李 娜 王一飛 張 明

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中醫(yī)藥治療痤瘡的作用機理研究進展*

李 娜1王一飛2△張 明2

近年來中醫(yī)藥對痤瘡的研究，從單一的改善癥狀到結(jié)合客觀的實驗室指標(biāo)，從內(nèi)分泌學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)等方面探究治療痤瘡的作用機理，臨床研究和動物實驗研究顯示中醫(yī)藥具有調(diào)節(jié)雄激素、抑制皮脂分泌、抗皮脂腺導(dǎo)管角化、抗痤瘡丙酸桿菌和抗炎調(diào)節(jié)免疫作用，與西醫(yī)對痤瘡的發(fā)病機制認識一致，側(cè)面印證中醫(yī)藥的科學(xué)性，為痤瘡的中醫(yī)藥治療提供了理論依據(jù)。

痤瘡；中醫(yī)藥；機理；綜述

痤瘡(Acne)是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病，好發(fā)于面部、胸背等皮脂腺豐富部位，主要表現(xiàn)為粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫及瘢痕等皮損[1]。是一種常見的損容性皮膚病，患者常訴皮損造成日常生活和工作中的困擾，甚至產(chǎn)生自卑心理等[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為本病病因復(fù)雜，主要與雄性激素誘導(dǎo)皮脂分泌增加、毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化和痤瘡丙酸桿菌感染相關(guān)，此外，還與免疫、遺傳、心理和飲食生活習(xí)慣等因素相關(guān)。近年來，不少學(xué)者對中醫(yī)藥抗痤瘡的作用機理研究日益深入，與西醫(yī)發(fā)病機制相結(jié)合，客觀證實中醫(yī)藥治療痤瘡的科學(xué)性，取得了很大的進展?，F(xiàn)綜述如下。

1 調(diào)節(jié)血清雄激素水平

林歡兒等[3]以消痤顆粒(女貞子20 g，墨旱蓮20 g，丹參10 g，白花蛇舌草15 g，黃芩10 g，黃連9 g，山楂10 g，枇杷葉12 g，桑白皮10 g，益母草15 g，柴胡12 g，甘草6 g)治療60例女性遲發(fā)性痤瘡6周，以四環(huán)素片作對照組，治療組有效率為80.0%，且治療后血清睪酮水平較治療前明顯下降，雌二醇、孕酮、促卵泡素、黃體生成素和催乳素治療前后無明顯差異，發(fā)現(xiàn)消痤顆粒不僅能改善痤瘡皮損，還具有抗雄激素作用，并推測中藥復(fù)方對女性性激素的調(diào)節(jié)可能就是治療青春期后痤瘡的主要機制之一。趙廣瓊等[4]研究發(fā)現(xiàn)補腎調(diào)經(jīng)方(女貞子20 g，墨旱蓮20 g，淫羊藿10 g，益母草20 g，蒲公英30 g，夏枯草20 g)對沖任失調(diào)型女性痤瘡患者療效顯著，總有效率為80%，治療后血清睪酮降低，雌二醇無明顯改變。說明中醫(yī)藥的辨證論治有助于調(diào)節(jié)患者血清睪酮水平恢復(fù)正常。

金昕曄等[5]觀察男性痤瘡患者性激素水平，發(fā)現(xiàn)了有趣的現(xiàn)象。血清睪酮水平正常的青少年男性痤瘡患者具有體脂含量、雙氫睪酮(DHT)、游離睪酮(FT)、雌二醇(E2)水平高，性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平低的特點。該作者通過對比男性痤瘡患者E2水平高與以往研究的女性痤瘡患者睪酮相對過剩的差異，推測不同性別的痤瘡患者，其發(fā)病機制可能存在差異。莫惠芳等[6]研究進一步說明了這一點，消痤Ⅱ號(墨旱蓮、生地黃、牡丹皮、益母草、丹參、甘草等)治療后的男性痤瘡患者血清中睪酮、雌二醇含量變化不明顯，而女性患者血清中睪酮明顯降低，雌二醇含量顯著升高，該作者認為男女患者性激素變化不同，差異性可能在于男女本身性激素分泌的生理特點。

