奚美麗，鹿欣

·綜述·

化療對(duì)卵巢功能及生育功能影響研究進(jìn)展

奚美麗，鹿欣△

化療造成的卵巢功能損害是不可忽視的，但化療對(duì)卵巢功能影響的機(jī)制尚未完全闡明。不同的化療藥物因其作用方式不同，對(duì)卵巢的影響方式也不同?；熆芍略陆?jīng)異常、短暫閉經(jīng)、卵巢功能早衰甚至永久性閉經(jīng)。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為月經(jīng)恢復(fù)的患者均能獲得妊娠機(jī)會(huì)，但恢復(fù)月經(jīng)不代表恢復(fù)生育能力。化療后妊娠期并發(fā)癥和圍生兒不良結(jié)局并未明顯增加。妊娠率和月經(jīng)恢復(fù)情況是最直觀的卵巢功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，近年來(lái)抗苗勒管激素（AMH）成為預(yù)估化療后卵巢功能的重要指標(biāo)，年齡也是卵巢儲(chǔ)備的重要預(yù)測(cè)因子。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）對(duì)化療中卵巢的保護(hù)作用仍存爭(zhēng)議，不能作為保護(hù)卵巢功能的方法推薦。因此臨床腫瘤醫(yī)師在面對(duì)腫瘤患者時(shí)應(yīng)不僅僅關(guān)注腫瘤的治療問(wèn)題，還應(yīng)積極應(yīng)對(duì)治療帶來(lái)的生育問(wèn)題。

藥物療法；生殖器腫瘤，女（雌）性；卵巢功能試驗(yàn)；卵巢功能早衰；閉經(jīng)；生育力；促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑

【Abstract】We can not ignore the damage of chemotherapy on ovarian function.However，the mechanism of chemotherapy on ovarian reserve has not been fully elucidated.As we all know，different chemotherapy drugs have different influence on ovarian follicle.Clinical manifestations after chemotherapy can be abnormal menstruation，temporary amenorrhea，premature ovarian failure and even permanent amenorrhea.Most of scholars believe that patients whose menstruation recover can seize the opportunity of pregnancy，but the restoration of menstruation is not the sign of fertility reservation.Maternal and perinatal outcomes of pregnancy after chemotherapy did not increase significantly.The rate of pregnancy and menstruation recovery is the most sensitive index for the evaluation of ovarian function.Anti-müllerian hormone（AMH）and age are also important predictors of ovarian reserve.Gonadotropin-releasing hormone agonist（GnRHa）is used to protect ovarian damage，but it remains controversial and can not be recommended in clinical.Clinical oncologists should not only concern the treatment of tumors，but also should pay attention to the fertility problems after chemotherapy.

【Keywords】Drug therapy；Genital neoplasms，female；Ovarian function tests；Ovarian failure，premature；Amenorrhea；Fertility；Gonadotropin-releasing hormone agonist （J Int Obstet Gynecol，2016，43：412-415）

隨著腫瘤患者生存率提高和年輕化趨勢(shì)，越來(lái)越多的腫瘤存活患者進(jìn)入生育年齡，生育問(wèn)題和月經(jīng)問(wèn)題成為擺在患者及腫瘤臨床醫(yī)生面前必須面對(duì)且亟待解決的問(wèn)題。對(duì)于欲保留生育功能的惡性腫瘤患者，術(shù)后化療是主要治療方式，但是目前化療導(dǎo)致卵巢損傷的機(jī)制尚不明確，化療后評(píng)估卵巢功能的指標(biāo)不統(tǒng)一，各種保護(hù)卵巢功能的方法大部分尚處于臨床研究階段，尤其是促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）保護(hù)卵巢功能的作用尚不明確，本文就化療對(duì)卵巢功能和生育能力的影響進(jìn)行綜述。

