟組織病理的相關(guān)性。結(jié)果：炎癥活動度以G2期(70.1%)為主，G4期(1.9%)和G0期(0.0%)最少；纖維化分期以S2期(40.6%)為主，S0期(9.0%)和S4期(4.3%)最少。不同年齡段患者與炎癥活動度和纖維化分期均呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)；隨著年齡的增加，肝臟炎癥和纖維化程度呈現(xiàn)逐漸加重的趨勢。不同lgHBV-DNA與炎癥活動度無相關(guān)關(guān)系(P>0.05)，與纖維化分期呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。不同HBsAg水平和不同HBeAg水平與病理炎癥活動度和纖維化分期均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。不同炎癥活動度患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GGT)、凝血酶原時(shí)間(PT)間和不同纖維化分期患者的AST和GGT間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：CHB患者的臨床客觀指標(biāo)與肝臟組織病理有一定的相關(guān)性，患者的臨床客觀指標(biāo)在一定程度上反映了肝臟的功能和患者的病情，有助于了解不能行肝組織活檢患者的病情和抗病毒治療的選擇。

乙型肝炎；組織病理；炎癥分級；纖維化分期

《慢性乙型肝炎防治指南》對CHB的預(yù)防、診斷和治療進(jìn)行了相關(guān)規(guī)范，明確了肝臟病理學(xué)診斷在評估CHB的炎癥活動度、纖維化程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和檢測治療應(yīng)答中的重要作用。臨床若無明顯禁忌，應(yīng)該行肝臟組織活檢，明確病理診斷，有助于評估患者疾病分期和指導(dǎo)治療。隨著肝穿刺在臨床中的應(yīng)用，以肝活檢為中心的基礎(chǔ)和臨床研究[4-6]也逐漸增多，但有些患者不具備肝穿刺的條件，主要還是通過生化學(xué)、病毒學(xué)指標(biāo)來判斷患者的病情和指導(dǎo)用藥。本課題旨在觀察CHB患者的肝內(nèi)炎癥和纖維化分布特征，評估患者的組織學(xué)病變情況，并分析患者生化學(xué)、病毒學(xué)指標(biāo)與病理組織學(xué)之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 來源于2013-2015年曙光醫(yī)院肝炎科和安徽省中醫(yī)院、山東省中醫(yī)院和湖北省中醫(yī)院等中醫(yī)醫(yī)院住院肝活檢的CHB患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。HBV感染指既往有乙肝病史或者HBsAg陽性超過6個(gè)月，現(xiàn)有HBsAg和/或HBV DNA仍為陽性。包括HBeAg陽性CHB(血清HBsAg、HBV-DNA和HBeAg陽性、抗-HBe陰性，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變)和HBeAg陰性CHB(血清HBsAg和HBV-DNA陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照1991年《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(試行)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。分為濕熱中阻證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、瘀血阻絡(luò)證五種中醫(yī)證型。

1.3 納入標(biāo)注與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡16～65周歲的男性或者女性；曾接受肝臟組織活檢并簽署知情同意書；配合相關(guān)證候量表調(diào)查。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有其他嗜肝病毒感染或肝硬化、肝癌者；合并有心血管、腎、肺、血液以及代謝等嚴(yán)重原發(fā)病或精神病患者；合并有其他酒精性肝病、自身免疫性肝病或者代謝性肝病等；孕婦及哺乳期婦女；不配合相關(guān)證候量表調(diào)查及資料不全者。

依照野生觀賞植物的形態(tài)特征與觀賞部位將觀賞植物分為觀花類、觀果類、觀葉類、觀形類4類，由于某些植物的觀賞特性極為豐富，故該4種觀賞特性沒有固定的界定標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 研究指標(biāo)

