焦 健，左欣鷺，張愛東，朱振龍

（1.河北醫(yī)科大學(xué)，河北 石家莊 050031

2.承德護理職業(yè)學(xué)院，河北 承 德 067000

3.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031）

文獻綜述

凋亡抑制蛋白基因XIAP與婦科腫瘤關(guān)系研究進展

焦 健1，左欣鷺2，張愛東2，朱振龍3

（1.河北醫(yī)科大學(xué)，河北 石家莊 050031

2.承德護理職業(yè)學(xué)院，河北 承 德 067000

3.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031）

XIAP； 細(xì)胞凋亡； 婦科腫瘤

細(xì)胞凋亡（），即為細(xì)胞的程序性死亡（Programmed cell death，），是機體為有效維持自身動態(tài)平衡由基因控制的細(xì)胞自主性死亡方式。細(xì)胞凋亡的運行過程較為復(fù)雜，凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosos protein，）可有效阻斷所需的半胱氨酸——天冬氨酸蛋白酶類（）的水解活性，進而抑制細(xì)胞凋亡，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。當(dāng)前所發(fā)現(xiàn)的在人體內(nèi)存在的成員有8個，包括X－染色體連鎖的抑制凋亡的蛋白（XIAP/ILP－1）；神經(jīng)元性抑制凋亡的蛋白（）；細(xì)胞抑制凋亡的蛋白－1（）；細(xì)胞抑制凋亡的蛋白－2（）；多重泛素結(jié)合酶（）；（）；（）以及（）[1]。X－染色體連鎖的凋亡抑制蛋白（XIAP）是由Peter等學(xué)者于1996年運用PCR技術(shù)和Southern雜交克隆出來的一種具有抗凋亡作用的蛋白，其緊密結(jié)合凋亡啟動因子及效應(yīng)因子與，調(diào)節(jié)受體信號傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞凋亡，是IAPs家族中最有效的caspase抑制劑[2]。XIAP存在于多種正常組織中，但在多種惡性腫瘤中表達水平明顯增高。國內(nèi)外很多學(xué)者利用不同的技術(shù)，在多種惡性腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了XIAP的高表達，說明XIAP在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中有著重要的作用。

1 XIAP的結(jié)構(gòu)及抗凋亡的作用機制

1.1 的結(jié)構(gòu)：普遍存在于嬰幼兒、成人機體中所有的組織細(xì)胞內(nèi)（其中外周血淋巴細(xì)胞排除在外）?；虻南嚓P(guān)定位為，其分子量達57kD，7外顯子構(gòu)成相應(yīng)編碼區(qū)，含有497個氨基酸。蛋白N－端存在三個桿狀病毒的重復(fù)（Baculovirus IAP repeats，）結(jié)構(gòu)域：、BIR2以及B1R3；在C－端有1個環(huán)狀鋅指結(jié)構(gòu)域（RING domin），分別由基因的4個開放閱讀框（ORF）轉(zhuǎn)錄翻譯形成[3]。

1.2 XIAP的抗凋亡作用機制

1.2.1 XIAP與caspase途徑：①XIAP通過BIR1與BIR2之間的Linker結(jié)構(gòu)域抑制caspase－3、caspase－7，而結(jié)構(gòu)域?qū)aspase－7的抑制起主要作用，而可使生成利于與緊密結(jié)合的構(gòu)象，促進Linker和緊密結(jié)合從而起到抑制的作用[4]；②XIAP還可通過和的底物相應(yīng)的結(jié)合位點緊密結(jié)合，競爭性阻止，并且因為可有效抑制，從而在上游阻斷了的有效激活[5]；③的結(jié)構(gòu)域能與caspase－9結(jié)合，生成異源二聚體，使轉(zhuǎn)變?yōu)閱误w結(jié)構(gòu)，失去相應(yīng)的催化活性，從而有效抑制的功能，阻斷細(xì)胞的凋亡[6]；④XIAP的RING結(jié)構(gòu)域具有E3泛素連接酶活性，促進降解底物caspase，從而抑制細(xì)胞凋亡[7]。

