吳金恩，丁軍濤

(新疆大學生命科學與技術(shù)學院，新疆烏魯木齊 830046)

外泌體生物學功能及應用研究進展

吳金恩，丁軍濤*

(新疆大學生命科學與技術(shù)學院，新疆烏魯木齊 830046)

外泌體是由細胞主動向外分泌的雙層囊泡小體，可攜帶多種蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等在體液中循環(huán)，具有物質(zhì)“運輸載體”的作用，能夠?qū)?nèi)含物質(zhì)運輸?shù)街車毎羞M行細胞間的物質(zhì)運輸和信息交流，從而參與多種生理及病理學過程，如遞呈抗原、促進腫瘤生長與遷移、修復損傷組織等。大量研究證實，外泌體對疾病治療具有決定性幫助，特別是在疾病早期診斷和作為藥物載體進行靶向治療方面擁有廣闊的應用前景。論文從外泌體的發(fā)生機制、主要成分和功能、外泌體與疾病發(fā)生以及外泌體的應用等方面進行綜述。

外泌體；發(fā)生機制；miRNA；生物標志物；藥物載體

1983年，Johnstone等首次報道在體外培養(yǎng)的綿羊紅細胞上清液中發(fā)現(xiàn)了一種直徑約為30 nm～100 nm的囊泡小體，密度在1.10 g/mL～1.20 g/mL，稱其為外泌體。隨后發(fā)現(xiàn)外泌體能被多種細胞分泌，如樹突狀細胞、T淋巴細胞、肥大細胞、上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞等,并且在包括血液、尿液、唾液、乳汁、胸腔積液、羊水及腹水等幾乎所有體液中都能被檢測到。最初研究者認為外泌體是網(wǎng)織紅細胞在成熟過程中為調(diào)節(jié)膜功能而釋放的多余膜蛋白，是清除細胞碎片和淘汰細胞表面分子的細胞器。直至1996年，Raposo等研究發(fā)現(xiàn)，外泌體可以改變細胞外微環(huán)境、提呈抗原、刺激T細胞增殖、誘導機體免疫反應及影響機體健康，由此外泌體作為一種擁有巨大潛力的免疫疫苗而得到廣泛關(guān)注。2007年，Valadi等首次報道外泌體中含有mRNAs 和miRNAs后,人們對外泌體的組成和功能有了更進一步的認識，為疾病的控制提供了新方向和思路，開辟了生物醫(yī)藥領(lǐng)域的新天地。目前已有利用裝載RNAi的外泌體進行中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靶向治療[1]。隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)外泌體中不但含有與來源細胞相類似的細胞因子、生長因子等蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、編碼或非編碼RNA等多種生物活性物質(zhì)，還含有雙鏈DNA[2]。外泌體不僅可以保護其內(nèi)部活性物質(zhì)在血液或組織液的遠距離運輸過程中不被降解，而且外泌體膜上特異性表面配體還能與受體細胞高效率結(jié)合，參與細胞間的物質(zhì)和信息交換，因此外泌體在生物體的生理學和病理學中扮演著重要角色，作為疾病診斷與治療強有力的工具而越來越受到研究者的青睞。

1 外泌體發(fā)生機制

外泌體是在細胞內(nèi)吞系統(tǒng)中形成的，它的分泌過程復雜而有序。首先轉(zhuǎn)運必需內(nèi)吞體分選復合物0(endosomal sorting complexes required for the transport-0, ESCRT-0)與早期核內(nèi)體外表面的特異性受體通過泛素化結(jié)合位點結(jié)合，以"逆出芽"方式向內(nèi)出芽，并選擇性的將部分細胞漿包裹形成管腔內(nèi)小體，在ESCRT-Ⅰ、Ⅱ的作用下形成出芽小泡，并在ESCRT-Ⅲ的剪切作用下與核內(nèi)體質(zhì)膜分離，形成成熟的晚期核內(nèi)體，即多胞體?；诓煌纳匦?，一些多泡體被轉(zhuǎn)運到溶酶體后進行蛋白組的降解，而另一些多泡體被轉(zhuǎn)運到細胞膜后與其融合，并將它們的內(nèi)含物釋放到細胞外微環(huán)境。這些被釋放到細胞外環(huán)境的管腔內(nèi)小泡即稱為外泌體。外泌體的分泌受多種分子調(diào)節(jié)，尤其是Rabs[3]和Ral[4]蛋白的介導，如Rab5、Rab27、Rab35、RalA和RalB蛋白的參與。其中Rab27能促進多囊泡核內(nèi)體靶向細胞膜與它的效應蛋白-突觸結(jié)合蛋白4家族(syna-potagmin-like proteins 4, Slp4)蛋白結(jié)合來影響外泌體的分泌[5]；Rab35能與具有TBCI結(jié)構(gòu)域的GTP酶活性蛋白10A-C相互作用來調(diào)節(jié)外泌體的分泌[6]。盡管目前對外泌體發(fā)生機制的研究已取得一定成果，但對外泌體包裝、定位以及如何分選外泌體與質(zhì)膜或溶酶體融合的機制仍不清楚，還需要進一步探究。