1.4.1 一般情況 年齡、性別、病程、家族史、飲酒史、過敏史等。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 肝功能(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(TB)、白蛋白(ALB)、凝血酶原時(shí)間(PT)采取美國貝克曼庫爾特公司的DXC800型全自動生化儀檢測；HBV-M血清標(biāo)志物(HBsAg、抗-HBS、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc)采用雅培公司I-2000型免疫化學(xué)發(fā)光儀通過ELISA測定；HBV-DNA定量采取熒光定量PCR法。

1.4.3 肝組織活檢檢查與病理診斷 G、S分期以及免疫組織化學(xué)結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用方差分析、χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)和等級相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 468例CHB患者中男359例(76.6%)，女109例(23.3%)。年齡16～65歲，<40歲355例(75.9%)，≥60歲5例(1.1%)。病程0.5～40年。HBeAg陽性297例(63.5%)，HBeAg陰性112例(23.9%)，缺失59例。有家族史157例(33.5%。

2.2 肝臟組織病理分布情況 468例患者中，肝組織炎癥分級依次為G2期328例(70.1%)，G1期66例(14.1%)，G3期65例(13.9%)，G4期9例(1.9%)，G0期0例(0.0%)；纖維化分期依次為S2期190例(40.6%)，S1期157例(33.5%)，S3期59(12.6%)，S0期42(9.0%)和S4期20(4.3%)。病理分期分級以中度(G2和S2)為主，輕度(G0和S0)和重度(G4和S4)最少。

2.3 年齡段與肝臟組織病理的關(guān)系 不同年齡段患者間的炎癥活動度和纖維化分期構(gòu)成比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。等級相關(guān)分析顯示年齡段與炎癥活動度和纖維化分期均呈正相關(guān)關(guān)系(rs=0.168，P<0.05；rs=0.162，P<0.05)(見表1、2)。

2.4 HBV-DNA與肝臟組織病理的關(guān)系 不同lgHBV-DNA患者的炎癥活動度和肝纖維化分期的構(gòu)成比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。等級相關(guān)分析顯示，lgHBV-DNA與炎癥活動度分級無相關(guān)關(guān)系(rs=0.163，P>0.05)，與肝纖維化分期呈正相關(guān)關(guān)系(rs=0.162，P<0.05)(見表3)。

表1 各年齡段的病理炎癥活動度(G)比較(n)

表2 各年齡段病理纖維化分期(S)比較(n)

表3 不同lgHBV-DNA的病理炎癥活動度(G)和纖維化分期(S)比較(n)

分組n病理炎癥活動度 G0-1 G≥2 病理纖維化分期 S0-1 S≥2 lgHBV-DNA<4 3010 2022 8lgHBV-DNA≥442048372173247合計(jì)45058392295255χ2—10.0911.78P—<0.01<0.01

2.5 HBsAg水平與肝臟組織病理的關(guān)系 不同HBsAg水平的病理炎癥活動度的構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而病理纖維化分期的構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。等級相關(guān)分析顯示HBsAg水平與病理炎癥活動度和纖維化分期均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(rs=-0.133，P<0.05；rs=-0.153，P<0.05)(見表4)。

不同HBeAg水平的病理炎癥活動度和纖維化分期的構(gòu)成比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05和P<0.01)。等級相關(guān)分析顯示HBeAg水平與病理炎癥活動度和纖維化分期均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(rs=-0.160，P<0.05；rs=-0.177，P<0.05)(見表5)。

2.6 不同病理炎癥活動度和纖維化分期患者肝功能及PT比較 不同病理炎癥活動度患者的ALT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而AST、ALB、GGT和PT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見表6)。不同病理纖維化分期患者的ALT和ALB差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而AST、GGT和PT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01～P<0.05)(見表7)。

表4 不同HBsAg和HBeAg水平的病理炎癥活動度(G)比較(n)

表5 不同HBsAg和HBeAg水平的病理纖維化分期(S)分布比較(n)

(HBsAg/HBeAg)/(kIU/L)nS0S1S2S3S4HcPHBsAg<20001086304913102000～<100009612332819410000～<200003831886310.07<0.05>20000166196270123合計(jì)408401431555020HBeAg<1001611451532815100～<499.99374121362500～<999.9970823299112.44<0.011000～≤200012314525142合計(jì)391401381464720