吳芳芳等[7]用背俞穴刺絡(luò)拔罐療法治療青春期肺胃熱盛型痤瘡30例，療效滿意。針刺取穴：肺俞、心俞、脾俞、胃俞、肝俞、腎俞；取穴順序: 按“實則瀉其子”的原則；在穴位處用三棱針點刺出血，然后在點刺處拔真空罐10～15 min，5～7 d治療1次，6次為1個療程，和口服丹參酮膠囊對比治療。結(jié)果治療組總有效率為96.7%，對照組總有效率為78.57%，兩組比較有非常顯著性差異(P<0.01)，并且治療組及對照組治療后，血清睪酮(T)均有下降，且治療組降低血清睪酮的作用明顯優(yōu)于對照組。

綜上，在治療女性遲發(fā)性痤瘡患者，尤其沖任失調(diào)型，適當(dāng)運用滋腎養(yǎng)陰等中藥，如女貞子、墨旱蓮、益母草等，可調(diào)整升高的血清睪酮水平恢復(fù)正常。目前，更多的具有植物雌激素樣活性的中藥得到證實，如補骨脂、川牛膝、紅花、丹參、菟絲子、熟地黃、白芍和當(dāng)歸等[8，9]。因此，從中醫(yī)辨證的角度出發(fā)，再選用有雌激素活性的中草藥治療痤瘡，有可能提高臨床療效。此外，針刺配合拔罐以“宛陳則除之”的原則治療痤瘡，針刺多以清熱瀉火、活血化瘀功能的腧穴為主，配合拔罐增強養(yǎng)血和血、通經(jīng)活絡(luò)的功效，治療方法多樣，療效顯著，且可降低患者的血清睪酮水平，是臨床上治療痤瘡的較好方法。

2 抑制皮脂腺分泌

鞠強等[10]研究黃芩的主要單體成分(黃芩中的黃芩苷)對SZ95永生化人皮脂腺細胞內(nèi)雄性激素抗體(AR)mRNA表達的影響，應(yīng)用半定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(RT-PCR)檢測發(fā)現(xiàn)1×10-4mol/L的黃芩苷作用SZ95皮脂腺細胞24小時后， 細胞內(nèi)AR mRNA的表達下降(P<0.05)，黃芩苷可能通過抑制雄激素受體mRNA的轉(zhuǎn)錄表達而直接或間接的抑制皮脂腺細胞活性。唐挺等[11]將兔耳痤瘡造模成功后，予不同比例顛倒散(大黃、硫磺)外搽，1次/d，連續(xù)2周，發(fā)現(xiàn)各比例顛倒散治療組的粉刺數(shù)量較治療前均顯著減少。治療1周和2周后，各比例顛倒散治療組的皮脂腺分泌量均較模型組下降。陳力等[12]以雄性金黃地鼠腹側(cè)部皮脂腺斑作為動物模型，設(shè)立痤瘡靈顆粒(蒲公英30 g，丹參15 g，橘葉6 g，白花蛇舌草15 g，補骨脂10 g，葛根10 g等) 大、小劑量組、陽性組(安體舒通)及空白對照組(生理鹽水)，灌胃給藥，通過觀察皮脂腺斑大小及厚度，發(fā)現(xiàn)痤瘡靈大小劑量組及陽性組：皮脂腺厚度較空白組變薄，皮脂腺腺體層減少，腺體萎縮，排列較松散，液化囊形成數(shù)目多，并有大的囊形成；皮脂腺斑大小變化差異較空白對照組有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。得出結(jié)論痤瘡靈顆粒具有抑制皮脂腺增生，減少皮脂分泌，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用。

周敏等[13]以清肺祛脂方治療尋常痤瘡52例，效果明顯，方劑藥用枇杷葉、桑白皮、地骨皮、桑葉、生地黃、黃芩、牡丹皮、白花蛇舌草、女貞子、山楂、甘草等?？傆行蕿?2.31%，同時發(fā)現(xiàn)治療后患者皮脂溢出率明顯降低。戚合德等[14]的臨床試驗也得到相似的結(jié)論，中藥龍膽消痤方(龍膽草、大黃、黃芩、黃柏、梔子、澤瀉、生地黃、柴胡、當(dāng)歸、川芎、甘草)對痤瘡有較好的療效， 其主要機制是抑制皮脂分泌， 其療效及抑制皮脂分泌與西藥維胺酯相當(dāng)。