1.2.2 與途徑（nuclear factor kappa B）為一種十分重要的轉(zhuǎn)錄因子蛋白。相關(guān)研究人員稱，可以多種途徑參與的有效激活，通過有效阻止細(xì)胞的凋亡，而NF－κB又能上調(diào)XIAP的表達[8]。XIAP的BIR1結(jié)構(gòu)域可以和轉(zhuǎn)化生長因子B活化激酶（TAK）結(jié)合蛋白1（TAB1）直接發(fā)生作用介導(dǎo)的激活。能有效激活（），使的/產(chǎn)生磷酸化，從而導(dǎo)致泛素化，使釋放，從而有效阻止細(xì)胞的凋亡。

1.2.3 參與相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：的區(qū)可與骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bone morphogenic protain，）I型受體以及下游的信號分子互相作用，引導(dǎo)其激活?；罨目蓪Φ鞍准っ?（）程序信號進行有效激活。進一步引起家族的表達量上升，后者可有效增加細(xì)胞應(yīng)急狀態(tài)時的抗凋亡作用力。除此，還可程序性激活信號途徑中所存在的另一激酶（c－jun N－terminal kinase－1）。相關(guān)研究人員認(rèn)為，與受體緊密結(jié)合后，激活相應(yīng)的－－級聯(lián)反應(yīng)程序，這可能是阻止引起的凋亡的一個原理。此外，還可對TNFR、及等受體應(yīng)用死亡受體通路產(chǎn)生的細(xì)胞凋亡進行有效抑制。

2 在婦科腫瘤組織中的表達

2.1 宮頸癌：宮頸癌為女性生殖系統(tǒng)中最易見到的惡性腫瘤，高危型人乳頭瘤（human papilloma virus，）的感染和宮頸癌的產(chǎn)生緊密關(guān)聯(lián)，但其致癌原理尚未完全明了?，F(xiàn)如今，細(xì)胞的凋亡原理在婦科腫瘤生成過程中的作用越來越受到重視。早在2006年，海外學(xué)者[9]的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在正常宮頸組織與宮頸癌病變的組織中的表達并不存在顯著差異，且與患者的年齡、組織的分化程度、腫瘤的臨床分期以及是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也均不存在關(guān)聯(lián)，但稱表達水平低的患者有較長的緩解期和生存期，所以為宮頸癌發(fā)生時所存在的預(yù)后因子。國內(nèi)學(xué)者周衛(wèi)強等[10]，應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法觀察了115例子宮頸鱗狀上皮組織（包括10例正常子宮頸上皮組織、30例CINⅠ組織、25例組織、25例組織以及25例宮頸處的鱗癌組織）中的表達水平，發(fā)現(xiàn)在正常宮頸組織中相應(yīng)的陽性表達率是30.0％，在CIN組織中是45.0％，在宮頸的鱗癌組織中的陽性表達率是84.0％，其中在、及組的陽性表達率依次是36.7％、40.0％、60.0％。故認(rèn)為XIAP在宮頸組織中的陽性表達與宮頸癌變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并顯示XIAP抑制宮頸癌細(xì)胞凋亡的作用可能與caspase－3有關(guān)。在相應(yīng)子宮頸癌的組織中的表達差異以及子宮頸癌的惡化情況和其相關(guān)預(yù)后的準(zhǔn)確判斷具有較大的參考意義。上述實驗都表明在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中起到一定的作用，但還需進一步研究。