2 外泌體主要組分及功能

2.1 外泌體內(nèi)含蛋白

外泌體主要是由蛋白質(zhì)和脂質(zhì)組成，其中所含蛋白的功能研究是目前外泌體研究的熱點。根據(jù)外泌體的功能特點可以將其分為2種類型，即Ⅰ和Ⅱ型外泌體。Ⅰ型外泌體不含有RNAs，主要參與抗原遞呈和細胞通訊過程；Ⅱ型外泌體中含有大量RNAs，主要參與相鄰細胞的同步化和細胞分化。截止目前，已有9 769種蛋白質(zhì)在外泌體中被發(fā)現(xiàn)(http://www.exocarta.org/)。大量研究表明，不同來源的外泌體中含有進化保守的蛋白質(zhì)分子，如細胞骨架蛋白、磷脂酶D2、熱休克蛋白(HSP)、信號轉(zhuǎn)導蛋白、CD55及CD59等。細胞骨架蛋白，特別是微管蛋白和肌動蛋白在外泌體形成過程中扮演著重要角色；磷脂酶D2與外泌體的釋放有關(guān)；HSP70有助于外泌體適應細胞外環(huán)境，如缺氧、感染、細胞因子刺激和代謝饑餓等，同時也有助于外泌體刺激免疫細胞消滅病變細胞；CD55及CD59可以保護外泌體不受機體免疫攻擊。

同時，不同來源的外泌體也含有各自特異性蛋白質(zhì)分子，如T淋巴細胞分泌的外泌體表面含有T細胞受體、顆粒酶和穿孔素，這些蛋白用于激活機體的免疫反應；神經(jīng)元分泌的外泌體含有谷氨酸受體；來源于血小板的外泌體質(zhì)膜上有整合蛋白CD41a；抗原提呈細胞分泌的外泌體通常表達共刺激因子，如CD54、CD48；腸上皮細胞分泌的外泌體含有各種代謝酶；樹突狀細胞分泌的外泌體由于包含幾乎所有的抗原遞呈分子，能夠誘發(fā)或放大獲得性免疫?？傊?，外泌體含有多種蛋白質(zhì)成分，這些蛋白質(zhì)成分根據(jù)來源細胞及組織的不同而存在差異，而這些差異的蛋白質(zhì)最終導致外泌體行使不同的生物學功能。

2.2 外泌體源性miRNAs

miRNA是一段長度為19 nt～23 nt的內(nèi)源性單鏈非編碼微小RNAs分子，可與Ago2形成RNA誘導沉默復合體，以完全配對或不完全配對的方式結(jié)合到mRNA的3′非編碼區(qū)降解或抑制靶標mRNA的表達。一個miRNA可以與一個或多個靶基因的UTR區(qū)結(jié)合，而且一個靶基因也可以受多個miRNAs調(diào)控，這說明miRNAs調(diào)控具有多元性和復雜性。長期以來，miRNAs一直被視為基因轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物對來源細胞mRNAs或通過細胞連接導管對鄰近細胞的mRNAs進行表達調(diào)控。然而，自Valad報道外泌體中含有miRNAs以來，研究者首次認識到基于基因水平的細胞間信息交流。隨著研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)這種細胞間信息交流廣泛存在于機體的各個系統(tǒng)的各種類型的細胞中，如心肌細胞、神經(jīng)細胞[7]、內(nèi)皮細胞及各種腫瘤細胞[8]等。到目前為止，在外泌體中已報道有2 838種miRNAs (http://www.exocarta.org/)。

由于受到外泌體的保護，內(nèi)含物miRNAs能夠免受RNA依賴性酶降解而可在體液中遠距離運輸并被穩(wěn)定地檢出。臨床研究發(fā)現(xiàn)，不同疾病的不同類型細胞都能分泌含有miRNAs的外泌體，當細胞中miRNAs表達量出現(xiàn)變化時，外泌體中相應miRNAs也會出現(xiàn)相同變化趨勢，但變化幅度會更大，研究者將這種現(xiàn)象稱為“miRNAs海綿效應”，這就使得從體液中分離純化外泌體后，再對miRNAs進行序列分析及功能預測變得更加方便而高效，進而用于疾病的診斷。

