靳懷運，王劍鋒

作者單位：(233000)中國安徽省蚌埠市，蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院眼科

?

·文獻綜述·

翼狀胬肉發(fā)病機制研究進展

靳懷運，王劍鋒

作者單位：(233000)中國安徽省蚌埠市，蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院眼科

Citation:Jin HY, Wang JF.Progress of research on pterygial pathogenesis.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(6):1080-1083

摘要

關鍵詞：翼狀胬肉；發(fā)病機制；研究進展；慢性刺激

引用：靳懷運，王劍鋒.翼狀胬肉發(fā)病機制研究進展.國際眼科雜志2016;16(6):1080-1083

0引言

翼狀胬肉是常見的眼表疾病之一，表現(xiàn)為鼻側或顳側球結膜及纖維血管組織呈三角形增生，并向角膜中央生長，因其形狀與昆蟲的翅膀相似而得名，臨床上以發(fā)生于鼻、顳側瞼裂區(qū)者多見，可雙眼發(fā)病。其確切病因與發(fā)病機制至今尚未完全清楚，目前認為其發(fā)生、發(fā)展是多種因素共同作用的結果。為了對其發(fā)病機制研究進展有更全面的了解，指導臨床對本病的預防和治療，現(xiàn)將翼狀胬肉發(fā)病機制的研究進展作一綜述。

1環(huán)境因素的影響

本病的確切病因與發(fā)病機制雖然尚未完全弄清，但流行病學研究認為，本病與環(huán)境因素密切相關，眼部長期遭到陽光照射與風沙、花粉、粉塵等長期、慢性刺激是主要誘因，各種因素導致的慢性炎癥刺激被認為是胬肉生長的必要條件。研究表明翼狀胬肉多發(fā)于戶外工作的人群，在漁民、農民、海上石油工人及養(yǎng)路作業(yè)工人中發(fā)病率較高[1-2]，可能與他們長期受到大量陽光照射及環(huán)境中有較多致炎因素有關。許多研究表明，紫外線輻射在翼狀胬肉發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[3-6]。在全球范圍內，翼狀胬肉多發(fā)生于赤道部以南及以北37°緯度范圍內的地區(qū)，形成被稱為“翼狀胬肉帶”的區(qū)域。此地理位置光照強 ,且日照時間也長，紫外線輻射時間長、輻射強度大。

紫外線輻射的有害作用來自兩個方面，即氧自由基的形成引起的氧化應激損傷和直接的光毒性。氧自由基可以損傷細胞的DNA、蛋白質及脂質,即細胞的氧化應激損傷。DNA的損傷可導致基因突變和雜合子丟失，從而導致細胞增殖和基因組不穩(wěn)定[7]。8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxy-deoxyguanosine，8-OHdG)是活性氧自由基(ROS)引起DNA氧化損傷和氧化應激狀態(tài)的敏感指標和生物標志物, 其產(chǎn)生原因很多, 當組織遭到電離輻射、化學致癌物代謝活化及細胞正常新陳代謝過程產(chǎn)生大量ROS直接攻擊DNA的鳥嘌呤堿基第8位碳原子時, 使脫氧鳥苷氧化為8-OHdG。8-OHdG 會干擾 DNA 復制，促使G-C至A-T突變增加。Kau等[8]用ELISA方法研究氧化應激標記物8-OHdG發(fā)現(xiàn) ,翼狀胬肉組織中含量是正常結膜組織的4.7倍，達到 55.93ng/mg DNA水平。Ismaeel 等[9]也在實驗中發(fā)現(xiàn)了翼狀胬肉組織中氧化應激的標記物 8-OHdG的過度表達。這些研究表明了DNA氧化損傷與翼狀胬肉發(fā)病的高度相關性。NO作為一種血管內皮舒張因子，其功能是保護組織抵抗氧化應激損傷。Ozdemir等[10]在對整個翼狀胬肉的免疫組化檢測發(fā)現(xiàn) NO的產(chǎn)生顯著下降，提示了翼狀胬肉組織抗氧化損傷能力的下降。

