李 麗 胡風(fēng)云

難治性癲癇的原因及治療方法研究進(jìn)展

李 麗 胡風(fēng)云

癲癇是常見病、多發(fā)病，是多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電的臨床綜合征，臨床表現(xiàn)具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性、刻板性的特點(diǎn)。隨著新型抗癲癇藥物的不斷出現(xiàn)及外科手術(shù)等方法的發(fā)展，絕大多數(shù)患者可以得到控制，但仍有25%～30%的患者藥物治療無效成為難治性癲癇。難治性癲癇的原因目前尚未完全闡明，多數(shù)研究認(rèn)為與癲癇類型、腦部病理損傷、腦內(nèi)存在多耐藥基因有關(guān)。難治性癲癇嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和社會功能，因此尋找有效的治療方案至關(guān)重要。本文綜述了難治性癲癇的病因及治療新進(jìn)展。

難治性癲癇；病因；治療

癲癇是神經(jīng)科常見病、多發(fā)病，目前我國癲癇發(fā)病率為28.8 / 10萬，約有癲癇患者900萬人。25%～30%的患者藥物治療無效成為難治性癲癇[1-3]。難治性癲癇嚴(yán)重影響了患者的身心健康，因此尋找有效的治療十分必要?，F(xiàn)對難治性癲癇的病因及治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 難治性癲癇的定義

難治性癲癇又稱頑固性癲癇，目前國內(nèi)、外尚無統(tǒng)一、規(guī)范的定義。吳遜等[4]將難治性癲癇定義為：頻繁的癲癇發(fā)作，每月至少4次以上，應(yīng)用適當(dāng)?shù)牡谝痪€抗癲癇藥物（AEDs）正規(guī)治療且藥物的血濃度在有效范圍內(nèi)，至少觀察2年，仍不能控制發(fā)作且影響日常生活；無進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變。國內(nèi)普遍以此為診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 難治性癲癇的病因

難治性癲癇的病因目前尚不完全清楚，比較明確的有以下幾個方面。

2.1 癲癇類型 有文獻(xiàn)報道一些癲癇綜合征容易發(fā)展為RE[5]。難治性癲癇主要由難治性癲癇綜合征、癥狀性癲癇、特發(fā)性癲癇發(fā)展成為的難治性癲癇組成。難治性癲癇可見于各種類型，兒童以Lennox-Gastaut綜合征為代表，成人以顳葉癲癇為代表。渡邊雅子等[6]報道300例難治性癲癇患者中，Lennox-Gastaut綜合征和顳葉癲癇最為常見，分別占22%和20%。常見的難治性癲癇綜合征有：大田原綜合征，West綜合征，Lennox-Gastaut綜合征，顳葉內(nèi)側(cè)癲癇，Rasmussen’s綜合征，Kojewnikow綜合征等。癥狀性難治性癲癇的病因包括：（1）顱內(nèi)疾患：局灶皮質(zhì)發(fā)育不全、顱腦外傷、腦腫瘤、腦炎、腦血管疾病、腦變性疾病等；（2）顱外疾患：低血糖、低血鈣、藥物、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、心源性驚厥、子癇等。特發(fā)性癲癇中的難治性癲癇大多數(shù)具有單基因遺傳背景，確定致病基因是防治癲癇發(fā)作的基礎(chǔ)。

2.2 腦部病理性損傷 難治性癲癇患者大部分存在腦部病損。如海馬硬化、腦部外傷、局部皮質(zhì)發(fā)育不良、腦腫瘤、結(jié)節(jié)性硬化等是難治性癲癇的常見的病理改變[7]。已有報道，反復(fù)部分性繼發(fā)全面性發(fā)作的患者存在進(jìn)行性海馬硬化，大約6500次發(fā)作，海馬容積減少50%[8]。孫基棟等[9]對172例難治性癲癇手術(shù)治療患者病理標(biāo)本分析，大部分患者亦存在腦部病損改變，其中局灶皮層發(fā)育不良占80%。

