胡馨月　霍麗娟

030001　太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科

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·綜述·

益生菌治療幽門螺桿菌的現(xiàn)狀

胡馨月霍麗娟

030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科

摘要：幽門螺桿菌(Hp)是引起上消化道疾病的主要致病菌之一，并且其在許多消化系統(tǒng)以外疾病的發(fā)生發(fā)展中也起著一定的作用。由于Hp對抗生素耐藥率的逐年升高，目前公認(rèn)的根除Hp方案即標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(一種質(zhì)子泵抑制劑+兩種抗生素)的根除率已明顯降低。臨床研究證實，國際上推薦的序貫療法和伴同療法在中國并未明顯提高Hp根除率。鉍劑四聯(lián)療法在一定程度上可提高Hp根除率。近年來益生菌在根除Hp治療中的作用受到了重視，國內(nèi)外學(xué)者們就益生菌能否提高Hp根除率進(jìn)行了多方面研究，此文就目前益生菌治療Hp的現(xiàn)狀作一綜述。

關(guān)鍵詞：幽門螺桿菌；益生菌；根除率

幽門螺桿菌(Hp)為微需氧、螺旋狀革蘭陰性菌屬，在pH為4.0～8.5條件下存活[1]，可引起胃腸道及其以外的多種疾病，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、冠狀動脈性心臟病、缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等疾病[2]。目前Hp已被世界衛(wèi)生組織列為一類致癌因子。因此根除Hp是治療上述疾病的關(guān)鍵。

1Hp的致病機(jī)制

Hp的致病機(jī)制主要包括以下5個方面：(1)Hp具有游走性和驅(qū)動性這主要依賴于Hp的鞭毛結(jié)構(gòu)，定植于胃黏膜表面，且鞭毛上基因與發(fā)病有關(guān)，而無鞭毛的Hp不能游動、黏附[3]。(2)Hp具有耐酸性Hp產(chǎn)生的尿素酶可水解尿素，產(chǎn)生氨氣和二氧化碳，升高其周圍的pH，起到保護(hù)自身的作用[3]。(3)Hp具有黏附性作為Hp外膜蛋白的尿素酶，還參與黏附定植[4]。除尿素酶外，Hp的表面蛋白還含有多種黏附分子，可使其黏附于胃黏膜上皮細(xì)胞，將毒力因子輸入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致胃炎、消化性潰瘍等疾病，因此Hp的黏附作用在致病過程中尤為關(guān)鍵[3]。(4)Hp產(chǎn)生毒力因子空泡毒素A(VacA)和空泡毒素相關(guān)蛋白(CagA蛋白)可引起消化性潰瘍和胃癌，VacA可結(jié)合靶細(xì)胞膜上的特異性受體，造成細(xì)胞空泡變性和細(xì)胞膜穿孔，VacA還能直接損傷胃黏膜，抑制胃上皮細(xì)胞修復(fù)，引起胃黏膜細(xì)胞凋亡[5]。(5)Hp產(chǎn)生抗氧化酶系Hp激活的炎性細(xì)胞可產(chǎn)生大量的氧自由基來對抗Hp[6]，而Hp能產(chǎn)生抗氧化酶系，有效清除自由基對Hp的作用[7]。

2根除Hp治療現(xiàn)狀

目前根除Hp經(jīng)典的三聯(lián)療法，即一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+兩種抗生素，但該方案的根除率因Hp對抗生素耐藥率的逐年升高而逐漸降低。2012年《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》指出，Hp的耐藥率在全國范圍內(nèi)均有所升高，部分地區(qū)的抗生素耐藥率高達(dá)50%～70%[8]，即使將根除方案的療程從7 d延長至10 d或14 d，根除率僅能提高5%，且延長療程存在發(fā)生藥物不良反應(yīng)以及患者依從性差等弊端，目前根除率也僅達(dá)到65%[9]。為提高Hp的根除率，國際上提出了“序貫療法”(前5 d服用PPI+阿莫西林，后5 d服用PPI+克拉霉素+甲硝唑)和“伴同療法”(同時服用PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑)，但中國的多中心臨床研究顯示這兩種療法的根除率較標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法并無顯著提高[9]。近年來益生菌制劑在根除Hp治療中的應(yīng)用受到學(xué)者們的高度重視。有研究表明，益生菌可減輕或消除根除Hp治療導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡，但是否可提高根除率有待進(jìn)一步證實。