2.2 子宮內(nèi)膜癌：宮頸癌為女性生殖系統(tǒng)中最易見到的惡性腫瘤，且其患病率在最近幾年有逐步上升的趨勢。但在子宮內(nèi)膜癌與XIAP的相關(guān)研究中，國內(nèi)外文獻報道較少。在國外學(xué)者的研究中推測在體內(nèi)XIAP的表達可促使內(nèi)膜癌細(xì)胞進一步增值。Céline[11]發(fā)現(xiàn)XIAP高表達于體外培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜癌上皮細(xì)胞，因此推測與子宮內(nèi)膜癌有相關(guān)性。國內(nèi)學(xué)者[12]通過免疫組織化學(xué)方法對110例正常增生期子宮內(nèi)膜、非典型增生子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜癌組織進行實驗研究，發(fā)現(xiàn)XIAP主要表達于內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞或癌細(xì)胞的細(xì)胞漿中，在正常增生期子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變和子宮內(nèi)膜癌組織中的表達逐漸增強，且XIAP在子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變中表達隨著級別升高更加明顯。同時顯示XIAP的高表達與內(nèi)膜癌的手術(shù)－病理分期、病理分級及肌層浸潤均有密切關(guān)系，且隨著組織分化級別的降低而升高，有顯著差異（P＜0.05）。表明的高效表達和子宮內(nèi)膜癌的生成緊密關(guān)聯(lián)，且在早期子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病原理中具有一定程度的作用，其過度表達在子宮內(nèi)膜癌惡性侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮一定作用。

2.3 卵巢癌：卵巢癌是婦科惡性腫瘤中致死率最高的腫瘤，目前，在國內(nèi)外學(xué)者的研究中，XIAP在卵巢癌中的表達及意義相關(guān)性研究的報道較多。已在大量惡性腫瘤臨床觀測中證實了具有高效表達的水平，如胰腺癌、肺癌、肝癌等。張意茗等[13]稱，基因的在上皮性卵巢癌內(nèi)的大量表達相比于正常卵巢組織中較為常見，差異存在統(tǒng)計學(xué)上的意義，表明該基因是癌基因的候選者；姚晉等[14]通過研究也發(fā)現(xiàn)在卵巢癌組織內(nèi)呈高效表達，在卵巢癌的病理特點分組中，在各組中的表達水平，組與組之間進行有效比較發(fā)現(xiàn)僅有臨床分期差異存在統(tǒng)計學(xué)上的意義（P＜0.05），推斷出可在某種程度上降低凋亡及抑制凋亡通路所產(chǎn)生的細(xì)胞的凋亡，分期越高分化越差的腫瘤的表達水平越高，表明與卵巢癌的生成緊密關(guān)聯(lián)；近期國內(nèi)學(xué)者的研究顯示，Smac與XIAP相互結(jié)合，抑制其與caspase結(jié)合，激活e進而起到加速卵巢癌細(xì)胞凋亡的作用。以上實驗研究顯示了國內(nèi)外研究者的研究具有一致性。

3 在婦科腫瘤疾病治療中的作用與展望

通過靶點治療腫瘤的研究方向當(dāng)前主要針對蛋白的小分子抑制劑、針對的反義寡核苷酸類抑制劑以及的等課題進行的實驗室研究階段等應(yīng)用針對的反義寡核苷酸靶向性的降下，促進腫瘤的快速凋亡，增加相關(guān)細(xì)胞對于化療藥的敏感度。在宮頸癌的診療研究中，百里香醌對于宮頸癌生成的細(xì)胞毒性是通過的激活及減少的表達而完成的。該藥是否存在對于宮頸鱗癌同等的作用還需深化研究。通過鉑類等藥物為基礎(chǔ)的化學(xué)藥物治療是治療卵巢癌患者并使其存活的主要手段之一。而腫瘤細(xì)胞的耐藥性是引起化療效果影響的最主要的因素。伴隨分子生物學(xué)科技的發(fā)展，及不斷深入的細(xì)胞凋亡分子調(diào)控原理的研究，人類已察覺不但放、化療及生物治療能有效促進腫瘤的凋亡，而且可通過腫瘤細(xì)胞的促凋亡因子的激活及抑制其相關(guān)的抗凋亡因子來防止腫瘤的凋亡，這樣或許能提高腫瘤患者的生存時間。

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1006－6233（2016)10－1756－03

A【doi】10.3969/j.issn.1006－6233.2016.10.076