2.3 腦內(nèi)存在多耐藥基因 20世紀(jì)70年代，Biedler等提出了多藥耐藥(multi-drug resistance，MDR)的概念。許多文獻(xiàn)報道耐藥性與MDR基因編碼的糖蛋白（Pgp）密切相關(guān)，Pgp主要將脂容性藥物泵出細(xì)胞外，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。癲癇發(fā)作后可導(dǎo)致血腦脊液屏障功能暫時受損，會導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮的pgp會高度表達(dá)，充當(dāng)?shù)诙榔琳?，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，但同時也將多種AEDs泵出細(xì)胞外，降低了藥效。Sisodiya[10]報道，難治性癲癇患者腦組織中存在MDRI基因過度表達(dá)現(xiàn)象，提示MDR1過度表達(dá)可能是難治性癲癇頑固的本質(zhì)。

3 難治性癲癇的治療

難治性癲癇的治療首先應(yīng)明確診斷、明確發(fā)作類型、原因、誘因，醫(yī)生需具備必要的AEDs藥代動力學(xué)知識，患者的依存性也是影響治療效果的一個重要因素。難治性癲癇應(yīng)首選藥物治療，可聯(lián)合外科手術(shù)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)、生酮飲食等綜合治療。

3.1 抗癲癇藥物 目前對于傳統(tǒng)的AEDs難以控制的難治性癲癇患者，可首選新型的AEDs[11]。1993年至今美國FDA認(rèn)證了一批新型的AEDs：拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平、唑尼沙胺、普瑞巴林、盧非酰胺、氧異安定、依佐加濱、拉科酰胺。多數(shù)藥物具有多重作用機(jī)制，具有較好的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，口服吸收迅速，生物利用度高，肝酶誘導(dǎo)或抑制作用弱，不良反應(yīng)小，耐受性良好。現(xiàn)介紹如下。

3.1.1 托吡酯（Topiramate，TPM） TPM是一種廣譜的新型抗癲癇藥物，作用機(jī)制包括抑制電壓依賴性的鈉通道、提高GABA（γ-氨基丁酸）激活GABAA受體的能力，增加GABA誘導(dǎo)的氯離子內(nèi)流等。對局限性發(fā)作、Lennox-Gastaut綜合征、大發(fā)作有效，尤其可作為輔助藥物治療難治性癲癇?？诜樟己茫锢寐矢?，蛋白結(jié)合率低，半衰期15～23h，主要以原形以腎臟排出，腎功能不全者，應(yīng)慎用。用法用量：成人初始劑量25～50mg/d，維持劑量100～500mg/d。不良反應(yīng)包括：頭昏、嗜睡、疲勞、精神運(yùn)動遲緩，動物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，孕婦慎用。張鉥纓等[12]對托吡酯治療RE的臨床證據(jù)進(jìn)行Meta分析，所納入文獻(xiàn)均為A級證據(jù)，結(jié)果提示TPM輔助治療難治性癲癇療效明顯，耐受性好。

3.1.2 拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG） LTG是一種較新的廣譜的抗癲癇藥物，通過阻斷電壓依賴性的鈉通道，從而阻止病灶的異常放電。作為添加用藥治療難治性癲癇，包括部分性性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、LGS的治療。LTG非常適合年輕的女性患者，因?yàn)椴粫痼w質(zhì)量和卵巢方面的問題。蛋白結(jié)合率55%，半衰期24～40h，主要在肝臟代謝，對肝藥酶沒有誘導(dǎo)及抑制作用，所以對其他抗癲癇藥代謝沒有明顯影響。用法用量：成人初始劑量12.5～25mg/d，維持劑量200～600mg/d，與丙戊酸鈉聯(lián)合使用時應(yīng)注意監(jiān)測其血藥濃度，因?yàn)楸焖徕c對肝藥酶有抑制作用，可延長LTG的半衰期。不良反應(yīng)有眼震、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、胃腸道反應(yīng)、頭暈、皮疹，兒童給藥過快可引起致命性的Stevens-Johnson綜合征，如出現(xiàn)皮疹，應(yīng)立即停藥。