2.3 其他組分

外泌體中除了含有蛋白質(zhì)、miRNAs外，還含有脂質(zhì)、mRNAs和DNA等多種組分。這些組分與外泌體在生物體的生命活動中扮演的重要角色息息相關(guān)。如胚胎干細胞分泌的外泌體中含有Oct-4、Nanog和GATA-4等編碼轉(zhuǎn)錄因子的mRNAs，被轉(zhuǎn)運到受體細胞后翻譯成相應的蛋白質(zhì)，參與調(diào)控細胞的自我更新、生長與分化。Basant KT等[9]證實外泌體中含有雙鏈DNA可以作為腫瘤檢測的生物標志物。

3 外泌體與疾病關(guān)系

3.1 外泌體與腫瘤發(fā)生

外泌體是一種具有生物活性的微囊泡，它如同一把“雙刃劍”，不僅在正常生理狀況下發(fā)揮功能，在人類疾病中也發(fā)揮巨大作用，目前，研究者們在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及防治上對外泌體展開了廣泛的研究。在腫瘤疾病中，外泌體可通過調(diào)控免疫功能，促進腫瘤增殖、血管新生和腫瘤轉(zhuǎn)移等途徑，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。腫瘤細胞分泌的外泌體通過表達FasL來誘導CD8 T細胞凋亡、抑制Jak3和細胞周期素D3表達來阻斷自然殺傷細胞進入細胞周期，導致腫瘤的免疫逃逸，為腫瘤在體內(nèi)生長創(chuàng)造條件。同時外泌體還能介導物質(zhì)轉(zhuǎn)運影響腫瘤相關(guān)途徑。在結(jié)腸癌細胞分泌的外泌體中含有27種細胞周期相關(guān)的mRNAs，可以有效的促進內(nèi)皮細胞增殖以及腫瘤血管新生；膠質(zhì)瘤細胞分泌的外泌體中O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和烷基嘌呤DNA-N端糖基化酶mRNA(O6-methylguanine DNA methyltransferase and alkylpurine-DNA-N glycosylase, MAMT and APNG)可以被其他細胞攝取并表達，具有調(diào)節(jié)藥物耐受的功能進而促進癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[10]。

外泌體除了介導腫瘤相關(guān)mRNAs轉(zhuǎn)運外，還可以介導腫瘤相關(guān)miRNAs在細胞間的轉(zhuǎn)運。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌相關(guān)巨噬細胞可以通過分泌攜帶miRNAs的外泌體來增強乳腺癌細胞的侵襲能力；Le M T等[11]研究發(fā)現(xiàn)，高轉(zhuǎn)移潛能乳腺癌可通過外泌體將miRNA-200傳遞給低轉(zhuǎn)移的乳腺癌細胞，從而增強后者的侵襲和轉(zhuǎn)移能力；同時有研究表明，乳腺癌細胞分泌的外泌體中含有RISC-裝載復合物(Dicer、AGO2、TRBP)，它們將前體miRNAs加工為具有侵襲性的成熟miRNAs，而這些具有侵襲性的miRNAs會誘導正常靶細胞具有腫瘤表型[12]。腫瘤細胞源性外泌體還可以通過轉(zhuǎn)移miRNA-210直接調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的靶基因或信號通路，從而促進血管新生[13]。

雖然大量研究表明外泌體具有促進腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的功能，但近年來有關(guān)外泌體抑制腫瘤的相關(guān)報道也較多。如DC分泌的外泌體含有功能性的MHC與抗原肽復合物可以激活T淋巴細胞依賴性免疫反應，同時 DC還能捕獲腫瘤細胞分泌的外泌體以激活未成熟T淋巴細胞產(chǎn)生相應的適應性抗腫瘤免疫反應。Ristorcelli E等[14]發(fā)現(xiàn)人類胰腺癌細胞系分泌的外泌體在體外可以活化PTEN和GSK-3β以激活線粒體依賴凋亡通路和降低Notch信號通路來誘導胰腺癌細胞的凋亡。Bruno S等[15]研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞分泌的外泌體可以抑制卵巢癌、肝癌細胞的增殖及生長。由此可見，在腫瘤發(fā)生中不同細胞來源的外泌體具有截然不同的生理功能，這種現(xiàn)象不僅為腫瘤的發(fā)生提供生物標識，同時也使未來外泌體應用于腫瘤治療成為可能。