表6 不同炎癥活動度患者肝功能和PT比較±s)

3 討論

多數(shù)學(xué)者[9-12]認(rèn)為CHB屬于中醫(yī)的“疫毒”“肝著”“脅痛”“濕阻”“黃疸”以及“積聚”等病證范疇，一般認(rèn)為其病機(jī)與“濕”“疫”“毒”“虛”相關(guān)?；颊哒龤獠蛔?，感染濕熱疫毒，不能驅(qū)邪外出，蘊(yùn)結(jié)于內(nèi)，影響肝主疏泄之功能，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，繼而血行不暢，久而瘀血阻絡(luò)，病情遷延日久，終致氣血陰陽虧虛。臨床上主要表現(xiàn)為惡心納差、乏力、食欲減退、黃疸、伴或不伴發(fā)熱等癥。

本研究分析了年齡、病程、家族史等基本信息與病理分期的相關(guān)性。結(jié)果顯示，各年齡段的病理分期構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且年齡段與病理炎癥活動度和纖維化分期呈正相關(guān)關(guān)系，與既往研究[13]的結(jié)果相似。這主要?dú)w因于我國乙肝的感染方式以母嬰垂直傳播或年幼時(shí)接觸乙肝患者為主。489例患者中有157例(33.5%)具有明確的家族史，其余患者中還有家族史不明確者，顯示HBV感染有明顯的家族聚集傾向，與既往的文獻(xiàn)[14]報(bào)道相同。出生時(shí)或者幼年感染HBV，免疫系統(tǒng)發(fā)育不夠完善，不能有效清除HBV，HBV與宿主長期共存產(chǎn)生免疫耐受，病毒持續(xù)復(fù)制造成肝臟炎癥和疾病進(jìn)展。

表7 病理纖維化分期與肝功能及PT比較±s)

HBV-DNA載量反應(yīng)病毒的復(fù)制情況和傳染性的強(qiáng)弱，是CHB患者隨訪監(jiān)測的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)不同lgHBV-DNA的患者炎癥活動度和肝纖維化分期的構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且lgHBV-DNA與肝纖維化分期呈正相關(guān)關(guān)系。既往有報(bào)道[15-16]稱HBV-DNA載量與病理分期無關(guān)，亦有報(bào)道[17]其有相關(guān)性。HBsAg水平與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA具有一定的相關(guān)性，HBeAg是HBV復(fù)制和傳染性較強(qiáng)的可靠標(biāo)志，但與病理組織特點(diǎn)的關(guān)系并不明確。本研究發(fā)現(xiàn)隨著HBsAg和HBeAg水平的增加，病理分級分期呈下降趨勢，可能是因?yàn)闄C(jī)體的免疫系統(tǒng)尚未完善或有缺陷，無法有效大量清除病毒，HBsAg水平會增高，但沒有出現(xiàn)明顯的肝臟炎癥和纖維化反應(yīng)。

鑒于既往諸多研究[18-20]均對肝功能與病理的關(guān)系進(jìn)行了探討，本研究比較不同病理分級分期患者的ALT、AST和GGT(反映肝臟炎癥及肝細(xì)胞損害程度)和ALB、PT(反映肝臟合成和儲存功能)水平，發(fā)現(xiàn)不同病理炎癥活動度和肝纖維化分期的患者ALT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ALT水平是肝臟炎癥時(shí)肝細(xì)胞受損的可靠標(biāo)志，隨著病理分期的上升而升高，但本研究尚未發(fā)現(xiàn)ALT與肝臟炎癥活動度和纖維化分期相關(guān)，可能本研究的患者來自臨床上進(jìn)行肝組織活檢的患者，而臨床上為了評估肝功能輕度異?；蛘哒５《据d量較高的患者的肝臟炎癥分級和纖維化分期才會進(jìn)行肝組織活檢。不同病理炎癥活動度和纖維化分期患者的AST和GGT水平間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，隨著病理分級分期的升高，AST和GGT水平也相應(yīng)升高，說明CHB患者隨著肝臟炎癥的持續(xù)存在，肝細(xì)胞的損傷程度加重和數(shù)量逐漸增多。不同病理炎癥活動度ALB和PT間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，表明ALB隨著病理炎癥活動度的上升而降低，但不同纖維化分期的ALB水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