3.1.3 奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC） OXC為卡馬西平的10-酮基的結(jié)構(gòu)類似物，通過阻斷電壓依賴性的鈉通道，實(shí)現(xiàn)抗癲癇效應(yīng)。奧卡西平可用于成人和兒童局限性及全身性癲癇發(fā)作?？诜笪胀耆胨テ?～10h，蛋白結(jié)合率40%，OXC對肝藥酶的抑制作用弱于卡馬西平，所以對性激素的代謝作用影響較小，研究發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者服用卡馬西平（CBZ）后，睪酮的水平含量明顯低于服用OXC的患者，因此酌情選用OXC能避免此不良反應(yīng)。大量研究證實(shí)其療效與卡馬西平、丙戊酸鈉相當(dāng)，但耐受性較兩者好，不良反應(yīng)輕。研究發(fā)現(xiàn)OXC可加劇失神發(fā)作。OXC的不良反應(yīng)類似于卡馬西平，但發(fā)生率遠(yuǎn)低于卡馬西平，常見不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、皮疹、低鈉血癥、共濟(jì)失調(diào)、體重增加。成人劑量一般從600～2400mg/d。OXC作為新型一線

AEDs治療兒童難治性癲癇療效確切[13]。

3.1.4 拉科酰胺（Lacosamide， LAC） LAC添加治療成人部分性發(fā)作于2009年得到美國食品藥品管理局認(rèn)可，在新型抗癲癇藥中，拉科酰胺是唯一一種既可以口服又可以靜脈注射的藥物。作用機(jī)制與其他藥物有很大的不同，通過增強(qiáng)鈉通道的緩慢失活發(fā)揮療效，而不像其他藥迅速阻斷鈉通道使其失活起作用。研究證實(shí)靜脈滴注30～60min時生物等效性與口服一致[14]。隨機(jī)，雙盲實(shí)驗(yàn)證實(shí)LAC添加治療成人部分性發(fā)作療效顯著[15]。研究發(fā)現(xiàn)劑量大于400mg，不良反應(yīng)會大于利益，因此推薦的最大劑量為400mg，最常見的不良反應(yīng)是眩暈（25%），共濟(jì)失調(diào)（6%）。

對于單藥確實(shí)無效者，可聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥可使50%以上的難治性癲癇患者的發(fā)作得到有效控制[16]。選擇最佳配伍方案至關(guān)重要，因此聯(lián)合用藥時需要考慮藥物之間的相互作用，如丙戊酸鈉可顯著提高氯硝西泮的血藥濃度，卡馬西平可延長拉莫三嗪的半衰期等。最新抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識發(fā)現(xiàn)，丙戊酸可作為與其他抗癲癇藥聯(lián)合用藥的首選藥物，丙戊酸常與托吡酯(TPM)、拉莫三嗪（LTG）、卡馬西平（CBZ）、左乙拉西坦（LEV）配伍使用治療部分性難治性癲癇。推薦2種AEDs聯(lián)用，最多不超過3種[17]。

3.2 使用非抗癲癇藥物輔助治療 對AEDs療效不佳的難治性癲癇患者，可試用非抗癲癇藥物如氟桂利嗪、維生素E、乙酰唑胺、免疫球蛋白，有時效果較好。氟桂利嗪為一種非特異性鈣通道阻滯劑，文獻(xiàn)報道其對MDR1的表達(dá)有逆轉(zhuǎn)作用，有助于AEDs通過細(xì)胞發(fā)揮藥效，減少癲癇發(fā)作頻率[18]。

3.3 迷走神經(jīng)刺激術(shù)(vagus nerve stimulation，VNS) VNS是利用植入神經(jīng)控制輔助系統(tǒng)（NCP) 對左側(cè)迷走神經(jīng)干進(jìn)行慢性、間斷的電刺激，使迷走神經(jīng)向顱內(nèi)發(fā)出沖動，從而使整個神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛的電生理活性改變，達(dá)到治療RE的目的[19]。VNS治療癲癇的機(jī)制尚不明確，有待于進(jìn)一步研究。

VNS于1998年開始應(yīng)用于臨床，已經(jīng)在國外得到廣泛應(yīng)用，國內(nèi)仍未廣泛開展。臨床研究證實(shí)，VNS可使難治性癲癇發(fā)作的頻率減少，而且嚴(yán)重度亦可減輕。這無疑為經(jīng)抗癲癇藥治療無效，又不適合于開顱手術(shù)的難治性癲癇患者提供了一種有效的治療方法[20]。VNS治療過程中不良反應(yīng)有聲音嘶啞、咽痛、咳嗽、心律失常。

