康蘇婭，汪云

左旋甲狀腺素對亞臨床甲狀腺功能減退孕婦妊娠期糖尿病發(fā)生率的影響

康蘇婭，汪云

目的：研究左旋甲狀腺素（LT4）治療對亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）孕婦中妊娠期糖尿?。℅DM）發(fā)生率的影響。方法：選取經甲狀腺功能篩查診斷為SCH的妊娠婦女1 084例（SCH組），正常妊娠婦女8 848例（對照組）。SCH組按患者是否愿意接受藥物治療分為SCH治療組、SCH未治療組，治療組采用LT4治療，未治療組不用藥。比較各組促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）情況，并根據口服糖耐量試驗（OGTT）結果，比較各組GDM發(fā)生率。結果：SCH組TSH水平高于對照組，FT4低于對照組（均P=0.000），治療組與未治療組的TSH水平高于對照組，FT4水平低于對照組（均P=0.000）。SCH治療組的TSH水平與SCH未治療組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。SCH組TPOAb陽性率高于對照組（P=0.000），SCH治療組與未治療組的TPOAb陽性率均高于對照組（P= 0.000），而SCH治療組與未治療組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。SCH組的GDM發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。SCH治療組的GDM發(fā)生率低于未治療組（P=0.035）。SCH治療組的GDM發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而SCH未治療組的GDM發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。結論：SCH會增加GDM的發(fā)病風險，盡早使用LT4正規(guī)治療，可能對降低SCH孕婦的GDM發(fā)生率，減少SCH合并GDM對母兒的危害有積極作用。

甲狀腺素；甲狀腺功能減退癥；糖尿病，妊娠；孕婦

【Abstract】Objective：To estimate the influence of treatment with L－thyroxine（LT4）on incidence of gestational diabetes mellitus（GDM）in pregnant women with subclinical hypothyroidism （SCH）.Methods：A prospective cohort study of 1 084 gravidas with SCH（SCH group）and 8 848 gravidas with normal thyroid function（control group）diagnosed by serum screening presented for prenatal care was performed.SCH group were divided into SCH-treated group and SCH-untreated group according to whether the patients willing to be treated with LT4.Incidences of GDM diagnosed by oral glucose tolerance test （OGTT）in every group were compared，as well as serum levels of TSH/FT4/thyroid peroxidase antibody（TPOAb）.Results：Serum TSH level of SCH group was higher than control group while serum fT4 level was lower（all P=0．000）.Serum TSH levels of either SCH-treated group or SCH-untreated group was higher than control group，while serum fT4 levels was lower（all P= 0．000）．No significant differences of TSH indicated between SCH-treated group and SCH-untreated group（P＞0．05）.Overall positive rate of SCH group is higher than control group（P=0．000），and positive rate of either SCH-treated group or SCH-untreated group was higher than that of control group（P=0.000）.Positive rate of TPOAb showed no significant statistical differences between SCH-treated group and SCH-untreated group（P＞0.05）.Incidence of GDM occurred in SCH group was higher than the normal gravidas，difference was statistically significant（P=0.000）.Incidence of GDM in SCH-treated group was lower than the SCH-untreated group（P=0.035）.Incidence of GDM showed no significant differences between SCH-treated group and control group（P＞0．05），while incidence of GDM in SCH-untreated group was higher than control group（P＜0.01）. Conclusions：It should be paid attention to monitoring and control level of blood sugar in pregnant women with SCH because SCH increases incidence of GDM in gestation period.Using LT4 treatment as soon as possible when diagnosed as SCH after screening of thyroid function，at the same time focus on observing the changes of the blood sugar and insulin levels，as well as preventing GDM through early nutrition and exercise intervention，all above may have a positive role to improve the incidence ofGDM in SCH pregnant women and reduce the dangers to mothers and children in patients of SCH combined with GDM.