臨床試驗證實中醫(yī)藥通過抑制皮脂分泌改善皮損可能是其作用機制之一，而動物及藥理研究進一步觀察到皮脂腺腺體層減少，抑制皮脂腺增生，其機制可能通過調(diào)控雄激素在皮膚內(nèi)的代謝[15]，如皮脂腺雄激素代謝酶5α-還原酶活性增加、雙氫睪酮(DHT)合成增加、雄激素受體(AR)表達增加而抑制皮脂腺細胞活性。

3 抑制毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化

谷建梅等[16]將黃連牡蠣膏(黃連、煅牡蠣、丹參、薏苡仁、紅花、紫草)外涂于用Kligman 法造模成功的兔耳模型，通過肉眼觀察及光鏡下組織學(xué)觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后耳部增厚不同程度減輕， 局部毛囊角栓減少， 部分角栓脫落后遺留點狀凹陷的毛囊， 丘疹變平、減少。組織學(xué)發(fā)現(xiàn)表皮增厚不同程度減輕， 無毛囊口擴張或部分毛囊口輕度擴張， 有極少量到少量疏松角化物質(zhì)充填， 未見毛囊漏斗部擴大如壺狀。由此認為黃連牡蠣膏可減輕毛囊擴張、毛囊內(nèi)角化物增多的現(xiàn)象，具有抗毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化作用。徐驊等[17]用加味枇杷清肺顆粒(枇杷葉、桑白皮、甘草、黨參、黃連、黃柏、山楂等)灌胃給藥兔耳造模成功的新西蘭兔，肉眼及組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)其對表皮角化、毛囊擴張、毛囊內(nèi)角化物質(zhì)、炎性浸潤、促進新毛囊生成、毛囊面積與皮脂腺直徑方面有作用， 且與劑量成正相關(guān)，表明其對兔耳痤瘡模型有較好的抗角化作用。張曉東等[18]也發(fā)現(xiàn)清熱消痤顆粒(金銀花10 g，連翹10 g，荊芥10 g，防風(fēng)10 g，黃芩10 g，白芷10 g，桔梗20 g，蒲公英20 g，牛膝30 g，當(dāng)歸10 g，甘草10 g，大黃5 g)對油酸引起的兔耳痤瘡模型有明顯的抗角化作用。研究證明，清熱消痤顆粒可減少皮脂的產(chǎn)生，防止上皮過度角化，減輕毛囊皮脂腺導(dǎo)管的堵塞，減少微粉刺的形成，有效預(yù)防痤瘡皮損的產(chǎn)生。

4 抗痤瘡丙酸桿菌

蔣獻等[19]臨床研究發(fā)現(xiàn)一清膠囊(大黃、黃連、黃芩，其中大黃為主藥)治療尋常型痤瘡取得滿意療效(總有效率88%)，為進一步探討一清膠囊治療痤瘡的作用機制，將一清膠囊及其主要成分大黃、黃連和黃芩進行體外抑菌試驗[20]，以紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品為對照，發(fā)現(xiàn)一清膠囊和黃芩浸膏對痤瘡丙酸桿菌的最小抑菌濃度(MIC)均為0.98 mg/ml， 而大黃黃連浸膏的MIC為1.96 mg/ml；一清膠囊、黃芩浸膏和大黃黃連浸膏對表皮葡萄球菌的MIC為1 mg/ml。一清膠囊及其主要成分大黃、黃連、黃芩對痤瘡丙酸桿菌和表皮葡萄球菌均具有較好的抑菌作用，可見在痤瘡的治療中，一清膠囊在抗菌消炎方面的作用值得肯定。朱亞芳[21]體外抑菌實驗發(fā)現(xiàn)藥材黃芩、大黃、金銀花和單體成分小檗堿表現(xiàn)出良好的抑菌效果，并且小檗堿在3.13 μg/ml時即可抑制痤瘡丙酸桿菌， 與羅紅霉素的MIC值1.56μg/ml最為接近。王慶芬等[22]觀察枇芩顆粒劑(枇杷葉、黃芩、白花蛇舌草、大黃)的體外抑菌作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)枇芩顆粒劑對金黃色葡萄球菌有明顯抑菌作用，MIC 為0.05 g/ml；對痤瘡丙酸桿菌的體外抑菌效果為中度敏感，MIC為0.10 g/ml，可見枇芩顆粒抑菌效果明顯。

胡冬裴等[23]發(fā)現(xiàn)夏枯草提取物對3 種痤瘡致病菌(痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌)均有顯著抑制作用，作用強度：水提取物>乙醇提取物>超聲提取物。并且夏枯草不僅可以抑制細菌的生長，還可延長細菌生長延遲期。其作用機制可能通過影響受試菌細胞壁通透性，導(dǎo)致胞體K+、Mg2+的滲出而抑制細菌生長。

