喬振濤　馬秀現(xiàn)

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 肝膽胰外科　河南 鄭州　450052)

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肝硬化合并膽囊結石的發(fā)病機制研究進展

喬振濤馬秀現(xiàn)

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 肝膽胰外科河南 鄭州450052)

【關鍵詞】膽囊結石；肝硬化；發(fā)病機制

肝硬化是慢性肝病的終末階段，臨床上以肝功能損害和門脈高壓癥為主要表現(xiàn)，并有多系統(tǒng)受累，其中包含膽道系統(tǒng)[1-2]。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者膽囊結石發(fā)病率明顯高于非肝硬化患者，多中心的尸體解剖研究也證實肝硬化患者的膽囊結石發(fā)病率為非肝硬化患者的2～3倍[3-5]。因合并肝硬化的膽囊結石患者通常伴有不同程度的肝功損傷、凝血機制障礙以及低蛋白血癥，治療風險明顯增高。明確肝硬化并發(fā)膽囊結石的發(fā)病機制是準確評估治療風險，實現(xiàn)個體化治療的關鍵。

研究表明肝硬化合并膽囊結石的發(fā)病機制可能與膽汁成分改變、膽汁促成核因素、膽囊排空障礙等導致的膽汁易成石性改變有關，同時與年齡、性別、遺傳、特殊肝硬化病因等高危因素有關，現(xiàn)綜述如下。

1膽汁成分的改變

膽汁的主要成分是膽固醇、膽汁酸(鹽)、膽色素、磷脂酰膽酰，它們的代謝及含量的變化對膽結石的形成有重要意義。多項研究表明在肝硬化患者中膽紅素結石發(fā)病率高于膽固醇結石。下面將其發(fā)病機制分別描述。

1.1膽紅素結石正常膽汁中99%的膽紅素是與葡萄糖醛酸結合的水溶性膽紅素，非結合性膽紅素僅占總量的1%左右，因非結合性膽紅素生成相對過多、結合性膽紅素合成障礙或膽汁中結合膽紅素被水解等，均可致膽汁中非結合膽紅素增加，后者與膽汁中的鈣結合形成不溶于水的膽紅素鈣，是膽紅素結石形成的主要原因[6]。而肝硬化將促進上述病理生理過程：①肝硬化失代償期的脾功能亢進，Kuppffer細胞破壞等致紅細胞破壞增加，而肝臟攝取代謝非結合膽紅素的功能相對不足[7]；②同時肝硬化所致的門脈高壓可致腸道細菌移位的風險增加，大腸桿菌等分泌大量的β-葡萄糖醛酸苷酶可致膽汁中非結合膽紅素增加[6,8]；③門脈高壓性膽病的發(fā)生亦可致膽道壁水腫、功能紊亂，分泌功能亢進，而黏蛋白分泌增加導致的膽汁pH上升，促進離子態(tài)的非結合膽紅素與Ca結合。肝臟細胞及膽道分泌的β-葡萄糖醛酸苷酶及活化氧物質亦參與此過程[9]；④肝硬化患者肝細胞損害及門體分流形成，致使大量膽汁酸反流入血，血清中升高的膽汁酸可反饋抑制肝細胞內質網膽汁酸合成限速酶7α-羥化酸的活性，致使膽汁酸合成減少，膽汁的穩(wěn)態(tài)被打破[10-11]；⑤膽汁中磷脂酰膽酰和膽固醇減少，亦有利于膽紅素結石的形成[12]。

1.2膽固醇結石膽固醇結石在肝硬化患者中發(fā)生率較低。Coelho等[13]對369個伴有肝硬化及膽囊結石的肝移植受者的統(tǒng)計結果發(fā)現(xiàn)，86.2%伴有膽紅素結石，只有13.8%伴有膽固醇結石。國內外多項研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇結石在丙肝肝硬化患者中的發(fā)病率高于其他原因所致的肝硬化[14-15]。

2膽汁促成核因素

膽紅素結石和膽固醇結石都是在膽道內皮細胞分泌的黏液糖蛋白基質中產生的。門脈高壓所致的門脈高壓性膽病使膽道呈慢性炎癥，黏蛋白分泌增加，膽汁成分成核作用增強[9]。同時肝硬化患者的膽汁中具有抗成核作用的apoAⅠ和apoAⅡ分泌減少[16]。