益生菌是指攝入一定數(shù)量后能對宿主健康起到有益作用的微生物活體[10]，包括細(xì)菌(乳酸菌、雙歧桿菌、鏈球菌)、真菌(酵母菌)。益生菌在治療消化系統(tǒng)感染性疾病等方面的作用已得到廣泛認(rèn)可，目前用于治療的益生菌種類有乳酸菌、雙歧桿菌、部分鏈球菌和酵母菌等。國內(nèi)外學(xué)者在體內(nèi)外對益生菌治療Hp進(jìn)行了研究。有動物實驗證明，布拉氏酵母菌可抑制Hp黏附從而提高其根除率[11]；段志英等[12]的臨床試驗觀察枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌與雙歧三聯(lián)活菌對Hp的根除率的影響，結(jié)果表明兩種益生菌均可提高Hp根除率；杜奕奇[13]發(fā)現(xiàn)加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌(培菲康)的Hp根除率比單純使用三聯(lián)或四聯(lián)療法可提高10%～20%；Takahashi等[14]的研究證實，酪酸梭菌能顯著減少無菌鼠永久性感染Hp后胃內(nèi)致病菌的數(shù)量；對于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)根除Hp失敗的患者，Sheu等[15]的研究顯示，四聯(lián)療法加用含乳酸桿菌和雙歧桿菌的酸奶4周，根除率較單用四聯(lián)療法提高20%。

3益生菌根除Hp可能的機(jī)制

3.1細(xì)菌可能的作用機(jī)制

3.1.1使胃內(nèi)pH降低益生菌尤其是乳酸菌可通過代謝產(chǎn)物降低胃內(nèi)pH，使胃酸更大程度地發(fā)揮抑菌作用。胃內(nèi)的首要保護(hù)屏障為胃酸屏障和黏膜屏障，Hp產(chǎn)生的尿素酶可分解尿素，產(chǎn)生氨氣和二氧化碳，升高Hp周圍的pH[3]。PPI作為根除Hp的經(jīng)典用藥，主要作用為抑制Hp的三磷酸腺苷酶活性，直接殺菌[16]，且可以為抗生素提供更為良好的作用環(huán)境，使之不易被胃酸降解，從而使抗生素更好地發(fā)揮抗菌作用[17]。但PPI會升高胃內(nèi)pH，從而使胃酸的滅菌作用減弱。Bhatia等[18]研究發(fā)現(xiàn)，乳酸菌通過糖代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸和細(xì)菌素均可抑制Hp。短鏈脂肪酸(如乳酸、醋酸、丙酸和酪酸等)可降低胃內(nèi)pH，與其他兩種脂肪酸相比，醋酸和乳酸抑制Hp的生長有劑量依賴性，且療效更為顯著[19]。細(xì)菌素既具有抗菌作用，也可以抑制Hp尿素酶的產(chǎn)生。

3.1.2刺激黏蛋白的分泌以增強(qiáng)黏膜屏障研究發(fā)現(xiàn)，在Hp相關(guān)性胃炎中上皮細(xì)胞的黏液分泌減少[20]。益生菌可通過促進(jìn)分泌黏蛋白的基因表達(dá)，還原胃黏膜的滲透性或抑制Hp的黏附[21]。

