梁德嬌 梁列新 張法燦

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，南寧市 530021，E-mail：joyde_liang@163.com)

臨床創(chuàng)新

自身免疫性肝炎17例臨床分析

梁德嬌 梁列新 張法燦

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，南寧市 530021，E-mail：joyde_liang@163.com)

目的 探討自身免疫性肝炎(AIH)的臨床特點(diǎn)。方法 對17例AIH患者的發(fā)病情況、臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、組織病理學(xué)及診療經(jīng)過等進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 AIH患者男女比例為1 ∶4.7；發(fā)病高峰年齡為50～59歲，慢性起病15例，急性起病2例。臨床癥狀缺乏特異性，以納差、乏力、體重減輕常見；實(shí)驗(yàn)室檢查可有肝功能異常表現(xiàn)及γ球蛋白或IgG異常，特異性較高的免疫學(xué)指標(biāo)陽性率低；影像學(xué)檢查可有肝硬化、脾大、腹水表現(xiàn)。10例患者給予免疫抑制劑治療，緩解6例，不完全應(yīng)答2例，無應(yīng)答1例，失訪1例。結(jié)論 AIH多見于女性，缺乏典型臨床癥狀體征及生化、免疫學(xué)和組織學(xué)特征，誤診率較高。臨床醫(yī)師需結(jié)合患者癥狀體征及相關(guān)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合評估，以期早診斷、早治療。

自身免疫性肝炎；臨床表現(xiàn)；診斷；治療；臨床分析

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一種原因未明，由免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性肝炎，女性多發(fā)，各年齡段均可發(fā)病，以反復(fù)轉(zhuǎn)氨酶升高、自身抗體陽性、高丙種球蛋白血癥等為特點(diǎn)；組織上典型表現(xiàn)為界面性肝炎、匯管區(qū)和小葉內(nèi)淋巴漿細(xì)胞浸潤、延伸運(yùn)動、肝細(xì)胞玫瑰花樣改變[1-3]。自20世紀(jì)60年代起，關(guān)于AIH治療的研究相繼開展，并證實(shí)了糖皮質(zhì)激素單獨(dú)或聯(lián)合硫唑嘌呤治療該病有效，且逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)療法，AIH成為第一個(gè)可經(jīng)過藥物治療延長壽命的肝病。由于AIH缺乏高度特異性的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織學(xué)特征，其診斷仍存在一定的難度[4]，特別是對醫(yī)療條件較差的欠發(fā)達(dá)地區(qū)。本研究對2007年1月至2015年12月在我院住院治療的AIH患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期對臨床醫(yī)生加深對AIH的了解、完善診治思維有所幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組AIH患者17例，診斷符合國際AIH小組1999年修訂的AIH評分系統(tǒng)的確診標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)各項(xiàng)肝炎病毒標(biāo)志物陽性；(2)發(fā)病前有特殊藥物服用史，且與發(fā)病有一定關(guān)系；(3)長期嗜酒者；(4)具有明確的其他肝病基礎(chǔ)，如肝吸蟲病、脂肪性肝炎、其他自身免疫性肝病、代謝性肝病等。

1.2 方法 對患者的臨床資料進(jìn)行分析：(1)流行病學(xué)：性別比例、年齡、既往史、合并其他慢性病情況及既往診治經(jīng)過；(2)臨床表現(xiàn)：如主訴、臨床癥狀體征；(3)實(shí)驗(yàn)室檢查：血液生化、糞寄生蟲、病毒學(xué)、血沉、免疫球蛋白、自身抗體等；(4)其他輔助檢查：B超、CT、MR、肝組織活檢等；(5)治療經(jīng)過及療效判定。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況 AIH患者17例，其中女14例，男3例，男女比例1 ∶4.7；發(fā)病高峰年齡為50～59歲，年齡14～74(49.5±16.5)歲；慢性起病15例(88.2%)，急性起病2例(11.8%)。

2.2 臨床癥狀、體征 患者的臨床癥狀體征缺乏特異性，主要表現(xiàn)依次為乏力(76.5%)、納差(76.5%)、體重減輕(58.8%)、黃疸(47.1%)、關(guān)節(jié)腫痛(35.3%)，皮膚瘙癢、發(fā)熱(23.5%)，口干(17.6%)，皮疹、腹水(11.8%)，眼干、少尿、肝大、脾大(5.9%)。