3.4 手術(shù)治療 當(dāng)藥物、物理療法仍無法制癲癇發(fā)作，可選擇外科干預(yù)治療。外科手術(shù)分為治愈性和功能性兩種手術(shù)。治愈性手術(shù)主要是切除癲癇灶。治愈性手術(shù)包括腦葉切除手術(shù)、腦皮質(zhì)切除術(shù)、大腦半球切除術(shù)。近中顳葉癲癇(MTLE)是成人和兒童常見的癲癇，最近數(shù)據(jù)顯示顳葉癲癇可能是一個進(jìn)展性、惡化性的過程，Berhnardt BC[21]發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇長期反復(fù)發(fā)作的患者，皮質(zhì)會逐漸變薄，難治性癲癇不僅損害局灶皮層，而且損害會擴(kuò)大到病灶周圍的區(qū)域，強(qiáng)調(diào)了早期外科干預(yù)的重要性。大多數(shù)MTLE患者均有海馬硬化，早期外科治療，可以明顯減少致殘性的發(fā)作[22]。大腦半球切除術(shù)是治療Sturge-Weber綜合征、Rasmussen’s綜合征的有效措施。

功能性手術(shù)為姑息性手術(shù)，是指切斷癲癇發(fā)作的神經(jīng)通路控制癲癇發(fā)作。主要手術(shù)方式包括胼胝體切開術(shù)（裂腦術(shù)）以及多處軟膜下橫切術(shù)。胼胝體切開術(shù)主要適用Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征、跌倒發(fā)作、失張力發(fā)作的患者。Sunaga S[23]對78例采用胼胝體切除術(shù)患者隨訪3～13年，結(jié)果顯示胼胝體切開術(shù)可以有效地控制跌倒發(fā)作。目前多采用部分性胼胝體切開術(shù)，如果發(fā)作不能被有效控制，可行胼胝體全切開術(shù)，因?yàn)槿袝斐奢^大的功能性損害。多處軟膜下橫切術(shù)（MST）適用于癲癇灶位于大腦的功能區(qū)域。手術(shù)原理為：通過切除橫行排列的皮質(zhì)神經(jīng)元纖維來終止癲癇放電擴(kuò)散，保留大腦皮質(zhì)功能主要依賴的垂直纖維連接，因而不會導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙。

3.5 生酮飲食（KD） 生酮飲食于1921年由Wilder提出，KD是一種高脂肪(90%)、低蛋白、低炭水化合物的飲食療法，主要用于兒童、青少年藥物難治性癲癇。許多研究發(fā)現(xiàn)KD可以使難治性癲癇兒童發(fā)作頻率減少50%，KD的作用機(jī)制可能于酮體的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)功能有關(guān)[24]。一些研究發(fā)現(xiàn)KD對兒童療效優(yōu)于成人，因?yàn)閮和竽X富含酮體代謝的酶，并且他們攝入酮體的能力高于成人。生酮飲食療法要求特殊，當(dāng)脂肪含量與碳水化合物和蛋白質(zhì)的比例是3∶1或4∶1時，才能控制癲癇發(fā)作。治療的平均時間是2年。Hirano Y[25]研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食對抵制ACTH的West綜合征的兒童患者，可作為一線治療。KD常見的短期的不良反應(yīng)有嘔吐、腹瀉、便秘、低血糖、酸中毒，較少見的不良反應(yīng)有高脂血癥、泌尿系統(tǒng)結(jié)石、低蛋白血癥等。KD對生長發(fā)育的影響備受關(guān)注，國外研究發(fā)現(xiàn)KD對生長發(fā)育并無明顯影響[26]。

綜上所述，通過新型的抗癲癇藥物，神經(jīng)外科手段、迷走神經(jīng)刺激術(shù)、生酮飲食療法綜合治療，使難治性癲癇的發(fā)作得到了一定程度的控制，但治療未取得滿意的結(jié)果，所以對難治性癲癇的治療有待進(jìn)一步深入研究。

[1］ 譚啟富，李齡，吳承遠(yuǎn)．癲癇外科學(xué)[M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:40-43．

[2］ 李世綽，吳立文．臨床診療指南癲癇病分冊[M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:58．

[3］ Asadi-Pooya AA.Sperling MR.Strategies for surgical treatment of epilepsies in developing countries[J］．Epilepsia,2008，49(3):381-385.

[4］ 昊遜,沈鼎烈.難治性癲癇[J]．中華神經(jīng)科雜志，1998，31（1）：4.