紫外線的光毒性主要是紫外線輻射在眼表對角鞏膜緣組織結構的直接破壞。完整的角膜緣是抑制結膜向角膜生長的屏障，在正常生理條件下，角膜緣干細胞的高增殖活性抑制了結膜上皮細胞的長入，并且防止角膜緣部結膜血管向角膜長入。長期紫外線暴露會引起角鞏膜緣干細胞受損以及結膜反復損傷,導致角鞏膜緣干細胞功能障礙及數(shù)目減少，角膜結膜屏障功能破壞，引起結膜及結締組織向角膜過度增生而形成翼狀胬肉。紫外線輻射通過上述兩種機制能夠誘導各種炎癥因子的表達，如IL-6、IL-8和TNF-α。Di Girolamo 等[11]在實驗中發(fā)現(xiàn)紫外線照射以時間和劑量相關的方式誘導了翼狀胬肉上皮細胞中IL-6和 IL-8表達，IL-6和 IL-8是重要的炎癥因子，能引發(fā)炎癥反應、血管新生和細胞增殖，刺激翼狀胬肉的發(fā)生、生長。石凡軍等[12]研究發(fā)現(xiàn)，翼狀胬肉IL-6、TNF-α表達較正常球結膜組織顯著增加。各種炎癥因子作用于結膜組織，直接或間接的誘導炎癥細胞浸潤及促進細胞增殖，長期慢性炎癥刺激誘導翼狀胬肉生長。

2細胞增殖和凋亡機制

研究表明，在翼狀胬肉生長過程中，細胞凋亡失控，增殖大于凋亡，引發(fā)結膜彈性纖維、膠原纖維組織、新生血管膜過度增殖。多種調節(jié)細胞增殖與凋亡的基因參與了翼狀胬肉組織的過度增殖。細胞凋亡是促進細胞凋亡基因表達較抑制細胞凋亡基因表達作用較強的結果。抑制細胞凋亡的基因包括Bcl-2和Bcl-xl，促進細胞凋亡的基因包括Bax、Bad、Bak和Bcl-xs。抑制凋亡的基因 Bcl-2能與促進凋亡的基因Bax形成異二聚體。目前認為Bcl-2和Bax的比例決定了細胞的凋亡[13]，即Bcl-2水平下降則無法平衡Bax的作用，機體細胞凋亡，反之則產(chǎn)生細胞增殖。李娟等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)，Bcl-2在翼狀胬肉頭部、頸部、體部均表達增高，頭部表達最高。認為翼狀胬肉頭部較其他部位細胞凋亡少，增殖能力強，存在過度修復。蘭榕等[15]采用免疫組化法檢測初發(fā)及復發(fā)性翼狀胬肉中Bcl-2的表達發(fā)現(xiàn)，翼狀胬肉中Bcl-2的表達強度明顯高于正常球結膜，復發(fā)性翼狀胬肉中Bcl-2表達強度明顯高于初發(fā)性翼狀胬肉，證明了Bcl-2在翼狀胬肉增殖及復發(fā)中的重要作用。Tan 等[16]在實驗中發(fā)現(xiàn)，翼狀胬肉的上皮細胞中有抑制凋亡基因Bcl-2的表達而正常的結膜組織中不表達，Bax在兩種上皮組織中均表達。