3.1.3調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答Hp除可產(chǎn)生抗氧化酶系外，還可引起炎性反應(yīng)應(yīng)答，其特點是釋放多種炎性介質(zhì)，如趨化因子和細(xì)胞因子[22]。益生菌能降低致炎因子白細(xì)胞介素-8(IL-8)和干擾素-γ(IFN-γ)的水平，減輕胃黏膜的中性粒細(xì)胞浸潤，并能促進(jìn)抗炎因子IL-4和IL-10的產(chǎn)生進(jìn)而誘導(dǎo)Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答，并通過與上皮細(xì)胞的相互作用和調(diào)節(jié)抗炎細(xì)胞因子的分泌來調(diào)節(jié)宿主的免疫應(yīng)答，最終抑制炎性反應(yīng)的活動[23]。

3.2真菌可能的作用機(jī)制

Hp在胃內(nèi)定植最重要的環(huán)節(jié)為黏附，真菌可以通過優(yōu)勢菌群的競爭作用抑制Hp黏附[24]。體外研究發(fā)現(xiàn)，布拉氏酵母菌可以聯(lián)合胃內(nèi)消化酶和低pH共同抵抗Hp，從而降低Hp生存能力及其對胃上皮的黏附作用，布拉氏酵母菌還可以產(chǎn)生唾液酸苷酶，選擇性清除α2，3相關(guān)的唾液酸(α2，3-linked sialic acid)，從而抑制Hp的黏附功能，減少Hp對胃和十二指腸上皮的黏附[25]。

4臨床研究進(jìn)展

目前益生菌聯(lián)合三聯(lián)療法用于提高Hp的根除率已越來越受到重視，但在選擇益生菌的種類、如何與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法配伍、用藥療程以及益生菌可否單獨(dú)用于根除Hp等方面仍需要進(jìn)一步探討。

在基礎(chǔ)和臨床研究中，國內(nèi)外學(xué)者均對如何選擇和使用益生菌進(jìn)行了深入探討。劉翔等[26]的動物實驗證實，抗生素的廣泛使用可導(dǎo)致胃內(nèi)菌群失調(diào)，從而引起Hp感染率升高，且標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法中的兩種抗生素聯(lián)用同樣會造成胃內(nèi)菌群失調(diào)加重，通過補(bǔ)充乳酸桿菌和雙歧桿菌可將菌群失調(diào)發(fā)生率以及Hp感染率降低。Du等[27]的臨床試驗也證實，益生菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療的Hp根除率比單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法提高20%，無論在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療前或治療后使用益生菌均可提高Hp根除率，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。段志英等[12]的研究表明，在應(yīng)用三聯(lián)療法的同時加用枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊或雙歧三聯(lián)活菌腸溶膠囊均能提高Hp根除率。在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法之前、同時以及之后使用益生菌可以提高Hp根除率，其可能的作用機(jī)制分別是：益生菌可降低胃內(nèi)Hp的定植密度，再使用抗生素更容易殺滅Hp；反之，較多數(shù)量的Hp黏附于胃黏膜表面，形成生物被膜，使Hp不能與抗生素接觸，易導(dǎo)致治療失敗[28]；益生菌與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法同時應(yīng)用時，益生菌發(fā)揮了抗Hp的作用；在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法之后應(yīng)用益生菌，益生菌不僅可避免被抗生素破壞，還能盡快重建胃內(nèi)微生態(tài)，避免在易感期重復(fù)感染[29]。

目前有證據(jù)證實，單獨(dú)使用益生菌可提高Hp根除率。有研究發(fā)現(xiàn)，益生菌在根除無癥狀的Hp感染方面有一定的療效。Cruchet等[30]的雙盲隨機(jī)對照臨床試驗評估約氏乳桿菌或副干酪乳桿菌作為特殊的介入方式根除Hp，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受有生物活性的約氏乳桿菌或副干酪乳桿菌的Hp根除率均高于接受滅活的約氏乳桿菌或副干酪乳桿菌以及使用安慰劑，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Gotteland等[31]的隨機(jī)試驗顯示，接受抗生素組和布拉氏酵母菌組均有明顯好轉(zhuǎn)，而接受嗜酸乳桿菌組和無治療組則無明顯改變，結(jié)果表明不同益生菌抑制Hp的療效各有不同。