2.3 輔助檢查 (1) 實(shí)驗(yàn)室檢查： 17例AIH患者大多數(shù)出現(xiàn)肝功能異常，以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，AST異常15例，ALT異常11例；膽紅素輕度升高8例，其中以直接膽紅素為主；γ-球蛋白或 IgG異常11例；血沉增快9例。自身抗體檢測發(fā)現(xiàn)本組患者多種自身抗體陽性，其中抗核抗體陽性12例，以顆粒型、均質(zhì)型為主，抗平滑肌抗體陽性3例，核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陽性3例，抗線粒體抗體陽性1例；多數(shù)患者的抗體滴度高于1 ∶100，少部分患者抗體滴度小于1 ∶100。(2) 影像學(xué)檢查： 本組有9例患者行腹部CT檢查，14例患者行腹部B超檢查，發(fā)現(xiàn)肝硬化、脾大、腹水3例，僅有脾大4例，其余無特異性發(fā)現(xiàn)。有1例患者行唾液腺CT檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)唾液腺攝取功能減低接近無功能，排泌功能障礙，該患者合并干燥綜合征。所有患者均未發(fā)現(xiàn)膽道梗阻、腫瘤等改變。(3) 組織病理學(xué)： 本組有11例患者行肝組織穿刺活檢術(shù)，病理檢查顯示肝臟組織改變呈多樣，輕者僅表現(xiàn)為肝細(xì)胞水腫、氣球樣變、脂肪樣變，重者出現(xiàn)纖維化形成、重度碎屑樣壞死，其中2例患者表現(xiàn)為典型的界面性肝炎，6例發(fā)現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞浸潤。

2.4 合并其他慢性疾病 本組有7例患者合并1種或1種以上的其他慢性病，合并2型糖尿病3例，其中合并干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、高血壓病各2例，合并陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、多發(fā)性肌炎、慢性腎功能不全各1例。此類患者均是以其他慢性病為首診，經(jīng)過多次復(fù)診或轉(zhuǎn)診、檢查最終才確診為AIH。

2.5 診治經(jīng)過 本組患者大多數(shù)為轉(zhuǎn)診病人，轉(zhuǎn)診率高達(dá)82.4%，有5例患者經(jīng)3家基層醫(yī)院診治均未確診，4例經(jīng)2家基層醫(yī)院診治未確診，5例經(jīng)1家基層醫(yī)院診治未確診；本院誤診3例，誤診為藥物性肝炎1例，肝吸蟲病1例，酒精性肝病1例。

本組有6例患者單用潑尼松治療，其中4例緩解，1例不完全應(yīng)答，1例無應(yīng)答； 3例予潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤治療，其中2例緩解，1例不完全應(yīng)答； 1例予潑尼松+甲氨蝶呤+羥氯喹聯(lián)合治療，起初療效尚可，因未規(guī)律隨診后病情變化情況未知；其余7例患者拒絕用激素及免疫抑制劑治療，給予對癥、支持等治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院后未規(guī)律隨診。本組患者長期隨診率低，僅2例隨診期≥2年以上。

3 討 論

本文結(jié)果顯示AIH可發(fā)生于任何年齡段，男女比例為1 ∶4.7，這與其他文獻(xiàn)報(bào)告相近[6-7]。有文獻(xiàn)報(bào)告AIH男性患者預(yù)后更差，更易發(fā)展為肝癌[8]。但也有研究發(fā)現(xiàn)女性患者死亡率更高[9]。Hoeroldt等[10]研究發(fā)現(xiàn)AIH患者的預(yù)后及死亡率與性別無關(guān)。本組男性患者3例，合并肝硬化1例，女性患者14例，合并肝硬化4例；均未發(fā)現(xiàn)癌變傾向。但因本組病例數(shù)少，尚不能得出有意義的結(jié)論，性別對AIH患者預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步觀察。

臨床上約50%的AIH患者隱匿起病，臨床癥狀缺乏特異性，輕者無癥狀，重者可表現(xiàn)為急性肝衰竭；較常見的癥狀為乏力、食欲減退、皮疹、關(guān)節(jié)痛、體重減輕等[11]。本組患者以乏力、納差最常見，體重減輕次之，因癥狀體征不典型導(dǎo)致誤診而轉(zhuǎn)診率高達(dá)82.4%，說明臨床診斷AIH有一定難度。AIH常合并其他自身免疫性疾病[12]。本組患者有7例合并≥1種的其他慢性病，均以其他慢性病為首診，經(jīng)多次復(fù)診、轉(zhuǎn)診及檢查最終才確診為AIH。因此，當(dāng)患者以其他常見慢性病首診時(shí)，尤其是以肝外自身免疫性疾病而出現(xiàn)肝功能異常時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步排查AIH。