3膽囊排空障礙

雖然肝硬化患者空腹時膽囊體積明顯擴大已得到一致性的認可，但膽囊運動能力減弱在膽囊結石形成中的作用一直受到質疑，甚至出現(xiàn)了結論相反的報道[17-19]。近期超聲及閃爍法已證實肝硬化者的膽囊收縮力減弱，肝硬化門脈高壓性膽病所致膽囊壁水腫、靜脈栓塞等變化有關[19]。

肝硬化患者的肝功能均有不同程度的損傷，肝臟對體內相關激素的滅活作用減弱也是影響膽囊運動的重要因素。研究表明，肝硬化患者循環(huán)中的縮膽囊素水平高于對照組，但患者的膽囊運動仍然是減弱，這可能與膽囊壁相關受體高抵抗有關[20]。而對膽囊平滑肌有抑制作用的多種腸肽，如血管活性腸肽、生長抑素、胰多肽在肝硬化患者血清中升高[21]。

4其他危險因素

4.1年齡和性別Lambou-Gianoukos等[7]針對551例進行膽囊切除術患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素結石患者比膽固醇結石患者年齡大，而且膽紅素結石和肝硬化的關系更密切。尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)男女肝硬化患者膽結石的發(fā)病率相近，可能與肝功能損害后機體的雌激素水平均升高有關[1]。

4.2膽囊結石家族史膽囊結石是一種復雜的疾病，發(fā)病受環(huán)境和多基因因素共同影響。膽囊結石的家族聚集現(xiàn)象數(shù)十年前已經被發(fā)現(xiàn)，一項包含358個家庭的大家族性研究發(fā)現(xiàn)，基因因素在膽囊結石的形成的病因中占30%[22]。

一項基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)ABCG8基因可以控制膽固醇在膽汁中的轉運，并確認其為人類的膽固醇結石易感基因[23]。

4.3肝硬化的病因

4.3.1酒精性肝硬化多數(shù)研究表明酒精性肝硬化與膽囊結石的高發(fā)病率有關，且最新研究指出酒精為影響膽囊結石形成及癥狀發(fā)生的獨立因素[24]。

4.3.2丙肝肝硬化多項前瞻性和回顧性研究表明膽囊結石在丙肝肝硬化患者中的發(fā)病率高于乙肝和酒精性肝硬化，并以膽固醇結石多見，可能與丙肝病毒感染后誘發(fā)的胰島素抵抗及肝臟脂肪變性有關[14-15]。

4.3.3非酒精性脂肪性肝病(NASH)NASH指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯木C合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎和肝硬化。NASH的高危因素如胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、高甘油三酯血癥等代謝障礙可能在膽囊膽固醇型結石的形成中起重要作用[25]。

4.4肥胖和Ⅱ型糖尿病肥胖和Ⅱ型糖尿病可單獨或與其他肝硬化原因共同作用誘發(fā)結石產生[25-26]。

4.5肝病的持續(xù)時間及嚴重程度大多數(shù)研究表明膽囊結石在肝硬化失代償期的發(fā)生率高于肝硬化代償期[7,10,13,24]。

5結語及展望

肝硬化患者的膽囊結石發(fā)病率高于非肝硬化者，且以膽紅素結石多見。綜上所述，由肝硬化導致的一系列病理生理變化是肝硬化患者膽囊結石形成及發(fā)病的重要因素，同時機體一般情況、遺傳狀況及肝硬化病因等也影響著結石的產生。

因肝硬化患者的肝功能呈進行性下降，而且膽道疾病與門靜脈高壓癥長期共存，膽道結石及炎癥與肝硬化門靜脈高壓癥的病理過程相互影響，術中出血風險及術后肝功能衰竭風險均較非肝硬化患者增加。對肝硬化合并膽囊結石的發(fā)病機制研究不僅可以為肝硬化合并膽囊結石的預防和治療提供理論依據(jù)，而且有利于系統(tǒng)評估患者病情、制定個體化治療方案。

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(收稿日期：2015-10-26)

【中圖分類號】R 735

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.035