在真菌聯(lián)合抗生素根除Hp方面：高成城等[32]的臨床試驗證明，布拉氏酵母菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的Hp根除率比單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法有明顯提高，布拉氏酵母菌與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法同時使用的根除率為82.9%，在使用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法前使用布拉氏酵母菌的根除率為83.7%，單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率為63.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；譚力學(xué)等[33]的臨床研究表明，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法聯(lián)合布拉氏酵母菌的Hp根除率為90%，單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率為66%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。目前有關(guān)真菌用于根除Hp的報道較少，其作用及其確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

5總結(jié)

目前提高Hp根除率已成為亟待解決的迫切問題，需解決的主要問題是選擇何種優(yōu)勢菌株用于提高Hp根除率，且具體應(yīng)用的方法及療程也是影響Hp根除率的重要因素。益生菌在Hp根除治療中的作用還有待進(jìn)一步的臨床驗證。

參考文獻(xiàn)

1 Yang JC, Lu CW, Lin CJ. Treatment of Helicobacter pylori infection: current status and future concepts[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20: 5283-5293.

2 Medeiros JA, Pereira MI. The use of probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy[J]. J Clin Gastroenterol, 2013, 47: 1-5.

3 陳云華, 汪春蓮, 謝云. 幽門螺桿菌致病機(jī)制及益生菌防治作用的研究進(jìn)展[J]. 世界華人消化雜志, 2007, 15: 2690-2697.

4 Radosz-Komoniewska H, Bek T, Józ＇wiak J, et al. Pathogenicity of Helicobacter pylori infection[J]. Clin Microbiol Infect, 2005, 11: 602-610.

5 de Bernard M, Cappon A, Del Giudice G, et al. The multiple cellular activities of the VacA cytotoxin of Helicobacter pylori[J]. Int J Med Microbiol, 2004, 293: 589-597.

6 Kusters JG, van Vliet AH, Kuipers EJ. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection[J]. Clin Microbiol Rev, 2006, 19: 449-490.

7 Mori M, Suzuki H, Suzuki M, et al. Catalase and superoxide dismutase secreted from Helicobacter pylori[J]. Helicobacter, 1997, 2: 100-105.

8 Song Z, Zhou L, Wang Y, et al. A study to explore Hp antibiotic resistance and efficacy of eradication therapy in china[J]. Helicobacter, 2011, 16(Suppl 1): 117-118.

9 Yan X, Zhou L, Song Z, et al. Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication in adults compared with triple therapy in China: a multiplecenter, prospective, randomized, controlled trial (abstract)[J]. Helicobacter, 2011, 16(Suppl 1): 87.

10 Fuller R. Probiotics in human medicine[J]. Gut, 1991, 32: 439-442.

11 Mack DR, Michail S, Wei S, et al. Probiotics inhibit enteropathogenic E. coli adherence in vitro by inducing intestinal mucin gene expression. Am J Physiol, 1999, 276: G941-G950.

12 段志英, 朱秀芳, 王競, 等. 兩種益生菌在幽門螺桿菌清除中的療效[J]. 臨床薈萃, 2014, 29: 1055-1056.

13 杜奕奇. “以菌治菌”——淺談益生菌在幽門螺桿菌治療中的作用[J]. 醫(yī)學(xué)與哲學(xué), 2012, 5: 17-19.

14 Takahashi M, Taguchi H, Yamaguchi H, et al. Studies of the effect of Clostridium butyricum on Helicobacter pylori in several test models including gnotobiotic mice[J]. J med Microbiol, 2000, 49: 635-642.