【Keywords】Thyroxine；Hypothyroidism；Diabetes，gestational；Pregnant women （J Int Obstet Gynecol，2016，43：399-402）

亞 臨 床 甲 狀 腺 功 能 減 退（subclinical hypothyroidism，SCH）指血清促甲狀腺素（thyroidstimulating hormone，TSH）水平超過正常參考值上限，而游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）水平在正常參考范圍內的情況。妊娠對甲狀腺是一種壓力刺激，會顯著影響甲狀腺及其功能，導致一些原本甲狀腺功能正常的妊娠婦女出現甲狀腺功能低下。SCH近年來引起內分泌學、圍生醫(yī)學和優(yōu)生學領域的高度關注。據報道，妊娠婦女中SCH患病率為4％～10％［1-2］，已成為妊娠婦女的常見病。妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期發(fā)現或首次診斷的糖耐量異常疾病，是由于妊娠期多種激素改變而產生胰島素抵抗作用，胰島素分泌減少而導致血糖升高，發(fā)生率為0.15％～12.3％［3］。近年發(fā)現，SCH與糖尿病之間存在一定關系。國內研究提示糖尿病患者中，SCH患病率為7％～17％［4］。由于妊娠期發(fā)生的特殊生理性代謝變化，SCH與GDM之間關系更為密切，1型糖尿病妊娠婦女SCH發(fā)生率高于正常妊娠婦女［5］，而SCH又可能增加GDM發(fā)生率［6］。SCH合并GDM對母兒的不良影響可能比單一疾病更大，應引起臨床醫(yī)師重視。目前對SCH與GDM的臨床研究資料較少，關于是否需要對SCH孕婦使用左旋甲狀腺素（LT4）治療，仍存在很大爭議［7］，通過治療能否改善SCH孕婦的GDM發(fā)生率尚不確定。

南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院（我院）產科門診自2011年起逐步將甲狀腺功能篩查列為建卡產檢的常規(guī)項目。通過前期對342例SCH孕婦和2605例正常孕婦的病例對照研究，比較各組GDM的發(fā)生率以及不良妊娠結局情況，發(fā)現SCH孕婦中GDM發(fā)生率達18.0％，明顯高于甲狀腺功能正常孕婦10.3％的發(fā)生率，提示妊娠期SCH會增加GDM發(fā)病風險，增加妊娠婦女流產、早產等不良妊娠結局的風險，且如果在SCH同時發(fā)生GDM，流產及早產風險會進一步增加［8］。本文通過前瞻性隊列研究，觀察SCH治療組、SCH未治療組及對照組GDM的發(fā)病情況，以探討LT4治療是否可改善SCH孕婦的GDM發(fā)病情況。

1　資料與方法

1.1研究對象選取我院2014年1月—2014年6月門診產檢孕婦中，通過甲狀腺功能篩查確定為SCH的妊娠婦女1 084例為SCH組；對照組選取同期產檢妊娠婦女中，甲狀腺功能正常者8 848例。入選標準為：①建卡時妊娠周：13～20周。②無甲狀腺疾病及糖尿病病史。SCH組根據孕婦是否愿意接受藥物治療，分為SCH治療組、SCH未治療組，治療組按照2012年《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》推薦的LT4治療，目標是糾正其血清TSH值，使其恢復至孕期特異性參考范圍：孕早期0.1～2.5 mIU/L；孕中晚期0.3～3.0 mIU/L［7］；未治療組則不用藥，僅一般干預，包括定期復查，注意營養(yǎng)勻衡，保證充足的碘攝入避免應用胺碘酮等藥物，避免接觸鋰、放射性碘等具有放射性的物質。所有研究對象均知情同意并簽訂知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1標本采集及檢測甲狀腺功能篩查：所有研究對象均抽取空腹靜脈血3 mL（無抗凝劑），離心分離血清后，用雅培i2000全自動化學發(fā)光分析儀，以化學發(fā)光法測定TSH、FT4和甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）值。口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）：24～28周時進行，試驗前晚22∶00后禁食，75 g葡萄糖用250 mL水溶解，5 min內口服。服糖前抽空腹靜脈血，服糖后1 h、2 h各抽1次血，測3次血糖值。