以上體外抑菌實驗，發(fā)現(xiàn)大黃、黃連、黃芩、金銀花、白花蛇舌草、夏枯草等清熱解毒中藥有較好的抑菌作用，然而體外實驗結(jié)果與臨床效果存在一定差異，可作為下一步動物藥效學(xué)和臨床體內(nèi)實驗的參考。

5 抗炎及免疫

多種細胞因子在痤瘡的發(fā)病中激活和相互作用[24]，腫瘤壞死因子(TNF)-α是單核巨噬細胞產(chǎn)生的一種促炎癥細胞因子，可誘導(dǎo)T細胞分化而對正常細胞產(chǎn)生直接殺傷作用；白細胞介素(IL)-1α可直接刺激中性粒細胞釋放炎癥遞質(zhì)。張麗等[25]發(fā)現(xiàn)采用消痤膠囊(由金銀花、連翹、黃芩、赤芍、丹參、薏苡仁、白芷、黃連、大黃、當(dāng)歸、甘草等)及清熱暗瘡?fù)韪深A(yù)的大鼠血清中TNF-α、IL-1α較治療前明顯下降；并且明顯降低大鼠棉球肉芽腫干重，與劑量成正比?？梢娤钅z囊在抗炎方面具有較好的作用，減輕痤瘡炎性細胞的損傷作用，改進炎性細胞修復(fù)。

王慧等[26]研究發(fā)現(xiàn)中度以上痤瘡瘢痕患者血清IgG、IgE、IgM 和C3 水平高于中度以上痤瘡無瘢痕患者、輕度痤瘡以及正常人組，作者推論痤瘡瘢痕形成與痤瘡嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，瘢痕形成過程作為一種過度的免疫應(yīng)答，大量的IgG、IgM 和IgE 型抗體增加，同時激活補體，產(chǎn)生炎性趨化因子，發(fā)揮協(xié)同作用，造成組織細胞損傷引起瘢痕。吳小紅等[27]通過蛇丹合劑(白花蛇舌草、丹參、黃芩、夏枯草、白蒺藜等)治療痤瘡，治療后血清中IgG和IL-2水平顯著下降，推測其對細胞和體液免疫的調(diào)節(jié)作用是其臨床治療的機制之一。該作者的另一項研究發(fā)現(xiàn)[28]，痤瘡患者外周血IgG， sIL-2R 水平比正常人顯著增高。病情越重， 外周血IgG、C3、IL-2 的水平越高。由此作者推論T細胞介導(dǎo)的細胞免疫存在于痤瘡發(fā)病早期，活化的體液免疫反應(yīng)和補體是促使痤瘡炎性丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫等形成的重要因素之一。

文娜等[29]采用面部刺絡(luò)閃罐及體針法治療聚合性痤瘡患者，療效滿意。針刺選痤瘡局部，局部常規(guī)消毒后，用一次性采血針從痤瘡中央挑刺后立即在其上用小罐閃火罐3 次，以出血0.5～1.0 ml為度；體針取穴雙側(cè)曲池、支溝、足三里、豐隆、內(nèi)庭，用0.25mm×40 mm 毫針垂直進針0.5～1.2 寸，施平補平瀉法，留針30 min，每周2 次，10 次為一個療程，連續(xù)2個療程。共治療30例，痊愈5例，顯效6例，有效16例，無效3例，總有效率為90.0%；同時發(fā)現(xiàn)治療后血清IL-1α水平均較治療前有顯著性下降，作者推測針灸可能通過降低血清IL-1α水平，調(diào)節(jié)機體的免疫功能，從而改善痤瘡的病變病理環(huán)境，促進其病變的恢復(fù)。劉長征等[30]采用圍刺(選取痤瘡局部、合谷、血海、豐隆、三陰交、大椎、肺俞)結(jié)合刺絡(luò)拔罐(大椎、肺俞)治療聚合性痤瘡，同樣認為針刺治療痤瘡可能是通過調(diào)節(jié)機體的免疫功能， 從而促進皮損的恢復(fù)。發(fā)現(xiàn)聚合性痤瘡患者血清IL-6 值遠高于健康人，治療后血清IL-6 水平較治療前均明顯下降。