[5］ 陳光輝.難治性癲癇的原因及藥物治療策略[J].東南國防醫(yī)藥，2003，5（6）：469-474.

[6］ 渡邊雅子.難治性癲癇的臨床[J]．日本醫(yī)學(xué)介紹，1998，19（9）:394-395.

[7］ 羅景華.難治性癲癇的病理研究進(jìn)展[J]．醫(yī)學(xué)綜述，2009，15(5):737-739.

[8］ Duncan JS.Seizur-induced neuronal injure:Human data[J]. Neurology,2002,59(suppl 5)：S15-20.

[9］ 孫基棟，王丹丹.難治性癲癇172例臨床病理分析[J].中華神經(jīng)外科雜志，2010,26(6):494-496.

[10］ Sisodiya SM,Lin WR,Harding BN,et al.Drug resistance in epilepsy:expression of drug resistance Proteins in common causes of refractory epilepsy[J].Brain，2002，125（ptl）:22-31.

[11］ Kang HC,Hu Q,Liu XY,et al.A follow-up study on newer anti-epileptic drugs as add-on and monotherapy for partial epilepsy in China[J].Chin Med J (Engl)，2012，125(4):646-651.

[12] 張鉥纓，鄒曉毅.托吡酯治療難治性癲癇的臨床證據(jù)[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2006,6(2):142-145.

[13] Saconato H，Prado GF，Puga ME，et al.Oxcarbazepine for refractory epilepsy:systematic review of the literature[J].Sao Paulo Med J，2009，127(3):150-159.

[14] Krauss G，Ben-Menachem E，Mameniskiene R，et al.Intravenous lacosamide asshort-term replacementfor oral lacosamide in partial-onset seizures[J]. Epilepsia,2010,51:951-957.

[15] Chung S，Sperling MR，Biton V，et al.Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures:a randomized controlled trial[J]. Epilepsia,2010,51(6):958-967.

[16] Holmes LB，Harvey EA,Coull BA，et al.The teratogenicity of anticonvulsant drugs[J].N，200 Engl J Med,2001，344(15):1132-1138.

[17] Kwan P，Sillss GJ，Brodie MJ.The mechanisms of action of commonly used antiepileptic drugs[J].Pharmacol Ther，2001，90（1）:21-34.

[18］ 徐敏，喻霞云.氟桂利嗪添加治療難治性癲癇的療效觀察及其逆轉(zhuǎn)P-糖蛋白的表達(dá)[J].蘇州大學(xué)學(xué)報,2009，29(3):1461-1466.

[19］ 凌至培，欒國明，田宏，等.迷走神經(jīng)刺激治療難治性癲癇[J].立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志，2007，20(2):72-76.

[20］ Terra VC,Nisyiama MA,Sakamoto AC,et al.Vagus nerve stimulation in pediatric epilepsy patients:is this really worthwhile?[J]. Epilepsia,2012,53(Suppl 5):S223.

[21] Bernhardt BC,Worsley KJ,Kim H,et al.Longitudinal and cross-sectional analysis of atrophy in pharmacoresistant temporal lobe epilepsy[J].Neurolo gy,2009,72(20):1747-1754.

[22] Engel J,McDermott MP，Wiebe S,et al.Early Randomized Surgical Epilepsy Trial(ERSTE)Study Group.Early surgical therapy for drug-resistant temporal lobe epilepsy;A randomized trail[J].JAMA,2012,307:922-930.

[23] Sunaga S，Shimizu MH.long-term follow-up ofseizure out-comes after corpus:callostomy[J].Seizure，2009，18(2):124-128.

[24] 陳鑫，周曉平.生酮飲食治療癲癇的神經(jīng)保護(hù)作用[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2010，9（4）:430-432.

[25] Hirano Y,Oguni H,Shiota M,et al.Ketogenic diet therapy can improve ACTH-resistant West syndrome in Japan[J].Brain Dev,2015,37(1):18-22.

[26] Freman J,Veggiotti p,Lanzi G，et al.The ketogenic diet:from molecular mechanisms to clinical effects[J].Epilepsy Res，2006，68(2):145-180.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.7.004

山西 030000 山西醫(yī)科大學(xué) （李麗） 山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 （胡風(fēng)云）

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