1.2.2觀察指標的參考值及診斷標準甲狀腺功能正常值范圍：TSH為0.3～2.5 mIU/L；FT4為9.01～19.05 pmol/L（按照試劑盒提供的標準）；TPOAb為0～12.0 mIU/mL（按照試劑盒提供的標準），TPOAb＞12.0 mIU/mL為陽性。根據指南，SCH組為血清TSH濃度在2.5～10 mIU/L之間，且FT4濃度正常者；對照組為TSH、FT4均正常者。GDM診斷標準參照2010年國際妊娠合并糖尿病研究組織推薦，診斷界值如下：空腹、1 h、2 h血糖值分別為5.1、10.0和8.5 mmol/L，任何1項血糖值達到或超過上述界值，診斷為GDM。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析，定量資料以均數±標準差（±s）表示，SCH治療組、SCH未治療組以及對照組3組之間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗，SCH組與對照組比較采用兩獨立樣本均數的t檢驗；定性資料采用例數（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1各組年齡比較SCH組1 084例，平均年齡（28.08±4.26）歲；對照組8 848例，平均年齡（28.02± 4.67）歲，2組年齡差異無統(tǒng)計學意義（t=0.144，P= 0.885）。SCH組中，SCH治療組364例，平均年齡（27.99±3.75）歲，SCH未治療組720例，平均年齡（28.13±4.53）歲，SCH治療組、SCH未治療組以及對照組3組之間的平均年齡差異無統(tǒng)計學意義（F= 0.448，P=0.639）。

2.2各組TPOAb陽性率比較SCH組TPOAb陽性率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=517.459，P= 0.000）；SCH治療組和未治療組的TPOAb陽性率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（均P=0.000），但SCH治療組與SCH未治療組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.001，P=0.977）。見表1。

2.3各組血清TSH、FT4水平比較SCH組TSH水平明顯高于對照組，而FT4水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（均P=0.000）；SCH治療組與未治療組的TSH水平均高于對照組，而FT4水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。SCH治療組的FT4水平高于SCH未治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005），而TSH水平與SCH未治療組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.772）。見表1。

2.4各組GDM發(fā)生率比較SCH組的GDM發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。SCH治療組的GDM發(fā)生率低于未治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.035）。SCH未治療組的GDM發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）；SCH治療組的GDM發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.591）。見表1。

表1　各組TSH、FT4、TPOAb陽性情況及GDM發(fā)生率比較

3　討論

本研究發(fā)現，SCH妊娠婦女中GDM發(fā)生率明顯高于甲狀腺功能正常的妊娠婦女，提示妊娠期SCH可能增加GDM的發(fā)病風險；同時發(fā)現SCH妊娠婦女中TPOAb陽性率和TSH水平高于正常妊娠婦女，而FT4仍處于正常參考范圍但水平低于正常妊娠婦女。以上與筆者的前期研究結果一致［8］。本研究還發(fā)現，經過LT4正規(guī)治療的SCH孕婦，其GDM發(fā)生率較未使用LT4的SCH孕婦明顯下降，且基本接近甲狀腺功能正常孕婦的GDM發(fā)生率。