p53基因作為抑癌基因, 重要的生物學作用是調控腫瘤成長。p53基因有野生型和突變型兩種，野生型為抑制細胞增殖基因，生物學作用是調控細胞活動周期和誘導異常細胞凋亡 ,維持基因組和細胞穩(wěn)定 ,抑制腫瘤細胞增殖。但當p53基因發(fā)生突變或丟失時即轉變?yōu)橥蛔冃蚿53,從而改變其原有的功能引起細胞生長失控 。當翼狀胬肉組織上皮細胞中存在p53突變，從而使p53 腫瘤抑制基因作用消失，導致結膜組織過度增生和纖維血管組織增生。p53突變基因可影響蛋白質代謝，使蛋白質在組織中集聚。因此采用免疫組化方法可以檢測到突變型p53基因。Khalfaoui等[17]研究認為在正常人結膜組織中p53的表達是弱性的，推斷其在翼狀胬肉的發(fā)病機制中可能發(fā)揮重要作用，使原發(fā)性翼狀胬肉增生活躍和術后復發(fā)，p53可以作為了解翼狀胬肉病理生理的生物標志物。也有研究發(fā)現(xiàn),在翼狀胬肉中p63(p53同系物)和p16(抑癌基因)也存在異常表達[18]。

Ki-67是細胞核內與細胞增殖相關的蛋白抗原，在G0期不表達，常出現(xiàn)在G1中晚期，S期和G2期逐漸增加，細胞有絲分裂期達到高峰，之后迅速降解或丟失抗原決定族,它的表達標志細胞分裂增殖較強。顧秋艷[19]在她的對照研究中發(fā)現(xiàn)，Ki-67蛋白在翼狀胬肉組織中的表達顯著高于正常結膜組織，且進展期翼狀胬肉中表達陽性率較靜止期高，表明Ki-67在翼狀胬肉發(fā)生、進展中發(fā)揮重要作用。同時在研究中發(fā)現(xiàn)，RhoC在翼狀胬肉中表達明顯增加，RhoC作為原癌基因超家族的重要成員，參與了腫瘤發(fā)生、發(fā)展的每個環(huán)節(jié)，它的過度表達提示翼狀胬肉具有類似腫瘤組織的特性。

端粒酶是由小分子 RNA 和蛋白質組成的一種核糖核蛋白逆轉錄酶，在正常人體細胞中，端粒酶的活性受到相當嚴格的調節(jié)控制，只有在造血干細胞等各種干細胞和生殖細胞這些具有不斷分裂增殖能力的細胞之中才可以檢測到具有活性的端粒酶。有報道發(fā)現(xiàn)，在翼狀胬肉組織尤其是上皮組織中表達端粒酶，而在正常結膜組織中不表達[20]。翼狀胬肉組織中發(fā)現(xiàn)端粒酶的存在說明翼狀胬肉具有不斷分裂增殖的特性，其細胞增殖活動強于細胞凋亡。

3新生血管生成

組織病理學研究認為纖維組織增殖與新生血管形成是翼狀胬肉的病理基礎。新生血管是指從正常生長的血管系統(tǒng)中發(fā)生血管內皮細胞的移行，新形成的血管分支。在人體生長發(fā)育、排卵、創(chuàng)傷愈合等生理變化的過程中廣泛存在新生血管的形成。病理性的新生血管則廣泛存在于腫瘤的生長及多種嚴重眼病中，如新生血管性青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變、濕性老年性黃斑變性等。在新生血管形成的過程中，多種新生血管因子的激活、細胞外基質的合成和內皮細胞的遷移等多種機制共同參與。這些因子包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、肝素結合性表皮生長因子(HB- EGF)、血小板源性生長因子、轉化生長因子β，其中VEGF的作用被認為是最有效和最特異的，研究較多。通過對手術切除的標本進行微血管密度(microvessel density，MVD)的研究發(fā)現(xiàn)，翼狀胬肉組織較正常球結膜組織的MVD顯著增高，且與VEGF的高表達呈正相關，表明翼狀胬肉的形成與新生血管生成關系密切[21]。