AIH患者實(shí)驗(yàn)室檢查以反復(fù)轉(zhuǎn)氨酶升高、自身抗體陽性、高丙種球蛋白血癥等為特點(diǎn)，伴或不伴高膽紅素血癥[6，13]。本組大部分患者轉(zhuǎn)氨酶升高，多伴有膽紅素輕度升高，以直接膽紅素為主，也有少部分患者同時(shí)出現(xiàn)ALP增高，但行磁共振胰膽管成像已排除膽道疾病，提示AIH患者也可能有膽汁淤積表現(xiàn)。但是這些生化改變并不具有特異性，也不能準(zhǔn)確反映病情嚴(yán)重程度[14]。IgG、γ-球蛋白升高是AIH的特征性改變，通常較正常值最高上限升高1～2倍；IgM可正?；蜉p度升高，治療后可恢復(fù)，IgA正?；蛳陆礫6-7]。本研究中，64.7%的患者出現(xiàn)輕至中度血清IgG增高或γ-球蛋白異常，部分患者IgM輕度升高，與上述報(bào)告相符。但是，部分患者出現(xiàn)IgA輕度升高，與報(bào)告不一致，此類患者血清IgA波動較大，且與AIH病情是否活動無關(guān)。因此，血清IgA水平變化是否與AIH有關(guān)，值得進(jìn)一步觀察。

本組17例患者中有9例血沉升高，并且多伴有高丙種球蛋白血癥及轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平升高，這提示患者可能處于疾病活動期。有文獻(xiàn)報(bào)告，血沉對判斷自身免疫性疾病病情活動程度有重要參考價(jià)值[15]，對AIH診斷及病情預(yù)測亦有一定價(jià)值[16]。因此，對于轉(zhuǎn)氨酶升高、血沉增快患者，在排除其他原因所致外，應(yīng)考慮AIH的可能。

本組有12例患者抗核抗體陽性，大部分為均質(zhì)型和顆粒型，多數(shù)患者的抗體滴度高于1 ∶100，少部分患者抗體滴度低于1 ∶100，提示低滴度的抗核抗體不能排除AIH可能。成年人自身抗體滴度≥1 ∶40即為陽性，兒童血清抗核抗體、抗線粒體抗體滴度≥1 ∶20，或抗肝腎微粒體抗體1抗體滴度≥1 ∶10即有臨床意義[1，5，17]。因此，對于臨床疑診為AIH患者，如自身抗體滴度低，應(yīng)重復(fù)檢測和動態(tài)觀察，必要時(shí)尋求其他手段以完善AIH的診斷。

肝組織活檢是診斷AIH的方法之一，可排除其他肝臟疾病，同時(shí)可評估肝纖維化程度[1，18]。本文有2例患者肝組織病理檢查發(fā)現(xiàn)有較典型的界面性肝炎，其余患者表現(xiàn)均不典型。據(jù)報(bào)道，即使有典型的病理改變，對AIH診斷也沒有特異性，該表現(xiàn)也可見于其他慢性炎癥性肝病[19-20]，具有典型血清生化學(xué)改變、特異性自身抗體陽性，并且有相應(yīng)臨床癥狀患者，肝臟穿刺活檢并非必須[21]。AIH患者免疫抑制治療停藥前最好復(fù)查肝穿刺組織活檢，確定達(dá)到組織學(xué)緩解后再考慮停藥，因?yàn)榧词寡迳瘜W(xué)完全正常者，仍可能存在持續(xù)的肝炎活動[14]。因此，對于臨床診斷困難，或需要對病情及治療效果進(jìn)行評估時(shí)，仍有必要進(jìn)行肝組織活檢。

單獨(dú)使用高劑量糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤是誘導(dǎo)AIH緩解的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6，22]。本組17例患者，有的患者給予激素或免疫抑制治療后病情好轉(zhuǎn)，但患者治療依從性較差，定期隨診率較低，所以未能評估各治療方案對患者長期預(yù)后的影響，這是本研究的不足。

綜上所述，AIH患者多見于女性，發(fā)病高峰年齡50～59歲，常合并其他慢性病及自身免疫性疾病，缺乏典型臨床癥狀、血液生化及影像學(xué)指標(biāo)，特異性較高的免疫學(xué)指標(biāo)陽性率低，導(dǎo)致轉(zhuǎn)診率、誤診率較高。因此，臨床醫(yī)生需提高對AIH的認(rèn)識，對可疑患者進(jìn)行全面檢查，爭取早期診斷、早期治療，同時(shí)提高患者的治療依從性。

[1] Hennes EM,Zeniya M,Czaja AJ,et al.Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis[J].Hepatology,2008,48(1):169-176.