3.2 外泌體與病毒感染

病毒是嚴格細胞內(nèi)寄生的病原體，與宿主細胞間存在復雜的相互作用關(guān)系(如上調(diào)或下調(diào)致病基因、干擾抗原呈遞、編碼病毒蛋白、破壞免疫系統(tǒng)等)，威脅人類健康，甚至生命。研究發(fā)現(xiàn)，病毒的生命活動不僅依賴宿主細胞的生物合成系統(tǒng)，而且還需要宿主的細胞間通訊系統(tǒng)來完成病毒的持續(xù)性感染、擴散和逃避免疫監(jiān)視[16]，這一過程的完成，外泌體扮演了十分重要的角色。已有研究表明，病毒利用外泌體在宿主靶細胞之間自由穿梭和準確定位的特點，“劫持”介導細胞間物質(zhì)轉(zhuǎn)運的外泌體，將病毒致病相關(guān)蛋白、基因組甚至毒粒轉(zhuǎn)運到全身各處，導致免疫功能失調(diào)，造成病毒擴散及產(chǎn)生免疫耐受[17]。如EB病毒感染B細胞后會誘導其分泌包含病毒miRNAs的外泌體以促進病毒感染，并將病毒編碼的miRNAs轉(zhuǎn)移給未感染的受體細胞而免受機體的免疫監(jiān)視和攻擊，這些遞呈給靶細胞的miRNAs分子能特異性下調(diào)靶基因的表達；Khatua A K等[18]發(fā)現(xiàn)人類免疫缺陷病毒(HIV)感染細胞后，攜帶抗HIV-1蛋白-人胞苷脫氨酶(A3G)的外泌體與細胞融合能耐受HIV的感染且無細胞毒性，而含有HIV-Nef蛋白的外泌體則能誘導CD4+T細胞的凋亡；單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)利用囊膜糖蛋白gB與MHCⅡ表面受體HLA-DR結(jié)合，從而改變細胞抗原遞呈系統(tǒng)以達到免疫逃避的目的。相反，也有研究證實，外泌體能攜帶有功能性抗原肽復合物介導抗病毒免疫，從而有效降低宿主對感染的易感性。Testa J S等[19]報道外泌體可以攜帶流感病毒血凝素蛋白(HA)H-2M依賴型表位的MHCⅡ類分子遞呈來清除流感病毒。鑒于病毒能夠影響外泌體的組成成分，而含有不同成分的外泌體在病毒感染過程中執(zhí)行不同的生物功能，這為病毒性疾病治療提供了新的思路和方法。

3.3 其他

外泌體不但在腫瘤、病毒等疾病上開展廣泛的研究，也拓展到其他一些疾病研究中，如心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)性疾病中的外泌體研究也越來越受到關(guān)注?；罨腃D34 T 細胞所分泌的外泌體依賴內(nèi)源性磷脂酰絲氨酸受體途徑，促進單核細胞內(nèi)的脂質(zhì)聚集，在動脈粥樣硬化形成過程中可能發(fā)揮重要作用。Bian S等[20]證實外泌體中miR-101、miR-146a和miR-108b的差異表達可能分別導致阿爾茨海默病、癲癇和神經(jīng)分裂癥并用于該病的診斷。

4 外泌體的應用

4.1 外泌體與藥物載體

抗癌類藥物的輸送是癌癥治療的關(guān)鍵難題，是目前研究的熱點。目前應用最廣的抗癌類藥物載體是脂質(zhì)體載體和聚合物載體，然而這些載體存在運輸時間較短、穩(wěn)定性差、易被機體清除及靶向性低等問題，在一定程度上限制了它們的臨床應用。外泌體是細胞通訊重要的調(diào)節(jié)者，具有負載"貨物"并將其傳遞給靶細胞的能力。以外泌體作為藥物轉(zhuǎn)運載體，具有免疫源性低、運輸效率高、穩(wěn)定性好和靶向性強以及能跨越血腦屏障等獨特優(yōu)勢。迄今為止，用外泌體做為藥物載體所載運的“貨物”主要包括基因類藥物(siRNA、mRNAs、miRNAs等)、抗癌類藥物(紫杉醇、阿霉素等)以及能增強免疫的抗原等。Saydam O等[21]研究表明，外泌體不僅可以有效轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)、mRNAs和miRNAs，而且具有與其他抗癌藥物聯(lián)合治療腫瘤的潛能。Filatov M V等[22]研究者利用電穿孔將RAD51 siRNA載入到外泌體后有效地抑制了RAD51的表達，最終導致癌細胞的大量死亡。Buller B等[23]將負載miR-146b的外泌體注射至患有角質(zhì)細胞瘤小鼠的腫瘤部位，發(fā)現(xiàn)miRNAs有效的抑制了腫瘤的生長。Pessina L等[24]利用含有紫杉醇的外泌體對人胰腺癌細胞株進行體外研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.38 mg/mL濃度的外泌體可以誘導80%的腫瘤細胞凋亡。另有研究表明，用腫瘤細胞分泌的外泌體包裹抗癌藥物可有效避免腫瘤細胞將藥物排出胞體同時增加藥物在腫瘤內(nèi)部的藥效發(fā)揮、促進一些藥物入核殺傷腫瘤細胞[25]。由此可見，以外泌體做為藥物載體進行體內(nèi)腫瘤治療具有誘人的應用前景。