炎癥反應(yīng)是痤瘡發(fā)病機制中的重要部分，免疫應(yīng)答又加重了痤瘡的炎癥。中藥復(fù)方可能通過調(diào)節(jié)幾種細胞因子，如TNF-α、IL-1α、IL-2、IgG等，下調(diào)細胞因子的表達，起到減輕炎癥反應(yīng)的作用。此外，細胞因子在瘢痕的形成過程中也起到重要作用，中醫(yī)藥淡化瘢痕的作用途徑有待進一步探究。針刺、拔罐、耳穴治療痤瘡，具有清熱解毒、通經(jīng)活絡(luò)、消癰散結(jié)的功效，結(jié)合辨證選穴，治療方法多樣，療效明顯，且可降低患者血清IL-1α、IL-6水平，從而調(diào)節(jié)免疫功能。

6 討論

痤瘡是皮膚科最常見的疾病之一，中醫(yī)學(xué)在痤瘡的治療中積累了豐富的經(jīng)驗，整體思想結(jié)合辨證論治，隨癥加減，治療方法也日趨多樣，內(nèi)治法如中藥湯劑和中成藥，湯劑以經(jīng)典方如枇杷清肺飲應(yīng)用最多，在成藥方面應(yīng)用較多的是丹參酮膠囊；外治法如中藥乳膏、中藥面膜倒膜和針灸等，臨床上均取得了良好的療效。同時近年來中醫(yī)藥對痤瘡的研究，從單一的改善癥狀到結(jié)合客觀的實驗室指標(biāo)，從內(nèi)分泌學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)等方面探究其治療痤瘡的作用機理，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥具有調(diào)節(jié)雄激素、抑制皮脂分泌、抗皮脂腺導(dǎo)管角化、抗痤瘡丙酸桿菌和抗炎調(diào)節(jié)免疫作用，與西醫(yī)對痤瘡的發(fā)病機制認識一致，側(cè)面印證中醫(yī)藥的科學(xué)性。

當(dāng)然，以上研究中也存在著一些值得注意的問題: ①一些研究科研設(shè)計不夠嚴(yán)謹(jǐn)，如未進行嚴(yán)格的隨機對照、雙盲研究，樣本量少，辨證分型標(biāo)準(zhǔn)和療效評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，中醫(yī)癥狀觀察只有主觀性的指標(biāo)。②抗痤瘡丙酸桿菌的研究基本為單味藥或中成藥的體外抑菌實驗，體外實驗結(jié)果與臨床效果仍存在一定差異，對內(nèi)服中藥尤其是中藥復(fù)方，應(yīng)該加強動物藥效學(xué)和臨床體內(nèi)實驗。③調(diào)節(jié)免疫的研究，觀察指標(biāo)主要為TNF-α、IL-1α、IgG、IL-2、sIL-2R、IL-6等單個因子，免疫系統(tǒng)能通過各種反饋而進行自我調(diào)節(jié)，一種因子可有多種免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)， 一種免疫效應(yīng)又可由多種因子介導(dǎo)，因子之間互相刺激、互相制約，中藥復(fù)方所作用的靶點應(yīng)該是多方面的，作用機理是多環(huán)節(jié)多途徑的整體調(diào)節(jié)，不僅僅局限在單個因子的上調(diào)或下調(diào)。因此，今后中醫(yī)藥治療痤瘡的研究不應(yīng)局限于臨床經(jīng)驗的總結(jié)，應(yīng)該繼續(xù)加強機制研究，嚴(yán)格的隨機對照、統(tǒng)一療效評價標(biāo)準(zhǔn)、增加客觀指標(biāo)，使治療結(jié)果更具說服力。不僅僅著力解決一方一藥和某個指標(biāo)的問題，更從宏觀的角度來審視和探索。

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1.國家中醫(yī)藥管理局資助“十二五”中醫(yī)藥重點學(xué)科-中醫(yī)皮膚病學(xué)；2.國家中醫(yī)藥管理局資助“十二五”重點?？?皮膚科；3.上海市衛(wèi)計委中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃(No.ZY3-CCCX-1-1008)；4.上海市衛(wèi)計委中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃(No.ZY3-CCCX-3-3008)

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)岳陽臨床醫(yī)學(xué)院本碩連續(xù)碩士研究生2009級(上海 200437)；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科(上海 200437)

△通訊作者

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.24.069

1003-8914(2016)-24-3690-05

?斌

2016-04-25)