VEGF是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可以促進內皮細胞分裂，增加血管通透性以及細胞的增殖和遷移，可在體內誘導血管新生，參與多種新生血管性疾病的發(fā)生，低氧及某些細胞因子的刺激可導致VEGF的產(chǎn)生。較多文獻報道胬肉組織具有高含量的VEGF表達。Gharaee等[22]實驗中檢測翼狀胬肉中VEGF的表達,發(fā)現(xiàn)翼狀胬肉組織中表達量明顯增加，認為其在翼狀胬肉發(fā)生、生長過程中發(fā)揮重要作用。Peng 等[23]檢測翼狀胬肉組織中VEGF蛋白的表達及基因型，結果顯示在60例翼狀胬肉組織中有48例存在VEGF的過度表達，且VEGF 936C>T基因型為主。另有其他因子也被發(fā)現(xiàn)在翼狀胬肉中表達增高，如基質細胞衍生因子-1[24](SDF-1)、缺氧誘導因子-1[25](HIF-1)、環(huán)氧化酶2[26](Cox-2)、組織因子(TF)[27]在翼狀胬肉中表達增高，這些因子的表達增高與VEGF表達增高具有正相關性，認為它們對VEGF的作用起到協(xié)同作用。

4基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases，MMPs)作為一種能夠降解細胞外基質的蛋白水解酶，參與機體的生長發(fā)育和許多病理過程，如細胞外基質的破壞和重塑等?；|金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)是機體自身產(chǎn)生的特異性抑制基質金屬蛋白酶(MMP)的蛋白質。當MMPs在組織中表達增高超過TIMPs的抑制作用時，MMPs能增加炎性細胞、血管生成因子和生長因子的組織浸潤能力，能在血管新生時促進內皮細胞的移行,并促進細胞的增殖。研究發(fā)現(xiàn)，MMPs在翼狀胬肉中表達較正常結膜增加[28-29]， 研究者認為其在促進新生血管形成、纖維細胞增殖中與其它相關因子發(fā)揮協(xié)同作用，共同促進翼狀胬肉的形成與生長。

5病毒感染

有學者認為，翼狀胬肉的發(fā)生與人類乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染有關。HPV可導致p53基因突變，導致組織增殖，與皮膚與粘膜的瘤樣增生性疾病有關，可能與翼狀胬肉的增殖有關。但目前的研究未能證實HPV在翼狀胬肉發(fā)病中的作用。Hsiao等[30]用PCR技術檢測65例翼狀胬肉標本，僅2例組織中發(fā)現(xiàn)HPV-18存在。Hamed-Azzam 等[31]用免疫組化技術檢測100例翼狀胬肉標本中HPV 的表達，結果未發(fā)現(xiàn)1例組織中HPV陽性表達，認為HPV可能與翼狀胬肉的發(fā)病機制無關。還有學者認為單純皰疹病毒(HSV)也參與了翼狀胬肉的發(fā)生，HSV可引起單皰病毒性角膜炎，導致角膜的損害，尤其是當角鞏膜緣屏障功能的損害時，為翼狀胬肉組織增生、 新生血管侵襲提供了條件。但在一項對單純皰疹病毒和胬肉的相關性研究中未能發(fā)現(xiàn)兩者有顯著相關性[32]。由于目前各項研究結果具有明顯差異性，因此病毒感染與翼狀胬肉的關系仍不明確，仍待進一步研究明確。

6小結

綜上所述，翼狀胬肉是多種因素共同參與、多種機制共同作用的結果，目前發(fā)病具體原因尚不完全清楚，其發(fā)病機制有待進一步明確。但多數(shù)研究表明，翼狀胬肉的生物學行為傾向于良性腫瘤樣病變，如何有效地調控結膜細胞的異常增殖與凋亡、抑制翼狀胬肉纖維組織增生和新生血管形成，可能是翼狀胬肉預防、 治療和減少術后復發(fā)的根本方法，也是我們進一步的研究方向。

參考文獻

1 Mauro J, Foster CS.Pterygia:pathogenesis and the role of subconjunctival bevacizumab in treatment.SemiOphthalmol2009;24(3):130-134