1　化療對(duì)卵巢影響的作用機(jī)制

化療對(duì)卵巢功能影響的機(jī)制尚未完全闡明。目前化療藥物可能通過(guò)兩個(gè)方面影響卵巢功能。一是抑制顆粒細(xì)胞：體內(nèi)外試驗(yàn)證明環(huán)磷酰胺和順鉑可以誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞凋亡［1］，顆粒細(xì)胞位于卵母細(xì)胞外圍，化療藥物可使其凋亡，間接影響卵母細(xì)胞的發(fā)育；二是直接作用于卵母細(xì)胞，破壞卵巢內(nèi)部微血管網(wǎng)，降低卵巢血供［2］，使卵巢組織出現(xiàn)纖維化，最終導(dǎo)致卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)量明顯減少甚至耗竭。神經(jīng)鞘磷脂信號(hào)途徑和（或）Bcl-2家族途徑參與卵母細(xì)胞凋亡。神經(jīng)酰胺參與多種細(xì)胞活動(dòng)，如生長(zhǎng)抑制和凋亡，該作用可被多種因素影響，其中包括化療藥物。與神經(jīng)酰胺不同，一磷酸神經(jīng)鞘氨醇（S1P）調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞分化，炎癥反應(yīng)和血管生成，進(jìn)而平衡神經(jīng)酰胺促凋亡的作用，減少凋亡相關(guān)的卵巢損傷［3］。增加S1P表達(dá)可以保護(hù)始基卵泡免遭化療所致的性腺毒性，進(jìn)而保護(hù)卵巢功能［3］。Wang等［4］研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)Bcl-2，雌激素升高，卵泡刺激素（FSH）下降，卵泡數(shù)目增加。因此S1P和Bcl-2基因可能成為治療卵巢功能早衰的潛在靶點(diǎn)［5］。

2　化療對(duì)卵巢影響的臨床表現(xiàn)

化療對(duì)月經(jīng)會(huì)產(chǎn)生3種影響，一是月經(jīng)異常，多數(shù)表現(xiàn)為經(jīng)量減少，但未出現(xiàn)閉經(jīng)現(xiàn)象；二是短暫閉經(jīng)，以后月經(jīng)可能恢復(fù)正常；三是閉經(jīng)以后永久不再恢復(fù)。Yoo等［6］隨訪312例乳腺癌患者，長(zhǎng)期閉經(jīng)、短暫閉經(jīng)和月經(jīng)不規(guī)則發(fā)生率分別為57.7％、36.2％ 和6.1％。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為化療導(dǎo)致的停經(jīng)及激素改變是可逆的?；熎陂g超過(guò)95％的青春期后女性會(huì)出現(xiàn)高促性腺激素的閉經(jīng)，但化療結(jié)束后2～3個(gè)月均能恢復(fù)正常月經(jīng)周期。化療對(duì)性腺毒副作用有兩種表現(xiàn)。首先是即時(shí)毒性作用，主要表現(xiàn)為在治療過(guò)程中閉經(jīng)，生長(zhǎng)卵泡減少。治療終止后，卵泡池中仍有充足的始基卵泡，他們會(huì)再次發(fā)育，月經(jīng)恢復(fù)。其次是延時(shí)毒性作用，部分始基卵泡受損時(shí)，可能沒(méi)有癥狀，待所有卵泡耗盡時(shí)，發(fā)生卵巢功能早衰和閉經(jīng)。

化療造成的卵巢功能損害使部分患者發(fā)生暫時(shí)或永久性閉經(jīng)，稱為化療致閉經(jīng)（chemotherapyinduced-amenorrhea，CIA）。CIA患者性生活質(zhì)量下降、受孕率降低、出現(xiàn)絕經(jīng)期癥狀，她們還要承受精神和心理壓力。眾所周知，CIA的發(fā)生率受化療方案、化療劑量、年齡、體質(zhì)量等因素的影響。化療后停經(jīng)至少持續(xù)6個(gè)月可診斷為CIA，但文獻(xiàn)報(bào)道也有以3個(gè)月或12個(gè)月為標(biāo)準(zhǔn)。因診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，CIA發(fā)生率差別較大，約20％～90％［7］。