4.2 外泌體與疾病診斷

臨床研究證實，不同疾病的不同類型細胞都能分泌含有不同miRNAs和RNAs的外泌體，這就使得從病人的體液中分離外泌體作為疾病診斷成為可能，尤其在腫瘤診斷中。Bruno C S等[26]發(fā)現(xiàn)胰腺癌外泌體MIF因子可促進腫瘤的肝轉(zhuǎn)移，可開發(fā)為胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的早期診斷標志物。除此之外，外泌體還可以應用于非腫瘤疾病的診斷。Welker M W等[27]研究發(fā)現(xiàn)血清外泌體CD81可能是慢性丙型肝炎診斷的潛在蛋白標志物。最近有研究表明，尿液外泌體中的CD2AP mRNA可以作為腎病診斷的生物標志物[28]。外泌體作為生物標志物雖然還處于起步階段，但相信隨著研究的深入，外泌體將會應用于更多疾病的臨床診斷。

5 展望

外泌體是細胞間進行物質(zhì)運輸和信息交流的重要工具，與生物體的生命活動密切相關(guān)。目前關(guān)于外泌體的研究主要都集中在腫瘤領(lǐng)域，雖然相關(guān)研究已經(jīng)取得了令人振奮的突破，特別是在腫瘤診斷和預后標志物方面，但是還有許多研究需進一步探究。如外泌體是如何被積極主動分泌的，內(nèi)含物(相關(guān)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA、miRNA等)是如何被分選的，促使外泌體遠途運輸機制又是什么，以及是如何被靶細胞識別并攝取的，等等。另外，目前研究多是基于小樣本患者，從而無法估算總體效應，因此大樣本的檢測亟待開展。

盡管對于外泌體發(fā)生機制、生物學功能等還有很多的未解之謎，但相信隨著外泌體研究工作的深入開展及研究手段的不斷更新，外泌體的表達調(diào)控機理將會進一步被揭示。隨著精準醫(yī)療概念的提出，越來越多的研究者開始關(guān)注如何做到疾病的精準診斷和治療。外泌體作為一個新型的研究熱點，由于它在體內(nèi)分布的廣泛性和獲取的便捷性，已經(jīng)成為疾病診斷治療的潛在有效方式，在精準醫(yī)療上有著光明的前景。未來我們不僅可以通過外泌體中信號分子進行疾病診斷、個性化預測，還可以用于疫苗開發(fā)與免疫治療、基因治療、靶向藥物治療等，這也為心腦血管疾病、癌癥等醫(yī)學難題的最終攻克帶來新的曙光。

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Progress on Biological Function and Application of Exosomes

WU Jin-en, DING Jun-tao

(CollegeofLifeScienceandTechnology,XinjiangUniversity,Urumqi,Xinjiang，830046,China)

Exosomes are series of subcellular lipid bilayer membranous nanovesicles, which contain proteins, nucleic acids and lipids. They are secreted by all cells and circulate in all body fluids. Exosomes, as delivery vehicles, can transport its internal substances to the peripheral cells to exchange materials and information transportation between the cells and participate in a variety of physiological and pathological process, such as antigen presenting, promoting tumor growth and migration, repairing the damaged tissues. A plenty of studies have shown exosomes play a decisive role in the treatment of disease, especially in the early diagnosis of disease and drug carriers for targeted therapy, which have a extensive application prospects. Therefore, this review summarized exosome secreting mechanism, main composition and function, occurrence relationship between exosomes and disease and its application.

exosome; occurrence mechanism; miRNAs; biomarker; drug carrier

2016-04-26

新疆維吾爾自治區(qū)科技支疆項目(210-60879)；新疆維吾爾自治區(qū)高層次引進人才項目(111001/45051)

吳金恩(1989-)，男，甘肅慶陽人，碩士研究生，主要從事分子病毒學與免疫學研究。 *通訊作者

S852.2

A

1007-5038(2016)12-0090-05