15 Sheu BS, Cheng HC, Kao AW, et al. Pretreatment with Lactobacillus-and Bifidobacterium-containing yogurt can improve the efficacy of quadruple therapy in eradicating residual Helicobacter pylori infection after failed triple therapy[J]. Am J Clin Nutr, 2006, 3: 864-869.

16 Mauch F, Bode G, Malfertheiner P. Idetification and characterization of an ATP ase system of Helicobacter pylori and the effect of proton pump inhibitors[J]. Am J Gastroenterol, 1993, 88: 1801-1802.

17 田雨, 王蔚紅, 胡伏蓮. 中國幽門螺桿菌感染治療共識意見[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊, 2007, 9: 104-105.

18 Bhatia SJ, Kochar N, Abraham P, et al. Lactobacillus acidophilus inhibits growth of Campylobacter pylori in vitro[J]. J Clin Microbiol, 1989, 27: 2328-2330.

19 Midolo PD, Lambert JR, Hull R, et al. In vitro inhibition of Helicobacter pylori NCTC 11637 by organic acids and lactic acid bacteria[J]. J Appl Bacteriol, 1995, 79: 475-479.

20 Byrd JC, Yunker CK, Xu QS, et al. Inhibition of gastric mucin synthesis by Helicobacter pylori[J]. Gastroenterology, 2000, 118: 1072-1079.

21 Mack DR, Michail S, Wei S, et al. Probiotics inhibit enteropathogenic E. coli adherence in vitro by inducing intestinal mucin gene expression[J]. Am J Physiol, 1999, 276: G941-G950.

22 Lesbros-Pantoflickova D, Corthésy-Theulaz I, Blum AL. Helicobacter pylori and probiotics[J]. J Nutr, 2007, 137 (Suppl 2): S812-S818.

23 趙東, 徐桂芳, 鄒曉平. 益生菌對感染幽門螺桿菌的C57BL/6小鼠胃黏膜IL-8/IFN-γ以及IL-4/IL-10的調(diào)節(jié)效應(yīng)[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17: 271-275.

24 Guruge JL, Falk PG, Lorenz RG, et al. Epithelial attachment alters the outcome of Helicobacter pylori infection[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1998, 95: 3925-3930.

25 Boren T, Falk P, Roth KA, et al. Attachment of Helicobacter pylori to human gastric epithelium mediated by blood group antigens[J]. Science, 1993, 262: 1892-1895.

26 劉翔, 楊濤, 林虹. 胃內(nèi)微生態(tài)環(huán)境對Hp感染BALBc小鼠的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 20: 3552-3555.

27 Du YQ, Su T, Fan JG, et al. Adjuvant probiotics improve the eradication effect of triple therapy for Helicobacter pylori infection[J]. World J Gastroenterol, 2012, 18: 6302-6307.

28 陸紅, 蕭樹東. 幽門螺桿菌感染耐藥的一種新觀念[J]. 胃腸病學(xué), 2009, 14: 59-61.

29 何晨曦, 劉改芳. 益生菌在治療幽門螺桿菌中的作用[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2014, 7: 839-842.

30 Cruchet S, Obregon MC, Salazar G, et al. Effect of the ingestion of a dietary product containing Lactobacillus johnsonii La1 on Helicobacter pylori colonization in children[J]. Nutrition, 2003, 19: 716-721.

31 Gotteland M, Poliak L, Cruchet S, et al. Effect of regular ingestion of Saccharomyces boulardii plus inulin or Lactobacillus acidophilus LB in children colonized by Helicobacter pylori[J]. Acta Paediatr, 2005, 94: 1747-1751.

32 高成城, 謝睿, 馬天恒, 等. 布拉氏酵母菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的療效研究[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17: 555-557.

33 譚力學(xué), 張東常, 李峰, 等. 布拉氏酵母菌對幽門螺桿菌感染根除率的影響[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2015, 2: 11-12.

(本文編輯：林磊)

(收稿日期：2015-03-24)

通信作者：霍麗娟，Email: mymail5296@163.net

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.01.014