2張賢，林堅. 公路粉塵對養(yǎng)路作業(yè)工人健康影響分析. 應用預防醫(yī)學2015;21(2):92-93

3 Yam JC, Kwok AK. Ultraviolet light and ocular diseases.IntOphthalmol2014;34(2):383-400

4 Threlfall TJ,English DR.Sun exposure and pterygium of the eye: a dose-response curve.AmJOphthalmol1999;128(3):280-287

5 Sherwin JC, Hewitt AW, Kearns LS,etal.The association between pterygium and conjunctival ultraviolet autofluorescence: the Norfolk Island Eye Study.ActaOphthalmol2013;91(4):363-370

6 Asokan R,Venkatasubbu RS,Velumuri L,etal．Prevalence and associated factors for pterygium and pinguecula in a South Indian population.OphthalmicPhysiolOpt2012;32(1):39-44

7 Maxia C，Perra MT，Demurtas P，etal．Expression of survivin protein in pterygium and relationship with oxidative DNA damage．JCellMolMed2008;12(6A):2372-2380

8 Kau HC，Tsai CC，Lee CF，etal．Increased oxidative DNA damage，8-hydroxydeoxy-guanosine，in human pterygium．Eye2006;20(7)：826-831

9 Ismaeel OMS, Jaafar H, Ibrahim M.Detection of 8-hydroxy-deoxyguanosine enzyme in recurrent pterygium raising a question on its role on recurrence.IntJOphthalmol2010;3(3):245-248

10 Ozdemir G, Inanc F, Kilinc M.Investigation of nitric oxide in pterygium.CanJOphthalmol2005;40(6):743- 746

11 Di Girolamo N，Kumar RK，Coroneo MT，etal．UVB - mediated induction of interleukin - 6 and - 8 in pterygia and cultured human pterygium epithelial cells．InvestOphthalmolVisSci2002;43 (11):3430-3437

12 石凡軍，張勝權，孫功勛,等. 翼狀胬肉中IL-6、TNF-α基因的表達. 皖南醫(yī)學院學報 2015;34(4):322-324

13 Yang E,Zha J,Jockel J,etal.Bad,a heterodimeric partner for Bcl-XL and Bcl-2,displaces Bax and promotes cell death.Cell1995；80(2):285-288

14 李娟，廖榮豐，王劍鋒，等. Bcl-2、CD34在初發(fā)性翼狀胬肉組織中的表達.蚌埠醫(yī)學院學報2013；38(8):992-994

15 蘭榕,鄭曦,金輝,等. 翼狀胬肉40例凋亡抑制因子Bcl-2表達的檢測分析. 福建醫(yī)藥雜志2015；37(5):67-69

16 Tan D，Tang W，Liu Y，etal．Apoptosis and apoptosis related gene expression in normal conjunctiva and pterygium．BrJOphthalmol2000；84(2):212-216

17 Khalfaoui T，Mkannez G，Colin D，etal．Immunohistochemical analysis of vascular endothelial growth factor (VEGF) and p53 expression in pterygium from Tunisian patients．PatholBiol(Paris) 2011；59(3):137-141

18 Ramalho FS, Maestri C,Ramalho LN,etal.Expression of p63 and p16 in primaryand recurrent pterygia.GraefesArchClinExpOphthalmol2006；244(10):1310-1314

19顧秋艷. RhoC和Ki-67蛋白在翼狀胬肉中的表達與臨床病理特點的關系. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志2014；23(36):3993-3995

20 Shimmura S,Ishioka M,Hanada K,etal.Telomerase activi-tyand p53 expression in pterygia.InvestOphthalmolVisSci2000；41 (6):1364-1369

21 Zhang J,Zhang M,Li X,etal.Correlation of vascular endothelial growth factor and CD105-microvascular density in primary pterygium.JHuazhongUnivSciTechnologMedSci2011；31(4):560-564

22 Gharaee H, Shayegan MR, Khakzad MR，etal．The expression of vascular endothelial growth factor in pterygium tissue of atopic patients．IntOphthalmol2014；34(6):1175-1181