對(duì)于尚未建立和剛建立月經(jīng)周期的兒童和青少年腫瘤患者來(lái)說(shuō)，月經(jīng)恢復(fù)情況是父母或監(jiān)護(hù)人最關(guān)心的問(wèn)題。Yoo等［8］回顧性分析了25例初潮前和青春期生殖細(xì)胞腫瘤患者在行保留生育功能手術(shù)和化療后月經(jīng)情況。9例初潮前患者8例（88.9％）月經(jīng)自然來(lái)潮，16例青春期患者15例（93.8％）恢復(fù)自然月經(jīng)周期，只有1例出現(xiàn)卵巢功能早衰，所有患者無(wú)復(fù)發(fā)和死亡。因此青少年卵巢生殖細(xì)胞腫瘤患者行保留生育功能手術(shù)和化療后，對(duì)初潮和月經(jīng)周期影響不大。初潮后的兒童患者不孕發(fā)生率是初潮前的2倍，但多因素分析時(shí)兩者雖仍有差異，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［9］?？傮w來(lái)講，化療對(duì)兒童和青少年的月經(jīng)影響不大，但有關(guān)其生育情況的研究較少。Reinmuth等［9］對(duì)兒童腫瘤患者生育情況進(jìn)行了回顧分析，腫瘤類型以急性淋巴細(xì)胞白血病為主，也有骨肉瘤、軟骨瘤、生殖細(xì)胞腫瘤等，平均治療年齡為10歲，隨訪時(shí)年齡為30歲，384例患者中14.1％不孕。依托泊苷特別是當(dāng)其劑量大于5 000 mg/m2，使用卡鉑或者順鉑是不孕的獨(dú)立高危因素。對(duì)以上治療的患兒及其父母在治療前后都應(yīng)該充分告知保留生育功能的手段。

3　化療對(duì)生育功能及子代的影響

目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為月經(jīng)周期恢復(fù)的患者均能獲得妊娠機(jī)會(huì)。一項(xiàng)婦科腫瘤學(xué)組（gynecologic oncology group，GOG）研究分析了大于18歲的生殖細(xì)胞腫瘤患者月經(jīng)恢復(fù)和生育能力，132例患者中71例（53.8％）接受了保留生育功能的手術(shù)和化療，其中62例（87.3％）仍有月經(jīng)周期，24例患者妊娠，共孕育37例子代［10］。也有學(xué)者認(rèn)為卵巢功能恢復(fù)和內(nèi)分泌功能恢復(fù)可能并不一致。恢復(fù)月經(jīng)不代表恢復(fù)生育能力［11］。

妊娠早期后接受化療的患者，先天畸形、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生率較正常人群并未明顯增加，分娩孕周與正常新生兒也無(wú)差別。胎兒體質(zhì)量較正常人群略低，但僅為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異無(wú)臨床意義［12］。

4　化療后相關(guān)卵巢功能評(píng)價(jià)指標(biāo)

識(shí)別哪些患者會(huì)出現(xiàn)化療后卵巢儲(chǔ)備功能下降意義重大。妊娠率和月經(jīng)恢復(fù)情況是最直觀的卵巢功能評(píng)價(jià)指標(biāo)；激素指標(biāo)（包括FSH，雌激素和抑制素B）以及超聲檢查（如竇前卵泡數(shù)，卵巢血供）也是不錯(cuò)的選擇。但遺憾的是以上指標(biāo)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率不高，只能作為篩查的工具。在成年女性中抗苗勒管激素（AMH）的血液濃度與始基卵泡數(shù)目相關(guān)，越來(lái)越受到重視。近年來(lái)越來(lái)越多的研究顯示，竇前卵泡分泌的AMH比雌二醇、FSH及抑制素B更敏感地反映卵巢情況［13］。有研究稱治療前AMH水平可用來(lái)預(yù)估化療后卵巢功能?；熯^(guò)程中AMH下降迅速，化療后的AMH也較治療前降低，且并不能恢復(fù)至治療前水平［14］。大量研究認(rèn)為，AMH和年齡是絕經(jīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Barnabei等［15］認(rèn)為AMH是預(yù)測(cè)早期乳腺癌化療后卵巢功能的指標(biāo)，他們還制作了預(yù)測(cè)化療結(jié)束后1年內(nèi)的卵巢活動(dòng)恢復(fù)列線圖。該圖可以根據(jù)不同的年齡和AMH，得出相應(yīng)的化療后卵巢活動(dòng)恢復(fù)的概率。另外需要注意的是吸煙可以影響AMH值，吸煙的女性平均絕經(jīng)年齡提前3年，另外肥胖可能也影響AMH。