由此可見生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)與肝臟組織病理間有一定的相關(guān)性，這些客觀指標(biāo)在一定程度上反映了肝臟功能和患者的病情，對于那些不具備肝穿刺的條件患者可以通過生化學(xué)、病毒學(xué)指標(biāo)來判斷患者的病情，為非創(chuàng)傷性檢查替代肝穿刺提供科學(xué)依據(jù)，指導(dǎo)臨床實(shí)踐，提高中醫(yī)藥療效。

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(本文編輯 劉璐)

The correlation analysis between the pathological characteristics and clinical biochemical indicators in 468 chronic hepatitis B patients

JIANG Yun,GAO Yue-qiu,LI Man,ZHANG Xin,ZHOU Zhen-hua

(DepartmentofHepatology,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

Objective:To explore the correlation between clinical objective biochemical indexes and liver tissue pathology chronic hepatitis B(CHB).Methods:The clinical data of liver tissue pathology and objective biochemical indexes in 468 CHB were collected from 2013 to 2015,the correlation of which were analyzed.Results:The inflammatory activity included G2 stage(70.1%,maxium),G4 stage (1.9%) and G0 stage(0.0%,minimum).Fibrosis stage included S2 stage(40.6%,maxium),S0 stage(9.0%) and S4 stage(4.3%,minimum).The inflammatory activity in different age patients was positively correlated with the fibrosis stage(P<0.05).With the increasing of age,the degree of liver inflammation and fibrosis gradually increased.Different lg10HBV-DNA was not corelated to the inflammatory activity(P>0.05),and positively correlated with fibrosis stage(P<0.05).Different levels of HBsAg and HBeAg were negatively correlated with the pathological inflammatory activity and fibrosis stage(P<0.05).The differences of the AST,ALB,GGT and PT between different inflammatory activity patients,and AST and GGT between different fibrosis stage patients were statistically significan(P<0.01).Conclusions:The clinical objective index in patients with CHB is correlation with the liver tissue pathology to some extent.The clinical objective index of patients can reflect the liver function and illness condition of patients to a certain extent,which can help to understand the condition of patient who cannot accept liver biopsy,and choose the antiviral treatment. [Key words] chronic hepatitis B;histopathology;inflammation grade;fibrosis stage

2016-09-20

國家自然科學(xué)基金(81403237,81473477,81403354,81473629,81403351,81503545)；國家“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項(xiàng)(2012ZX10005004-002)；上海市青年科技啟明星計(jì)劃(13QA1403500)；上海市科委科技支撐項(xiàng)目(13401902900)；上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計(jì)劃項(xiàng)目(ZYSNXD-CC-ZDYJ015，ZY3-CCCX-3-3027)；上海市衛(wèi)生局優(yōu)秀青年人才培養(yǎng)計(jì)劃(XYQ2013093)；上海市科委揚(yáng)帆計(jì)劃(14YF1411600，15YF1412300)；中國肝炎防治基金會王寶恩肝纖維化研究基金(CFHPC20131045、CFHPC20131046)；上海中醫(yī)藥大學(xué)預(yù)算內(nèi)項(xiàng)目(2013JW40，2014YSN39)

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝病科，201203

江 云(1980-)，女，碩士，主治醫(yī)師.

高月求，博士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，教授.E-mail：gaoyueqiu@hotmail.com

1000-2200(2016)12-1552-05

R 512.62

A

10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.12.004