SCH雖臨床癥狀輕微，往往通過血清檢測才能診斷，但研究發(fā)現其對脂肪代謝、胰島素敏感性和心血管疾病危險性等均有一定影響，在2型糖尿病患者中普遍發(fā)生［9］。妊娠使婦女下丘腦-垂體-甲狀腺系統(tǒng)處于一種特殊的應激狀態(tài)，此時由于血清甲狀腺激素的結合載體——血清甲狀腺素結合球蛋白水平增高，碘需求量增高以及腎臟對碘的清除率增加，妊娠期人絨毛膜促性腺激素水平的波動及其對TSH的反饋作用等原因，導致原本甲狀腺功能正常的妊娠婦女發(fā)生SCH［10］。由于妊娠期下丘腦-垂體系統(tǒng)興奮性增加，分泌多種對胰島素有拮抗作用的激素；胎盤胰島素酶使胰島素降解加快；胎盤產生瘦素等多種因素，妊娠期易發(fā)生胰島素抵抗。此時，正常的甲狀腺激素分泌能在胰島素抵抗的情況下維持正常的血糖水平［11］。而SCH妊娠婦女因甲狀腺激素水平不足，可能在以下方面增加GDM發(fā)生率：①通過影響下丘腦-垂體-靶腺軸激素分泌調控，導致妊娠婦女內分泌和自主神經功能紊亂，參與GDM的發(fā)生［12］；②導致脂肪代謝紊亂，引起糖脂代謝異常而引發(fā)GDM［13］；③SCH患者多為TPOAb陽性，存在自身免疫功能異常，可導致胰島素抵抗增加［14］。

由于妊娠期特殊的生理代謝變化，SCH在妊娠婦女中常見，而SCH發(fā)生GDM的風險高于甲狀腺功能正常的妊娠婦女，因其對母兒的危害高于單一疾病，更應引起重視［8］。目前關于是否需要對SCH孕婦使用LT4治療，仍存在很大爭議，但亦有不少研究表明，LT4治療可降低妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，改善妊娠結局，有利于子代的神經系統(tǒng)發(fā)育［7］。

本研究提示，通過LT4治療可降低SCH孕婦的GDM發(fā)生率。根據現有的研究，推測LT4可能通過以下方面改善GDM的發(fā)生率：①通過參與下丘腦-垂體-靶腺軸激素分泌調控，糾正SCH所導致的妊娠婦女內分泌和自主神經功能紊亂，降低GDM的發(fā)生［12］；②通過改善脂肪代謝，減少糖脂代謝異常而引發(fā)GDM［13］。當然，這些需要更多的研究進一步證實。另外，GDM發(fā)生率在未使用藥物治療的SCH孕婦中為14.4％，較本院剛開始進行妊娠期甲狀腺功能篩查時SCH孕婦中18％的發(fā)生率有所下降，雖未進行統(tǒng)計學比較，但可從側面看出，我院通過推廣甲狀腺功能篩查，并重視SCH與GDM的相關性，著重對SCH孕婦的血糖觀察及GDM的一級預防，亦對改善SCH孕婦的GDM發(fā)生率有一定益處。當然，本研究SCH組的分組依據是患者是否愿意接受藥物治療，這與患者本身的文化程度、對疾病的認知水平等因素相關，可能存在一定偏倚，需要進行更科學的隨機對照研究以進一步證實。

總之，將甲狀腺功能篩查推廣為常規(guī)產檢項目，對降低妊娠不良結局、提高出生人口質量有重要意義。對甲狀腺功能篩查出的SCH妊娠婦女，應盡早使用LT4正規(guī)治療，同時重點觀察其血糖及胰島素水平的變化，并通過早期的營養(yǎng)及運動干預，對GDM的發(fā)生進行預防，可能對降低SCH妊娠婦女GDM的發(fā)生率，減少SCH合并GDM對母兒的危害有積極作用。

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［本文編輯王昕］

Influence of L-thyroxine on Incidence of Gestational Diabetes Mellitus in Gravidas with Subclinical Hypothyroidism

KANG Su-ya，WANG Yun.Department of Obstetrics and Gynecology，Suzhou Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Suzhou 215002，Jiangsu Province，China

WANG Yun，E-mail：13776035935@126.com

江蘇省婦幼保健科研項目（F201335）

215002江蘇省蘇州市，南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院婦產科

汪云，E-mail：13776035935@126.com

2015-12-08）