5　化療所致的卵巢及生育功能影響的相關(guān)因素

隨年齡增長(zhǎng)，卵巢儲(chǔ)備功能下降，基礎(chǔ)竇狀卵泡數(shù)減少。年齡是與卵巢儲(chǔ)備相關(guān)的重要預(yù)測(cè)因子。大量研究表明年長(zhǎng)的患者CIA發(fā)生率高于年輕的患者?；颊吣挲g越大閉經(jīng)發(fā)生的時(shí)間越早，閉經(jīng)發(fā)生率也越高。小于48歲患者月經(jīng)恢復(fù)率50％，大于50歲患者為12％［16］。Meng等［17］發(fā)現(xiàn)化療后閉經(jīng)的發(fā)生率約83.6％，其中年齡越大，發(fā)生率越高，尤其是年齡大于40歲的患者。

不同的化療方案與閉經(jīng)發(fā)生率關(guān)系的研究較少，在乳腺癌中有些報(bào)道。Petrek等［18］回顧性分析了595例年齡在20～45歲的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者不同化療方案對(duì)月經(jīng)的影響，平均隨訪45個(gè)月。在乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)化療阿霉素+環(huán)磷酰胺（AC）方案，不管是序貫紫杉醇還是多西他賽，大約16％的患者有規(guī)律月經(jīng)，而環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶（CMF）組則有48％的患者有規(guī)律月經(jīng)，似乎更高。但是隨著隨訪時(shí)間增長(zhǎng)，AC方案月經(jīng)恢復(fù)逐漸增多，大約至化療結(jié)束后9個(gè)月，月經(jīng)恢復(fù)比例達(dá)到最高，后維持在高平臺(tái)期。然而CMF組則隨化療時(shí)間延長(zhǎng)，恢復(fù)月經(jīng)的比例反而呈下降趨勢(shì)，最后只有大約18％的患者還有月經(jīng)。所以CMF方案對(duì)月經(jīng)的影響隨時(shí)間逐漸增加，如果化療結(jié)束而沒(méi)有恢復(fù)，似乎再恢復(fù)的概率不高。但是AC為基礎(chǔ)的方案，對(duì)月經(jīng)的影響隨時(shí)間可慢慢消退，化療結(jié)束而沒(méi)有恢復(fù)月經(jīng)也不要過(guò)于悲觀，50％～60％的患者在9個(gè)月后可恢復(fù)月經(jīng)。

Ovarian Dysfunction and Fertility Preservation in Female Cancer Survivors after Chemotherapy：A Review

XI Mei-li，LU Xin.Department of Gynecology，Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University，Shanghai 200011，China

200011上海，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科△審校者

另有研究表明不同的化療藥物因?yàn)樽饔梅绞讲煌?，?duì)卵巢的影響方式也不同。環(huán)磷酰胺和順鉑可以誘導(dǎo)靜止期和非靜止期的顆粒細(xì)胞凋亡，但是吉西他濱只對(duì)非靜止期的細(xì)胞起作用，對(duì)始基卵泡作用不大。環(huán)磷酰胺和順鉑化療后，病理顯示細(xì)胞變小，纖維間質(zhì)增多，細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)排列紊亂，間質(zhì)疏松，卵泡閉鎖，但在吉西他濱化療者這樣的表現(xiàn)并不突出。另外卵泡數(shù)目降低在吉西他濱化療后也并不明顯，但在含有烷化劑的順鉑和烷化劑環(huán)磷酰胺化療后則十分明顯［1］。有學(xué)者將化療藥物分為3類：一是具有明顯性腺毒性的藥物，主要是烷化劑；二是對(duì)性腺毒性小的藥物，如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等；三是對(duì)性腺毒性不肯定的藥物。卵巢癌研究中也有人將卵巢損傷風(fēng)險(xiǎn)的化療藥物分類如下：高風(fēng)險(xiǎn)包括烷化劑類（環(huán)磷酰胺）、氮芥類；中風(fēng)險(xiǎn)包括紫杉醇（紫杉類）、順鉑（鉑類）、阿霉素（蒽環(huán)類）等；低風(fēng)險(xiǎn)或無(wú)風(fēng)險(xiǎn)化療藥物包括甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。