23 Peng ML,Tsai YY,Tung JN，etal．Vascular endothelial growth factor gene polymorphism and protein expression in the pathogenesis of pterygium.BrJOphthalmol2014；98(4):556-561

24林舟橋,林丹丹,王佩飛. 基質細胞衍生因子-1在活動期翼狀胬肉中的表達情況. 全科醫(yī)學臨床與教育 2015；13(1):29-30

25李明淵，唐仁泓. HIF-1與VEGF在翼狀胬肉中的表達及意義.眼科研究2009；27(3):214-217

26 Park CY,Choi JS,Lee SJ,etal.Cyclooxygenase-2-expressing macrophages in human pterygium co-express vascular endothelial growth factor.MolVis2011；17(12):3468-3480

27 Ando R, Kase S, Ohashi T,etal.Tissue factor expression in human pterygium.MolVis2011；17(1):63-69

28 Yang SF, Lin CY, Yang PY,etal.Increased expression of gelatinase (MMP-2 and MMP-9) in pterygia and pterygium fibroblasts with disease progression and activation of protein kinase C.InvestOphthalmolVisSci2009；50(10):4588-4596

29 Tsai Y，Chiang C，Yeh KT，etal．Effect of TIMP-1 and MMP in pterygium invasion．InvestOphthalmolVisSci2010；51(7):3462-3467

30 Hsiao CH, Lee BH, Ngan KW,etal.Presence of human papillomavirus in pterygium in Taiwan.Cornea2010;29(2):123-127

31 Hamed-Azzam S,Edison N,Briscoe D,etal.Identification of human papillomavirus in pterygium．ActaOphthalmol2015;4(1):1-3

32 Chen YF，Hsiao CH，Ngan KW，etal．Herpes simplex virus and pterygium in Taiwan．Cornea2008;27(3):311-313

Progress of research on pterygial pathogenesis

Huai-Yun Jin, Jian-Feng Wang

Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College, Bengbu 233000, Anhui Province, China

Correspondence to:Jian-Feng Wang. Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College, Bengbu 233000, Anhui Province, China. 7852978@qq.com

Received：2016-01-28Accepted：2016-05-06

Abstract
?Pterygium is one of the most common ocular surface diseases. Its exact etiology and pathogenesis are not completely understood. At present, it is considered that its occurrence and development is the result of many factors.Current studies have indicated that the occurrence of pterygium is closely related to the environmental factors.Long time exposure to sunlight，dust, pollen and other long-term chronic stimulation are the main incentive factors.Various factors have caused limbal barrier dysfunction, induced the level of a variety of growth factors and inflammatory factors increased, so that the conjunctival tissue degenerate and proliferate to the cornea in the formation of pterygium. In this paper, the research progress of the pathogenesis of pterygium is reviewed.

KEYWORDS:?pterygium; pathogenesis; research progress; chronic stimulation

作者簡介：靳懷運，在讀碩士研究生，研究方向：白內障和眼表疾病。

通訊作者：王劍鋒，碩士，主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導師，眼科副主任，研究方向：青光眼、白內障、眼表疾病及斜弱視.7852978@qq.com

收稿日期：2016-01-28 修回日期： 2016-05-06

翼狀胬肉是常見的眼表疾病之一，其確切病因和發(fā)病機制至今尚未完全清楚，目前認為其發(fā)生、發(fā)展是多種因素協(xié)同作用的結果?，F(xiàn)有研究表明，翼狀胬肉的發(fā)生與環(huán)境因素有密切關系。眼部長期遭到陽光照射及風沙、花粉、粉塵等長期慢性刺激是主要誘因。多種因素促使角膜緣屏障功能障礙，誘發(fā)各種生長因子及炎癥因子，使結膜組織變性增生向角膜生長形成胬肉。我們對翼狀胬肉發(fā)病機制的研究進展進行綜述。

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.6.19