[2] Liberal R,Grant CR,Mieli-Vergani G,et al.Autoimmune hepatitis:a comprehensive review[J].J Autoimmun,2013,41:126-139.

[3] Gatselis NK,Zachou K,Papamichalis P,et al.Comparison of simplified score with the revised original score for the diagnosis of autoimmune hepatitis:a new or a complementary diagnostic score?[J].Dig Liver Dis,2010,42(11):807-812.

[4] Ohira H,Abe K,Takahashi A,et al.Autoimmune hepatitis:recent advances in the pathogenesis and new diagnostic guidelines in Japan[J].Intern Med,2015,54(11):1 323-1 328.

[5] Alvarez F,Berg PA,Bianchi FB,et al.International Autoimmune Hepatitis Group Report:review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis[J].J Hepatol,1999,31(5):929-938.

[6] Manns MP,Lohse AW,Vergani D.Autoimmune hepatitis--Update 2015[J].J Hepatol,2015,62(1):S100-S111.

[7] Czaja AJ,Manns MP.Advances in the diagnosis,pathogenesis,and management of autoimmune hepatitis[J].Gastroenterology,2010,139(1):58-72.e4.

[9] Al-Chalabi T,Underhill JA,Portmann BC,et al.Impact of gender on the long-term outcome and survival of patients with autoimmune hepatitis[J].J Hepatol,2008,48(1):140-147.

[10]Hoeroldt B,Mcfarlane E,Dube A,et al.Long-term outcomes of patients with autoimmune hepatitis managed at a nontransplant center[J].Gastroenterology,2011,140(7):1 980-1 989.

[11]Liberal R,Grant CR,Longhi MS,et al.Diagnostic criteria of autoimmune hepatitis[J].Autoimmun Rev,2014,13(4-5):435-440.

[12]Carbone M,Neuberger JM.Autoimmune liver disease,autoimmunity and liver transplantation[J].J Hepatol,2014,60(1):210-223.

[13]Abdel-Ghaffar TY,Sira MM,Sira AM,et al.Serological markers of autoimmunity in children with hepatitis A:relation to acute and fulminant presentation[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2015,27(10):1 161-1 169.

[14]Dhaliwal HK,Hoeroldt BS,Dube AK,et al.Long-term prognostic significance of persisting histological activity despite biochemical remission in autoimmune hepatitis[J].Am J Gastroenterol,2015,110(7):993-999.

[15]劉京平,林有坤.首診系統(tǒng)性紅斑狼瘡住院患者血沉、C-反應(yīng)蛋白與病情活動的研究[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志,2008,24(9):744-745.

[16]Choudhuri G,Somani SK,Baba CS,et al.Autoimmune hepatitis in India:profile of an uncommon disease[J].BMC Gastroenterol,2005,5:27.

[17]Mieli-Vergani G,Vergani D.Autoimmune hepatitis in children:what is different from adult AIH?[J].Semin Liver Dis,2009,29(3):297-306.

[18]Manns MP,Czaja AJ,Gorham JD,et al.Diagnosis and management of autoimmune hepatitis[J].Hepatology,2010,51(6):2 193-2 213.

[19]Zachou K,Muratori P,Koukoulis GK,et al.Review article:autoimmune hepatitis-current management and challenges[J].Aliment Pharmacol Ther,2013,38(8):887-913.

[20]de Boer YS,van Nieuwkerk CM,Witte BI,et al.Assessment of the histopathological key features in autoimmune hepatitis[J].Histopathology,2015,66(3):351-362.

[21]Bj?rnsson E,Talwalkar J,Treeprasertsuk S,et al.Patients with typical laboratory features of autoimmune hepatitis rarely need a liver biopsy for diagnosis[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2011,9(1):57-63.

[22]Hartl J,Ehlken H,Weiler-Normann C,et al.Patient selection based on treatment duration and liver biochemistry increases success rates after treatment withdrawal in autoimmune hepatitis[J].J Hepatol,2015,62(3):642-646.

梁德嬌(1989～)，女，在讀碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向：消化內(nèi)科。

張法燦(1958～)，男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：消化內(nèi)科，E-mail：zhangfacan@126.com。

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0253-4304(2016)09-1291-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.30

2016-03-14

2016-06-24)