沈 煜

生物藥物（Biological pharmaceutical）是指運(yùn)用微生物學(xué)、生物學(xué)等最新的科研成果，利用微生物學(xué)、生物化學(xué)、藥學(xué)等原理制造的用于預(yù)防、治療與診斷疾病的產(chǎn)品。我國是全球最大的藥物制劑生產(chǎn)國，《中國生物制藥行業(yè)技術(shù)研發(fā)與新品上市分析報告》中提到，近十年來，我國針對癌癥、心臟病、高血壓、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等重大疾病開發(fā)了近200種藥品[1]。在制藥產(chǎn)業(yè)不斷發(fā)展的同時，相應(yīng)的藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證也應(yīng)得到完善，以滿足日益發(fā)展的生物藥物質(zhì)控要求。本文對國內(nèi)外生物藥物分析方法驗(yàn)證的理念、特點(diǎn)及研究進(jìn)展進(jìn)行了簡要的綜述，以便相關(guān)的醫(yī)學(xué)工作者在今后的藥物質(zhì)量控制工作中將方法建立和驗(yàn)證工作融為一體，對藥物質(zhì)量控制分析方法進(jìn)行評價和研究，也為藥物質(zhì)量控制提供保障。

1 藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的研究進(jìn)展

藥物質(zhì)量控制的分析方法驗(yàn)證是判定進(jìn)行藥物試驗(yàn)的方法是否能達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)，或判定分析方法的誤差是否在允許的范圍內(nèi)的科學(xué)證明方法。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的分析方法驗(yàn)證包含了藥品的分析方法、方法驗(yàn)證和方法轉(zhuǎn)移等內(nèi)容。2012年，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）在《生物分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》中針對生物大分子藥物明確提出分析方法驗(yàn)證的相關(guān)指標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)。2015年，我國在藥典草案中引入了該指導(dǎo)原則，并根據(jù)我國的實(shí)際情況頒布了《生物技術(shù)藥物研究開發(fā)和質(zhì)量控制》和《生物制品質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)審評一般原則》兩部關(guān)于生物制品質(zhì)控的白皮書，初步對生物藥品的質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證進(jìn)行了描述[2]。

2 進(jìn)行藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的原則

同一分析方法可用于不同的檢驗(yàn)項(xiàng)目，但對其進(jìn)行驗(yàn)證的內(nèi)容會有所不同。驗(yàn)證的內(nèi)容主要取決于該檢測項(xiàng)目在藥物質(zhì)量控制中的作用。如，高效液相色譜法（HPLC法）以專屬性驗(yàn)證為基礎(chǔ)，同時可對范圍、線性、準(zhǔn)確度等項(xiàng)目進(jìn)行檢測[3]。此外，無論是仿制藥還是新藥，都要對相關(guān)的分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。目前，對新藥的分析與驗(yàn)證方法均已達(dá)成共識。仿制藥的生產(chǎn)工藝、成分、原料等與被仿制藥存在較大的差別，只能將被仿制藥的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)與分析方法作為參考，并在此基礎(chǔ)上根據(jù)其自身的特點(diǎn)建立新的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并對新建立的分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。

3 藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的項(xiàng)目

目前，藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的項(xiàng)目主要有鑒別、雜質(zhì)檢查及定量測定等。

3.1 鑒別

常用的鑒別方法有色譜法（如薄層色譜法、HPLC法）、化學(xué)法、光譜法（如紫外-可見分光光度法、紅外分光光度法）等[4]。通過鑒別能準(zhǔn)確判定藥物中目標(biāo)化合物的種類。鑒別的最主要的內(nèi)容是判定分析方法的專屬性，即對結(jié)構(gòu)相似的化合物或可能共存的物質(zhì)進(jìn)行區(qū)分的能力。如果使用單一的分析方法難以完全鑒別被分析的目標(biāo)化合物，應(yīng)聯(lián)合兩種或兩種以上的分析方法進(jìn)行鑒別，以加強(qiáng)對鑒別項(xiàng)目的專屬性。

3.2 雜質(zhì)檢查

檢測主藥與雜質(zhì)的分離度是對原料藥進(jìn)行雜質(zhì)檢查的主要方法。進(jìn)行此類檢測時，要明確主藥與雜質(zhì)的最低含量標(biāo)準(zhǔn)，以證明原料藥的有效性。檢查雜質(zhì)需要進(jìn)行破壞性試驗(yàn)，并分析藥物在生產(chǎn)、貯存及使用中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。另外，除了對原料藥進(jìn)行破壞性試驗(yàn)，還要對輔料在相同的條件下進(jìn)行試驗(yàn)，證明輔料不會對原料藥的試驗(yàn)結(jié)果造成影響。

3.3 定量測定

定量測定一般包括藥物含量均勻度測定、藥物含量測定、雜質(zhì)的定量控制及固體制劑溶出量與釋放量的測定等。對藥物進(jìn)行定量測定時，可建立兩種測定原理不同的測定方法，并將這兩種測定方法的穩(wěn)定性與準(zhǔn)確性與其他質(zhì)控方法進(jìn)行對比，選擇其中比較穩(wěn)定、準(zhǔn)確的測定方法作為最終的分析方法[5]。

4 體會

藥物質(zhì)量安全不僅是衛(wèi)生、科技領(lǐng)域的問題，也是重要的社會問題。藥物安全直接關(guān)系到人們的生命安全和社會穩(wěn)定。選擇良好的藥品質(zhì)量控制分析方法對保障藥物的安全具有重要的意義。因此，相關(guān)的工作人員要積極進(jìn)行藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證，建立藥物質(zhì)量管理體系，加強(qiáng)對相關(guān)產(chǎn)品的監(jiān)督力度，從根本上保證我國的藥物安全。

[1] 張雙慶，范玉明.大分子生物藥物生物分析方法驗(yàn)證—解讀歐洲藥品管理局指導(dǎo)原則[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊，2012，9（33）：199-200.

[2] Garofolo F，Michon J，Leclaire V，et al.US FDA/EMA har monization of their bioanalytical guidance/guideline and activities of the Global Bioanalytical Consortium[J].Bioanalysis，2012， 4（3）：231.

[3] Savoie N，Garofolo F，van Amsterdam P，et al. 2010 whi te paper on recent issues in regulated bioanalysis & glo bal harmonization of bioanalytical guidance[J]. Bioanaly sis，2010，2（12）：1945.

[4] 于敏，張雙慶，李佐剛.生物樣品中化學(xué)藥物定量分析方法驗(yàn)證的進(jìn)展與解讀[J].藥物分析雜志，2013，33（11）：2019-2020.

[5] DeSilva B，Garofolo F，Rocci M，et al.2012 White Paper on recent issues in bioanalysis and alignment of multi ple guidelines[J].Bioanalysis，2012，4，（18）：2213.